取代的芳香族化合物及其药物组合物的制作方法

取代的芳香族化合物及其药物组合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求lyne gagnon于2020年10月6日提交的美国临时专利申请序列号63/088,266的权益。上述参考文件的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本公开涉及化合物及其药物用途。更具体地，本公开涉及取代的芳香族化合物、它们的制造方法、包括该化合物的组合物以及它们用于预防和/或治疗受试者中各种疾病和病情的用途。


背景技术：

4.癌症：癌症是指一百多种临床上不同形式的疾病。几乎身体的每一个组织都能够产生癌症，并且有些甚至会产生多种类型的癌症。癌症的特征是细胞的异常生长，其可以侵入起源组织或扩散到其它部位。事实上，特定癌症的严重程度或恶性程度取决于癌细胞的侵袭倾向和扩散能力。也就是说，各种人类癌症(例如，癌)在它们从原发部位或肿瘤扩散和转移到全身的能力方面存在明显差异。事实上，正是肿瘤转移过程对癌症患者的生存有害。外科医生可以切除原发肿瘤，但已经转移的癌症通常会到达太多地方而无法通过手术治愈。为了成功地转移，癌细胞必须脱离它们原始位置，侵入血管或淋巴管，在循环中移动到新的部位，并建立肿瘤。
5.癌症治疗有多种类型。你接受的治疗类型取决于你所患癌症的类型及其进展程度。有些癌症患者只会接受一种治疗。但大多数人会接受多种治疗的组合，例如手术加化疗和/或放疗。你可能还会接受免疫疗法、靶向疗法、干细胞/骨髓治疗、激素疗法、激光或温热疗法。十二种主要癌症是前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、子宫癌、黑色素瘤、肾癌、白血病癌、卵巢癌和胰腺癌。一些癌症的5年生存率可能很高。然而，其它癌症的5年生存率可能很低(低于25％)，例如胶质母细胞瘤、心脏、食道、肝脏和胆管、胰腺、肺、胆囊、间皮瘤、弥漫性内生型桥脑胶质瘤和急性髓单核细胞白血病。
6.通常，可以或多或少地用化学治疗剂(也称为细胞毒性药物)有效地治疗癌症。然而，化学治疗剂存在两个主要局限性。首先，化学治疗剂对癌细胞没有特异性，并且特别是在高剂量时，它们对正常快速分裂的细胞有毒性。其次，随着时间的推移和反复使用，癌细胞会对化疗治疗剂产生耐药性，从而无法为患者提供进一步的益处。随后，研究了其它治疗方式，以解决使用化疗治疗剂带来的局限性。替代的经过充分研究的治疗选项是手术、放射和免疫疗法。然而，这些治疗也有严重的局限性，尤其是在更晚期的癌症中。因此，例如，手术受限于完全切除广泛转移瘤的能力，放射受限于选择性递送放射线和穿透癌细胞的能力，并且免疫疗法(例如，使用经批准的细胞因子)受限于疗效和毒性之间的平衡。为此，正在研究其它相对较新的治疗方法。这些方法包括使用蛋白激酶抑制剂(没有选择性，因此有毒且仍然容易产生耐药性)、抗血管生成剂(有限的功效和毒性)和基因疗法(迄今为止没有取得显著的成功)、温热疗法(仅限于某些癌症)。因此，仍然需要对癌症治疗有效(例如，减
小肿瘤大小和/或转移扩散)并且具有降低毒性的新型化合物。
7.例如，胶质母细胞瘤的第一治疗步骤是手术切除尽可能多的肿瘤。胶质母细胞瘤具有广泛侵入和浸润正常周围脑组织的能力，这使得不可能完全切除。手术后，使用放射疗法来治疗影像上任何残留的可见肿瘤和周围区域中的任何微观肿瘤细胞，以防止复发。通常与放疗同时进行化疗，并且通常在化疗和放疗组合治疗完成后单独进行。在儿童中，化疗可用于延迟放疗的需要。然而，由于以下几个因素，治疗胶质母细胞瘤非常困难：肿瘤细胞非常有抵抗力，并且大脑对常规疗法敏感。此外，很多药物不能通过血脑屏障(bbb)以作用于肿瘤，并且大脑的自我修复能力非常有限。需要能够穿过bbb的化合物或能够在大脑中缓慢释放抗癌化合物的用于此类化合物的递送系统。
8.纤维化相关疾病：纤维化是指器官或组织中过多纤维结缔组织的形成或发展，它可作为受损组织伤口愈合过程的一部分而发生。它可能被视为一种无法自行消散的夸张的伤口愈合形式。
9.纤维化可发生在皮肤上，但也可能发生在诸如肾脏、心脏、肺、肝脏和大脑等内脏器官中。就器官而言，纤维化通常先于硬化和随后受影响器官的关闭。当然，完全器官衰竭最常见的后果是死亡。因此，例如，肺纤维化是发病和死亡的主要原因。它与使用高剂量化疗(例如博来霉素)和骨髓移植有关。特发性肺纤维化(ipf)是一种肺纤维化疾病，症状出现后的中位生存期为四到五年。目前有两种化合物，吡非尼酮和尼达尼布，被批准用于人类需求。然而，这些化合物略微减缓了疾病进展并具有严重的副作用。因此，需要有用于治疗纤维化疾病的化合物。
10.肾纤维化是慢性肾损伤进展为终末期肾病的常见途径。肾脏是一个结构复杂的器官，其具有许多重要功能：排泄代谢废物、调节体内水分和盐分、维持酸平衡以及排泄多种激素和内分泌物。肾脏疾病很复杂，但通过它们对四种基本形态成分的影响来区分它们以促进它们的研究：肾小球、肾小管、间质和血管。不幸的是，一些病症影响不止一种结构，并且肾脏结构的解剖学相互依赖性意味着对一个结构的损害几乎总是继发影响其它结构。因此，无论起源如何，所有形式的肾脏疾病都有最终破坏肾脏所有四个成分的趋势，最终导致慢性肾功能衰竭。例如，在诸如糖尿病等自身免疫性疾病中，肾脏是遭受组织损伤或病变的主要靶。肾切除术或肾脏切除，有时对肾癌(例如肾细胞癌)患者进行的手术，可能会对剩余肾脏的肾功能产生负面影响。化疗和免疫抑制疗法也是对肾脏产生有害影响的来源。因此，需要具有良好安全性的药物，其可以用于肾病患者。还需要可以延长肾脏健康或保护其免于恶化到肾脏不再起作用的程度的药物化合物。
11.骨髓增生性病症与骨髓纤维化和红细胞生成失败相关，导致髓外造血(agarwal et al.bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis:pathogenic mechanisms and the role of tgf-β.stem cell investig.2016；3:5)。骨髓纤维化(mf)是一种致命的骨髓病症，它会干扰体内血细胞的正常生成。这会导致骨髓中形成大量疤痕，导致严重贫血、疲劳、虚弱，并且通常还会导致肝脏和脾脏肿大。目前，只有一种药物incyte/novartis’jakafi(鲁索利替尼)被批准用于治疗mf，并且用于mf的其它常规疗法都是标签外的(off-label)。然而，这些药物都不是治愈性的，并且唯一潜在的治愈性干预措施是同种异体干细胞移植，由于发病率和死亡率风险高，只有极少数符合条件的患者可以使用。因此，mf的治疗存在巨大的未满足需求。
12.肝纤维化诸如非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(nafl/nash)也需要治疗以减少、预防或逆转肝纤维化。
13.炎症：免疫介导的炎症性疾病(imid)是指缺乏明确病因但以导致炎症的常见炎症通路为特征的一组病情或疾病中的任何一种，并且可能由正常免疫反应失调引起或由正常免疫反应失调触发。自身免疫性疾病是指一组疾病或病症中的任何一种，其中组织损伤与对身体成分的体液和/或细胞介导的免疫反应有关，或者在更广泛的意义上与对自身的免疫反应有关。目前对自身免疫性疾病的治疗可大致分为两组：减弱或抑制对自身的免疫反应的那些药物和解决慢性炎症引起的症状的那些药物。更详细地说，自身免疫性疾病(例如，主要是关节炎)的常规治疗是(1)非甾体抗炎药(nsaid)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和酮洛芬；(2)皮质类固醇，如强的松和地塞米松；(3)改善疾病的抗风湿药物(dmard)，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素a、sandimmune
tm
、neoral
tm
和fk506(他克莫司)；(4)生物制品，如重组蛋白remicade
tm
、enbrel
tm
和humira
tm
。虽然有许多疗法可用，但常规治疗并不常规有效。更有问题的是伴随的毒性，这通常会禁止慢性疾病所必需的长期使用。因此，需要可用于治疗炎症相关疾病(包括慢性和非慢性自身免疫性疾病)的化合物。
14.氧化应激：氧化应激是由活性氧的产生与生物系统容易解毒反应性中间体或容易修复由此产生的损伤的能力之间的不平衡引起的。尽管活性氧可能是有益的，由于它们用于细胞信号传导和被免疫系统使用，但他们还参与许多疾病。因此，仍然需要可以帮助维持活性氧水平适当平衡的化合物，以防止可能由此类反应性物种的毒性作用引起的对细胞或其组分的损害。
15.代谢紊乱：诸如糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(nash)和非酒精性脂肪性肝病(nafld)等代谢性疾病对全球健康构成突出威胁，并且预计将继续变得更加突出。2015年，近10％的美国人患有糖尿病。此外，超过三分之一的美国成年人患有肥胖症。
16.虽然本领域已经进行了各种尝试以使用取代的芳香族化合物来治疗和/或预防纤维化或纤维化相关疾病(例如wo 2014/138906)，或苯酮羧酸酯化合物用于糖尿病或糖尿病相关病症(例如wo 2012/097428)，或中链长脂肪醇类化合物作为造血刺激剂(例如wo 2006/086871)，目前取得的商业化结果仍不尽如人意。仍然需要化合物、药物组合物和治疗方法，其可缓和使用上述领域中描述的至少一些化合物所观察到的商业化前问题的至少一些。


技术实现要素：

17.提供本发明内容以简化形式介绍精选的构思，这些构思将在下面的具体实施方式中进一步描述。本发明内容不旨在确认要求保护的主题的关键方面或必要方面。
18.在一个广泛的方面，本公开涉及一种根据如下具有带有取代基的核心芳香族基团的式i化合物或其药学上可接受的盐：
[0019][0020]
其中
[0021]
g1为-(ch2)nc(r1)(r2)oh、-(ch2)
n-cho、-(ch2)nc(o)nr1r2、-(ch2)nch(r1)nr1r2、-(ch2)nc(o)or3、-(ch2)
n-ch(r1)o-r3或-(ch2)nc(o)r3；
[0022]
g2为h、nh2、oh、f或cl，优选h、nh2或oh；
[0023]
g3为h、f、cl、oh、-(ch2)
n-任选取代的杂环、-(ch2)
n-任选取代的苯基、-(ch2)nc3h5、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
2-c6烯基、-c(o)-r3和ch(oh)-r3；优选任选取代的c5烷基、任选取代的c5烯基、c(o)-(ch2)
n-ch3或ch(oh)-(ch2)
n-ch3，其中n为3；更优选任选取代的c6烷基、任选取代的c6烯基、c(o)-(ch2)
n-ch3或ch(oh)-(ch2)
n-ch3，其中n为4；甚至更优选任选取代的c5烷基、任选取代的c6烷基、任选取代的c5烯基、任选取代的c6烯基；还甚至更优选任选取代的c5烷基或任选取代的c5烯基；特别地优选任选取代的c5烷基或任选取代的c6烷基；更特别地优选任选取代的c5烷基；
[0024]
g4为h、oh、f或cl，优选h或oh，更优选oh；
[0025]
g5为h、oh、f、cl、-(ch2)
n-任选取代的杂环、-(ch2)
n-任选取代的苯基、-(ch2)nc3h5、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
2-c6烯基、-c(o)-r3或ch(oh)-r3；优选任选取代的c5烷基、任选取代的c5烯基、c(o)-(ch2)
n-ch3或ch(oh)-(ch2)
n-ch3，其中n为3；更优选任选取代的c6烷基、任选取代的c6烯基、c(o)-(ch2)
n-ch
3或
ch(oh)-(ch2)
n-ch3，其中n为4；甚至更优选任选取代的c5烷基、任选取代的c6烷基、任选取代的c5烯基、任选取代的c6烯基；还甚至更优选任选取代的c5烷基或任选取代的c5烯基；特别地优选任选取代的c5烷基或任选取代的c6烷基；更特别地优选任选取代的c5烷基；并且
[0026]
g6为h、f、cl、oh、-(ch2)
n-任选取代的杂环、-(ch2)
n-任选取代的苯基或(ch2)ncooh，
[0027]
其中
[0028]
·
n是选自0至5的整数，优选1至5，更优选1至3；
[0029]
·
r1和r2独立地选自h和任选取代的c
1-c6烷基，并且
[0030]
·
r3是任选取代的c
1-c6烷基或当存在于g1上时与核心芳香族基团形成内酯。
[0031]
在一个广泛的方面，本公开涉及本文所述的化合物或其药用盐用于治疗或预防受试者中的癌症、炎症相关疾病、氧化应激、疼痛、代谢紊乱或纤维化相关疾病的用途。
[0032]
在一个广泛的方面，本公开涉及本文所述的化合物或其药用盐在制造用于治疗或预防受试者中的癌症、炎症相关疾病、氧化应激、疼痛、代谢紊乱或纤维化相关疾病的药物中的用途。
[0033]
在一个广泛的方面，本公开涉及一种用于治疗或预防受试者中的癌症、炎症相关疾病、氧化应激、疼痛、代谢紊乱或纤维化相关疾病的方法，包含向该受试者施用本文所述的化合物或其药用盐。
[0034]
在具体实施方式中，本文所述的用途和方法可以进一步包括以下特征中的一个或多个：
[0035]
·
g3可以是c5烷基、c5烯基、-c(o)-(ch2)
3-ch3或-ch(oh)-(ch2)
3-ch3；
[0036]
·
g3可以是c6烷基、c6烯基、-c(o)-(ch2)
4-ch3或-ch(oh)-(ch2)
4-ch3；
[0037]
·
可以是c5烷基、c6烷基、c5烯基或c6烯基；
[0038]
·
g3可以是c5烷基或c5烯基；
[0039]
·
g3可以是c5烷基或c6烷基；
[0040]
·
g3可以是c5烷基；
[0041]
·
g3可以是-(ch2)
n-任选取代的苯基；
[0042]
·
该苯基可以被任选取代的c
1-c6烷基取代；
[0043]
·
g3可以是ch3(ch2)
x-c6h
4-(ch2)
y-，其中x+y＝4或5，并且其中y可以是选自0至5的整数；
[0044]
·
g3可以是-(ch2)
n-任选取代的杂环；
[0045]
·
该杂环具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子；
[0046]
·
该杂环可以是非芳香族单环或多元环；
[0047]
·
该杂环可以是芳香环；
[0048]
·
g5可以是h、oh、f、-ch2phe、-ch
2-c3h5、c
4-c6烷基、-(ch2)nch＝ch或-ch＝ch(ch2)，其中n可以是2或3；
[0049]
·
g1可以是
[0050]
ο-(ch2)nch(ch3)oh；
[0051]
ο-(ch2)
n-ch-o-ch3；
[0052]
ο-(ch2)nch(o)nh2；
[0053]
ο-(ch2)nc(o)r3；
[0054]
ο-c(ch3)2oh；
[0055]
ο-ch(f)-oh；
[0056]
ο-cf
2-oh；
[0057]
ο-c(o)ch3；
[0058]
ο-(ch2)ncooh；
[0059]
ο-ch(ch3)cooh；
[0060]
ο-c(ch3)2cooh；
[0061]
ο-ch(f)-cooh；
[0062]
ο-ch2c(o)or3；
[0063]
ο-(ch2)nc(o)r3；或
[0064]
ο-cf
2-cooh；
[0065]
ο或其药学上可接受的盐；
[0066]
·
g1可以是-(ch2)nc(r1)(r2)oh；
[0067]
·
g1可以是-(ch2)
n-cho；
[0068]
·
g1可以是-(ch2)nc(o)nr1r2；
[0069]
·
g1可以是-(ch2)nch(r1)nr1r2；
[0070]
·
g1可以是-(ch2)nc(o)or3；
[0071]
·
g1可以是-(ch2)
n-ch(r1)o-r3；
[0072]
·
g1可以是-(ch2)nc(o)r3；
[0073]
·
该化合物可以是：
[0074]
ο2-(2-羟丙基)-4,6-二戊基苯酚；
[0075]
ο4-苄基-2-(2-羟丙基)-6-戊基苯酚；
[0076]
ο2,4-二苄基-6-(2-羟丙基)苯酚；
[0077]
ο2-苄基-6-(2-羟丙基)-4-戊基苯酚；
[0078]
ο2,4-双(3-环丙基丙基)-6-(2-羟丙基)苯酚；
[0079]
ο2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙酰胺；
[0080]
ο2-(5-苄基-2-羟基-3-戊基苯基)乙酰胺；
[0081]
ο2-(3-苄基-2-羟基-5-戊基苯基)乙酸；
[0082]
ο2-(3,5-双(3-环丙基丙基)-2-羟基苯基)乙酸；
[0083]
ο2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙酰胺；
[0084]
ο2-(5-苄基-2-羟基-3-戊基苯基)乙酰胺；
[0085]
ο2-(3,5-二苄基-2-羟基苯基)乙酰胺；
[0086]
ο2-(3-苄基-2-羟基-5-戊基苯基)乙酰胺；
[0087]
ο2-(3,5-双(3-环丙基丙基)-2-羟基苯基)乙酰胺；
[0088]
ο2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙醛；
[0089]
ο2-(5-苄基-2-羟基-3-戊基苯基)乙醛；
[0090]
ο2-(3,5-二苄基-2-羟基苯基)乙醛；
[0091]
ο2-(3-苄基-2-羟基-5-戊基苯基)乙醛；
[0092]
ο2-(3,5-双(3-环丙基丙基)-2-羟基苯基)乙醛；
[0093]
ο1-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)丙-2-酮；
[0094]
ο1-(5-苄基-2-羟基-3-戊基苯基)丙-2-酮；
[0095]
ο1-(3,5-二苄基-2-羟基苯基)丙-2-酮；
[0096]
ο1-(3-苄基-2-羟基-5-戊基苯基)丙-2-酮；
[0097]
ο1-(3,5-双(3-环丙基丙基)-2-羟基苯基)丙-2-酮；
[0098]
ο2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙酸甲酯；
[0099]
ο2-(5-苄基-2-羟基-3-戊基苯基)乙酸甲酯；
[0100]
ο2-(3,5-二苄基-2-羟基苯基)乙酸甲酯；
[0101]
ο2-(3-苄基-2-羟基-5-戊基苯基)乙酸甲酯；
[0102]
ο2-(3,5-双(3-环丙基丙基)-2-羟基苯基)乙酸甲酯；
[0103]
ο2-(2-甲氧基丙基)-4,6-二戊基苯酚；
[0104]
ο4-苄基-2-(2-甲氧基丙基)-6-戊基苯酚；
[0105]
ο2,4-二苄基-6-(2-甲氧基丙基)苯酚；
[0106]
ο2-苄基-6-(2-甲氧基丙基)-4-戊基苯酚；或
[0107]
ο2,4-双(3-环丙基丙基)-6-(2-甲氧基丙基)苯酚，
[0108]
ο或其药学上可接受的盐；
[0109]
·
该化合物可以是：
[0110][0111]
或其药学上可接受的盐。
[0112]
·
该药学上可接受的盐可以是盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、锰盐、锌盐、铁盐、乙醇胺盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐、氨基丁三醇盐或铜盐，优选钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或锂盐，更优选钠盐；
[0113]
·
该药学上可接受的盐可以是盐，例如乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐或氯化物盐。
[0114]
·
该药学上可接受的盐可以是无机盐或有机盐。
[0115]
·
癌症治疗包括抑制受试者中的肿瘤生长、细胞增殖、肿瘤细胞迁移或转移；
[0116]
·
该化合物可与受试者的抗癌疗法组合使用；
[0117]
·
该抗癌疗法可以是化疗或电离辐射；
[0118]
·
该电离辐射选自x射线、离子束、电子束、伽马射线和放射性同位素辐射。
[0119]
·
该化合物可与抗癌剂组合使用；
[0120]
·
该抗癌剂可以是替莫唑胺、白蛋白紫杉醇(abraxane)、达卡巴嗪、多柔比星、柔红霉素、环磷酰胺、白舒非(busulfex)、白消安(busulfan)、博来霉素、阿来替尼、美法仑、帕
米磷酸二钠、贝伐单抗、卡博替尼、长春花碱、多西他赛、泼尼松龙、异磷酰胺、地塞米松、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、拓扑替康、丝裂霉素、伊立替康、泰素帝(taxotere)、泰素(taxol)、5-氟尿嘧啶、folfirinox、甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂、苯丁酸氮芥、beribucin或酪氨酸激酶抑制剂；
[0121]
·
该癌症可以是膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝癌、白血病、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或子宫癌；
[0122]
·
该癌症可以是胶质母细胞瘤或黑色素瘤，并且其中所述化合物可以与壳聚糖联合给药以原位治疗癌症复发；
[0123]
·
所述纤维化相关疾病可以是肺、肾、肝、心脏或皮肤纤维化相关疾病；
[0124]
·
该化合物可以用于减少纤维化相关疾病中纤维化组织的增殖或进展；
[0125]
·
所述受试者可以是人类；
[0126]
·
所述化合物或其药学上可接受的盐可以配制成适合肠内、粘膜、肠胃外或局部给药的形式；
[0127]
·
所述化合物或其药学上可接受的盐可以配制在控释组合物中。
[0128]
在一个广泛的方面，本公开涉及一种用于制造如本文所述的芳香族化合物的醇形式的方法，该方法包含(a)在合适的条件下温育起始芳香族化合物和具有对应于所需g3取代基的碳数的烯属硼酸酯衍生物的混合物，其中该起始芳香族化合物在g1处具有酯且在g5处具有卤素，以获得第一中间体化合物，其具有包含在g1处的所述酯和在g3处具有对应于所需g3取代基的碳数的烯烃链的结构，(b)在合适的条件下温育该第一种中间化合物，以获得第二中间化合物，其在g3处具有对应于所需g3取代基的碳数的烷基链，以及(c)在合适的条件下温育该第二中间化合物，以获得芳香族化合物的醇形式。
[0129]
在具体实施方式中，本文所述的制造方法可以进一步包括以下一个或多个特征：
[0130]
·
步骤(a)下的合适条件包含在第一含钯催化剂存在下温育。
[0131]
·
该第一含钯催化剂包括pd(pph3)4。
[0132]
·
步骤(a)下的合适条件进一步包含在na2co3存在下温育
[0133]
·
步骤(a)下的合适条件进一步包含温育约16小时至约18小时的一段时间。
[0134]
·
步骤(a)下的合适条件进一步包含在约90℃的温度下温育
[0135]
·
步骤(b)下的合适条件包含在第二含钯催化剂存在下温育。
[0136]
·
该第二含钯催化剂包括pd(oh)2[0137]
·
步骤(b)下的合适条件包含在5bar h2压力下温育。
[0138]
·
步骤(c)下的合适条件包含在还原剂存在下温育。
[0139]
·
该还原剂包含氢化铝锂。
[0140]
在本公开中描述的并且不相互排斥的示例性实施方式的所有特征可以相互组合。一个实施方式的要素可用于其它实施方式中而无需进一步提及。在结合附图阅读具体实施方式的以下描述后，本发明的其它方面和特征对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
[0141]
本专利或申请文件含有至少一张彩色绘图。带有彩色附图的本专利或专利申请公
开的副本将在请求和支付必要费用后由专利局提供。下面参考附图提供具体示例性实施方式的详细描述，其中：
[0142]
图1显示了非限制性直方图，其示出了显示相对于卡铂(“carbo”)，根据本公开实施方式的代表性化合物对cam avatar模型中人类胶质母细胞瘤u87的抗癌活性的数据。
[0143]
图2显示了非限制性直方图，其示出了显示相对于索拉非尼，根据本公开实施方式的代表性化合物对avatar cam模型中人类肾癌caki细胞的抗癌活性的数据。
[0144]
图3显示了非限制性直方图，其示出了显示卡铂(“carbo”)和根据本公开实施方式的代表性化合物对卡铂耐受性pdx胶质母细胞瘤(gbm20-75)的协同抗癌活性的数据。
[0145]
图4显示了非限制性直方图，其示出了显示相对于setogepram，根据本公开实施方式的代表性化合物对pdx-ipf肺碎片生长的抑制的数据。
[0146]
图5显示了非限制性直方图，其示出了显示相对于setogepram，根据本公开实施方式的代表性化合物对pdx-ipf肺片段中胶原蛋白沉积的抑制的数据和照片(彩色)。
[0147]
图6显示了非限制性直方图，其示出了显示相对于setogepram，根据本公开实施方式的代表性化合物抑制从lps-刺激的pbmc释放il-6的数据。
[0148]
图7显示了非限制性直方图，其示出了显示相对于setogepram，根据本公开实施方式的代表性化合物抑制从lps-刺激的pbmc释放mcp-1的数据。
[0149]
图8显示了非限制性直方图，其示出了显示相对于setogepram，根据本公开实施方式的代表性化合物抑制从lps-刺激的pbmc释放tnfα的数据。
[0150]
图9显示了非限制性直方图，其示出了显示相对于setogepram，根据本公开实施方式的代表性化合物抑制从lps-刺激的pbmc释放il-1β的数据。
[0151]
在所述图中，以示例的方式示出了示例性实施方式或结果。应当明确理解的是，描述和附图仅用于说明某些实施方式的目的并且是理解的辅助。它们无意成为限制本发明的定义。
具体实施方式
[0152]
下面连同说明本公开原理的附图一起提供了本公开一个或多个实施方式的详细描述。结合这些实施方式描述了本发明，但本发明不限于任何实施方式。本公开的范围仅由权利要求限制。为了提供对本公开的透彻理解，在以下描述中阐述了许多具体细节。这些细节是出于非限制性示例的目的而提供的，并且可以根据权利要求来实践本发明而无需一些或所有这些具体细节。为了清楚起见，没有详细描述与本发明相关的技术领域中已知的技术材料，以免不必要地模糊本发明。
[0153]
本发明人通过研发工作惊奇且意外地发现，醇、醛、胺、酰胺、酯、醚、内酯和/或酮形式的取代的芳香族化合物(即本文所述的式i)及其可接受的盐特别适用于商业药物应用。
[0154]
例如，此类药物应用包括药物组合物的制造、其治疗用途及其方法，例如用于预防和/或治疗癌症、炎症相关疾病、氧化应激、疼痛、代谢紊乱或纤维化相关疾病。例如，已经发现，本文描述的化合物表现出至少一种或多种以下有利特性：相对于已知结构，改进的药代动力学、改进的半衰期、改进的毒性和/或减少了不需要的代谢物。
[0155]
不受任何理论的束缚，可以相信的是，本文所述的芳香核上的g1基团和/或本文所
烷基；更特别地优选任选取代的c5烷基；并且
[0165]
g6为h、f、cl、oh、-(ch2)
n-任选取代的杂环、-(ch2)
n-任选取代的苯基或(ch2)ncooh，
[0166]
其中
[0167]
·
n是选自0至5的整数，优选1至5，更优选1至3；
[0168]
·
r1和r2独立地选自h和任选取代的c
1-c6烷基，并且
[0169]
·
r3是任选取代的c
1-c6烷基或当存在于g1上时与所述核心芳香族基团形成内酯。
[0170]
特别地，位置g1处的官能团不包括羧酸。
[0171]
术语“任选取代的杂环”是指具有至少两种不同元素的原子作为其环成员的环状化合物。优选地，杂环是五元环或六元环。优选地，杂环具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环可以是“杂环烷基”，即包含碳原子和氢原子以及至少一个杂原子的非芳香族单环或多元环，或者可以是“杂芳香族”，即含有至少一个杂原子作为芳香环的一部分的芳香环。杂环烷基的示例包括但不限于吖丙啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯烷代(pyrrolidino)、哌啶基(piperidinyl)、哌啶代(piperidino)、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪代(piperazino)、吗啉基(morpholinyl)、吗啉代(morpholino)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉代(thiomorpholino)、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基和吡喃基。杂芳香族基团的示例包括但不限于吡啶、呋喃、噻吩、胞嘧啶和吲哚。杂环可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代，例如被任选取代的c
1-c6烷基取代。
[0172]-(ch2)
n-任选取代的杂环的非限制性示例可包括其中杂环被任选取代的c
1-c6烷基取代的基团。在非限制性示例中，该-(ch2)
n-任选取代的杂环可以包括诸如ch3(ch2)
x-杂环-(ch2)
y-等基团，其中x+y＝3、4或5，并且其中y是选自0至5的整数，优选1至5，更优选1至4。其中y是0至5的整数的非限制性示例可以包括以下中的任何一项(其中(ch2)y位于所示结构的最右侧，并且显示为以波浪键与式i的其余部分连接)：
[0173]
(即，其中y为0且x+y为3)，
[0174]
(即，其中y为0且x+y为3)等。
[0175]
所述-(ch2)
n-任选取代的苯基可以包括其中苯基被任选取代的c
1-c6烷基取代的基团。在非限制性示例中，所述-(ch2)
n-任选取代的苯基可以包括-(ch2)
n-取代的苯基，诸如ch3(ch2)
x-c6h
4-(ch2)
y-，其中x+y＝3、4或5，并且其中y是选自0至5的整数，优选1至5，更优选1至4。其中y是0至5的整数的非限制性示例可以包括以下中的任何一种(其中(ch2)y位于所示结构的最右侧，并且显示为以波浪键与式i的其余部分连接)：
[0176]
(即，其中y为3且x+y为3)；
[0177]
(即，其中y为2且x+y为3)；
[0178]
(即，其中y为1且x+y为3)；或
[0179]
(即，其中y为0且x+y为3)等。
[0180]
在苯基被取代的c
1-c6烷基取代的情况下，非限制性示例可以包括被苯基取代的c
1-c6烷基(其中与剩余式i分子的键合在所示结构的最右侧并且显示为以波浪键与式i的其余部分连接)：
[0181][0182]
等。
[0183]
特别地，具有如下关于g1所列基团和取代基的式i化合物可用于预防和/或治疗癌症：
[0184]
·
(ch2)noh，其中n为1或2，或n优选为1；
[0185]
·
(ch2)nch(ch3)oh，其中n为1或2，或n优选为1；
[0186]
·
(ch2)no-ch3，其中n为1或2，或n优选为1；
[0187]
·
(ch2)n(o)nh2，其中n为1或2，或n优选为1；
[0188]
·
ch
2-coh；
[0189]
·
ch(ch3)oh；
[0190]
·
(ch2)
n-c(o)-r3；
[0191]
·-c(ch3)2oh；
[0192]
·-ch(f)-oh；
[0193]
·-cf
2-oh；
[0194]
·-c(o)ch3[0195]
·-c(o)-r3；
[0196]
·-ch2c(o)or3；
[0197]
·-(ch2)nc(o)r3。
[0198]
根据一个特定的实施方式，所述化合物提供为在位置g1的药学上可接受的醇。
[0199]
根据一个特定的实施方式，所述化合物提供为在位置g1的药学上可接受的醛。
[0200]
根据一个特定的实施方式，所述化合物提供为在位置g1的药学上可接受的酮。
[0201]
根据一个特定的实施方式，所述化合物提供为在位置g1的药学上可接受的胺。
[0202]
根据一个特定的实施方式，所述化合物提供为在位置g1的药学上可接受的酰胺。
[0203]
根据一个特定的实施方式，所述化合物提供为在位置g1的药学上可接受的酯。
[0204]
根据一个特定的实施方式，所述化合物提供为在位置g1的药学上可接受的醚。
[0205]
根据一个特定的实施方式，所述化合物提供为在位置g1的药学上可接受的内酯。
[0206]
根据一个特定的实施方式，所述化合物提供为在位置g1的药学上可接受的酮。
[0207]
式i化合物的非限制性示例包括下文表1中列出的任何化合物的醇、醛、胺、酰胺、酯、醚、内酯或酮(在位置g1)形式(显示为醇形式)，其中位置g2可以优选为h、nh2或oh。在优选的实施方式中，所述化合物由以下化合物中任一种的醇、醛、内酯或酮(在位置g1)形式表示。在相关的情况下，以下化合物中的一种或多种可以是药用盐形式(例如其钠盐)：
[0208]
表1
[0209]
[0210][0211]
式i化合物的非限制性示例还包括下文表2中所列的任何化合物的醇、醛、胺、酰胺、酯、醚、内酯或酮(在位置g1处)形式，其中位置g2可以优选是h、nh2或oh。在优选的实施方式中，所述化合物由以下化合物任一种的醇、内酯、醛或酮(在位置g1处)形式表示。在相关的情况下，以下化合物中的一种或多种可以是药用盐形式(例如其钠盐)：
[0212]
表2
[0213]
[0214][0215]
在一些实施方式中，式i的化合物还包括下文表3中所列的任何化合物的醇、醛、胺、酰胺、酯、醚或酮(在位置g1处)形式，其中位置g2可优选为h、nh2或oh。在优选实施方式中，所述化合物由下列化合物中任一种的醇、醛、内酯或酮(在位置g1处)形式表示。在相关的情况下，以下化合物中的一种或多种可以是药用盐形式(例如其钠盐)：
[0216]
表3
[0217]
[0218]
[0219]
[0220]
[0221]
[0222]
[0223][0224]
盐
[0225]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”旨在表示碱加成盐。药学上可接受的盐的例子也描述于例如berge et al.,“pharmaceutical salts”,j.pharm.sci.66,1-19(1977)。药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有酸性部分的母体药剂合成。通常，此类盐是通过在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中，使这些药剂的游离酸形式与化学计量的适当碱反应来制备的。同样，当母体药剂含有诸如-nh2等基团时，药学上可接受的盐可以通过常规化学方法在合适的溶剂中通过使游离-nh
3+
与阴离子源反应而由母体药剂合成。
[0226]
盐可以在化合物的最终分离或纯化过程中原位制备，或者通过使本公开的纯化化合物与所需的相应碱单独反应，并分离由此形成的盐来制备。例如，这一方法可以用本公开的一些化合物的醇形式(例如表1-3中任一个的至少一些化合物的醇形式)或本公开的一些化合物的游离酸形式(例如表1-3中任一个的至少一些化合物的g1以外位置的取代基上存在的游离酸形式)来实施。
[0227]
本公开化合物的药学上可接受的盐可选自于由有机盐或无机盐组成的组。
[0228]
例如，药学上可接受的盐可以包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、铵盐、锰盐、锌盐、铁盐、乙醇胺盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐、氨丁三醇盐或铜盐，当所述化合物适合成为此类盐时。在优选的实施方式中，本公开化合物的药学上可接受的盐可以是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或锂盐，当所述化合物适合成为此类盐时。更优选所述药学上可接受的盐是钠盐，当所述化合物适合成为此类盐时。
[0229]
例如，所述药学上可接受的盐可以包括乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐或氯化物盐，当所述化合物适合成为此类盐时。
[0230]
在一些实施方式中，所述化合物是上文表1-3中所列化合物中至少一些的钠盐，上文表1-3中所列化合物适合成为此类盐。
[0231]
在适用的情况下，当提及给定化合物时，包括所述化合物的所有醇、盐和其它离子和非离子形式。例如，如果化合物在本文中显示为醇，则还包括该化合物的盐形式，当该化合物适合成为此类盐时。同样，如果化合物在本文中显示为盐，则也包括醇形式。这同样适用于在一个取代基基团中具有芳香族基团的化合物，其中该取代基基团上的此芳香族基团
可以包括游离形式的羧酸。在这种情况下，当所述化合物在本文中显示为盐时，则也包括游离羧酸形式。同样，当取代基基团上的芳香族基团以游离形式的羧酸显示时，则还包括该化合物的盐形式，当该化合物适合成为此类盐时。
[0232]
前药
[0233]
在某些实施方式中，本公开的化合物还可以包括所有药学上可接受的盐、等排等同物例如四唑及其前药形式。后者的示例包括本公开化合物的药学上可接受的酯或酰胺。
[0234]
手性
[0235]
本公开的化合物、它们的药学上可接受的盐或其前药可以含有一个或多个不对称中心、手性轴和手性平面并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，并且可以用绝对立体化学来定义，例如(r)-或(s)-。本公开旨在包括所有此类可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(r)-和(s)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如反相hplc。可以制备外消旋混合物，然后分离成单独的光学异构体，或者可以通过手性合成来制备这些光学异构体。可以通过本领域技术人员已知的方法拆分对映异构体，例如通过形成非对映异构盐，然后可以通过结晶、气液或液相色谱、一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应来分离。本领域技术人员还将理解的是，在通过分离技术将所需对映异构体转化为另一种化学实体的情况下，随后需要额外的步骤以形成所需的对映异构体形式。或者，可以使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成，或通过不对称转化将一种对映体转化为另一种来合成特定的对映异构体。
[0236]
本公开的某些化合物可以以两性离子形式存在并且本公开包括这些化合物的两性离子形式及其混合物。
[0237]
水合物
[0238]
此外，本公开的化合物还可以以水合和无水形式存在。本文所述的任何式的水合物因此可以作为一水合物或以多水合物的形式存在。
[0239]
b)制备方法
[0240]
通常，本公开的化合物可以通过任何常规方法，使用容易获得和/或常规可制备的起始材料、试剂和常规合成程序来制备。特别令人感兴趣的是hundertmark,et al.的作品,org.lett.2000,12,pp.1729-1731和wo 2014/138906。
[0241]
下文的例证部分提供了用于合成式i的代表性化合物的一般方案和具体但非限制性的示例。
[0242]
c)药学应用
[0243]
如本文所指出和举例说明的，本公开的化合物可以具有有益的药物特性并且这些化合物可在受试者中具有有用的药学应用。发明人考虑的医学和药学应用包括但不限于预防和/或治疗各种癌症、氧化应激相关病情、炎症相关疾病、疼痛、代谢紊乱和/或纤维化以及纤维化相关疾病。
[0244]
在一方面，医学和药学应用是预防和/或治疗各种癌症。在一个实施方式中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和子宫癌。
[0245]
在另一个实施方式中，癌症选自胶质母细胞瘤、心脏、食道、肝脏和胆管、胰腺、肺、
胆囊、间皮瘤、弥漫性内生型桥脑胶质瘤和急性髓单核细胞白血病以及纤维肉瘤。
[0246]
在另一个实施方式中，癌症选自胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、白血病、黑色素瘤和胰腺癌。
[0247]
在另一个实施方式中，癌症选自脑癌和皮肤癌。
[0248]
在一些实施方式中，药学应用可包括一种预防或治疗如本文所定义的癌症的方法，其中该方法可包括向患者给药治疗有效量的如本文所定义的化合物，例如，给药至癌症附近或原发肿瘤切除或未切除后的癌症部位原位，换句话说，肿瘤周围或手术切除肿瘤前/术后。在一些情况下，此类给药可以发生在无法手术的肿瘤的情况下。
[0249]
在一些实施方式中，本公开的化合物可配制成缓释或控释组合物，例如用于在靶部位局部递送所述化合物。缓释或控释组合物在本领域中是已知的(例如热凝胶)并且为了简洁起见将不在此处进一步描述。
[0250]
本文提及的治疗延伸至已确定的癌症的预防和治疗。因此，至少一些本公开的化合物可以在手术切除原发性肿瘤之后、手术之前、积极化疗、放疗、免疫疗法或其它靶向疗法之前或之后或者甚至当患者处于缓解期时使用。与标准癌症疗法相比，本公开的这些至少一些化合物预期具有相对缺乏的毒性，从而允许比标准疗法所建议的更自由的预防性使用。
[0251]
在一方面，医学和药学应用是预防和/或治疗纤维化和纤维化相关疾病。在一个实施方式中，本公开的化合物用于治疗纤维化和纤维化相关疾病的单一疗法中。例如，所述化合物可用于减少纤维化相关疾病中纤维化组织的增殖或进展。在其它实施方式中，本公开的化合物与一种或多种已经批准的抗纤维化和抗纤维化相关疾病药剂(例如吡非尼酮、尼达尼布或其它临床前化合物，例如ppar激动剂/拮抗剂、fezagepras、激酶抑制剂、mtor抑制剂等)组合使用。
[0252]
例如，所述纤维化疾病可以是肺纤维化。在这一实施方式中，治疗有效量优选在约1至约50mg/kg之间，并且优选在约1至约20mg/kg之间。该化合物优选口服给药。受试者优选是人类。根据优选实施方式，所述肺纤维化为特发性肺纤维化、结节病、囊性纤维化、家族性肺纤维化、矽肺、石棉沉着病、煤工尘肺、碳尘肺、过敏性肺炎、吸入无机粉尘引起的肺纤维化、由传染剂引起的肺纤维化、因吸入有害气体、气溶胶、化学粉尘、烟雾或蒸气引起的肺纤维化、药物引起的间质性肺病或肺动脉高血压。
[0253]
例如，纤维化疾病可以是肝纤维化。在该实施方式中，治疗有效量优选在约1至约50mg/kg之间。该化合物优选口服给药。受试者优选是人类。根据优选的实施方式，所述肝纤维化由慢性肝病、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、血吸虫病、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎、肥胖、糖尿病、蛋白质营养不良、冠状动脉疾病、自身免疫性肝炎、囊性纤维化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性胆汁性肝硬化、药物反应和接触毒素引起。
[0254]
例如，纤维化疾病可以是皮肤纤维化。在该实施方式中，化合物优选局部或口服给药。当局部给药时，本公开化合物的治疗有效量优选在约0.01至约10％(w/w)之间。受试者优选是人类。当口服给药时，本公开化合物的治疗有效量优选在约1至约50mg/kg之间并且受试者是人类。根据本公开的优选实施方式，所述皮肤纤维化为瘢痕化、增生性瘢痕化、瘢痕疙瘩瘢痕化、皮肤纤维化病症、伤口愈合、伤口愈合延迟、牛皮癣或硬皮病。所述疤痕化可
能源自烧伤、外伤、手术损伤、辐射或溃疡。所述溃疡可以是糖尿病足溃疡、下肢静脉溃疡或压力性溃疡。
[0255]
例如，纤维化疾病可以是心肌纤维化。在该实施方式中，治疗有效量优选在约1至约50mg/kg之间，并且优选在约1至约20mg/kg之间。该化合物优选口服给药。受试者优选是人类。根据优选的实施方式，心肌纤维化由冠状动脉和血管疾病、心肌梗塞、心力衰竭、动脉粥样硬化、心绞痛、心律失常引起。
[0256]
例如，纤维化疾病可以是肾纤维化。在该实施方式中，治疗有效量优选在约1至约50mg/kg之间，并且优选在约1至约20mg/kg之间。该化合物优选口服给药。受试者优选是人类。根据优选的实施方式，肾纤维化可能由慢性肾病(ckd)、急性肾病(akd)、糖尿病肾病(dkd)、多囊肾病(pkd)或其它罕见或遗传病引起。
[0257]
除了先前的剂量实施方式之外，对于所有上述纤维化疾病，当将本公开的化合物局部给药于人类时，化合物的治疗有效量优选对应于在约0.01至约10％(w/w)之间，或在约0.1至约10％(w/w)之间，或在约1.0至约10％(w/w)之间，在约0.1至约5％(w/w)之间，或在约1.0至约5％(w/w)之间。在所有上述纤维化疾病中，当将本公开的化合物口服给药于人类时，化合物的治疗有效量优选对应于在约1至约50mg/kg之间，或在约1至25mg/kg之间，或在约1至约10mg/kg之间，在约5至约25mg/kg之间，或在约10至约20mg/kg之间。
[0258]
在一方面，医学和药学应用是预防和/或治疗氧化应激相关病症。术语“氧化应激相关病症”是指活性氧的产生与生物系统容易解毒反应性中间体或容易修复由此产生的损伤的能力之间存在不平衡的任何疾病。此类疾病的例子包括但不限于心血管疾病、癌症、糖尿病、关节炎、动脉粥样硬化、帕金森病、心力衰竭、心肌梗塞、阿尔茨海默病、慢性疲劳综合征和自身免疫性疾病。
[0259]
在一方面，医学和药学应用是预防和/或治疗炎症相关疾病。术语“炎症相关疾病”是指与炎症相关疾病相关的任何和所有异常，包括慢性和急性炎症性疾病，包括但不限于免疫介导的炎症性疾病(imid)和自身免疫性疾病关节炎、itp、肾小球性肾炎、血管炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮(sle)、特发性血小板减少性紫癜(itp)、牛皮癣、克罗恩病、炎症性肠病、强直性脊柱炎、干燥综合征、斯蒂尔病(巨噬细胞活化综合征)、葡萄膜炎、硬皮病、肌炎、赖特氏综合征和韦格纳综合征。例如，炎症相关疾病可包括类风湿性关节炎、水肿、皮炎、结肠炎等。一般而言，预防和治疗用途包含将本文所述的化合物给药于受试者，优选对其有需要的人类患者。本公开的化合物可以与任何常规治疗一起给药。为了评价、评估和/或确认本公开的方法、化合物和/或组合物的功效，可以确定系列测量。用于评估炎症相关疾病的定量方法和技术是本领域众所周知的。
[0260]
在一方面，医学和药学应用是预防和/或治疗代谢疾病或病症。代谢紊乱可能出现的一些症状是嗜睡、体重减轻、黄疸和癫痫发作。可以相信的是，代谢紊乱的主要类别是：酸碱失衡、代谢性脑病、钙代谢紊乱、dna修复缺陷紊乱、葡萄糖代谢紊乱、高乳酸血症、铁代谢紊乱、脂质代谢紊乱、吸收不良综合征、代谢综合征x、先天性代谢缺陷、线粒体疾病、磷代谢紊乱、卟啉症、蛋白质内稳态缺陷、代谢性皮肤病、消耗综合征或水电解质失衡。例如，代谢疾病或病症可包括i型、ii型或iii型糖尿病、甘油三酯血症、胆固醇血症等。
[0261]
在一些实施方式中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于在治疗癌症的单一疗法中使用。
[0262]
在其它实施方式中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种已批准的抗癌疗法组合使用，所述抗癌疗法例如但不限于化学治疗剂、细胞因子、放射治疗剂、免疫疗法、单克隆抗体、靶向疗法等。可以与本公开的化合物组合使用的抗癌剂的示例包括但不限于替莫唑胺、白蛋白紫杉醇、达卡巴嗪、多柔比星、柔红霉素、环磷酰胺、白舒非、白消安、博来霉素、阿来替尼、美法仑、帕米磷酸二钠、贝伐单抗、卡博替尼、长春花碱、多西他赛、泼尼松龙、异磷酰胺、地塞米松、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、拓扑替康、丝裂霉素、伊立替康、泰素帝、泰素、5-氟尿嘧啶、folfirinox、甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂、苯丁酸氮芥、beribucin和酪氨酸激酶抑制剂。
[0263]
在一些实施方式中，根据本公开的治疗或预防方法还可以包括将至少一种根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐与另一种治疗有效剂的给药一起共同给药。因此，本公开的一个附加方面涉及对受试者进行伴随治疗性治疗的方法，包含向有此需要的受试者给药有效量的第一药剂和第二药剂，其中第一药剂如式i中所定义或其它列出的化合物，并且第二药剂用于预防或治疗如上文定义的任何一种病症或疾病。如本文所用，短语“伴随治疗性治疗”或“伴随有”中术语“伴随的”或“伴随地”包括在第二药剂存在下给药第一药剂。伴随治疗性治疗方法包括共同给药第一、第二、第三或附加药剂的方法。伴随治疗性治疗方法还包括其中在第二或附加药剂存在下给药第一或附加药剂的方法，其中例如第二或附加药剂可能之前已经给药。伴随治疗性治疗方法可以由不同的行动者逐步执行。例如，一个行动者可以向受试者给药第一药剂，并且作为第二行动者可以向受试者给药第二药剂并且给药步骤可以同时执行，或几乎同时执行，或在不同的时间执行，只要第一药剂(和/或附加药剂)在第二药剂(和/或附加药剂)存在下施用之后。行动者和受试者可以是同一实体(例如，人类)。
[0264]
因此，本公开还涉及一种用于预防、减少或消除任何一种上述疾病或病情的症状或并发症或转移的方法。该方法包含向有此需要的受试者给药包含至少一种本公开化合物的第一药物组合物和包含一种或多种附加活性成分的第二药物组合物，其中所有活性成分均以足以抑制、减少或消除待治疗的疾病或病情的一种或多种症状或并发症的量给药。在一方面，第一和第二药物组合物的施用在时间上间隔至少约两分钟。优选地，第一药剂是式i的化合物或如本文所定义的其它所列化合物，或其药学上可接受的盐，例如钠盐，当所述化合物适合成为此类盐时。第二药剂可选自上文给出的化合物列表，但不限于此。
[0265]
d)药物组合物和配方
[0266]
如上文所述，至少一些本公开的化合物可具有一种或多种潜在的治疗应用。因此，本公开还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种本公开的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。例如，此类药物组合物可以包括式i的化合物，例如上表任何一个中描述的那些化合物的醇、醛、酯、酮形式。
[0267]
本公开的一个相关方面涉及药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种本公开的化合物。如上文所述，本公开的药物组合物可有用于预防和/或治疗受试者中的一种或多种癌症。
[0268]
本公开的组合物可以包括一种或多种本文所定义的式i化合物或其它所列化合物或其药学上可接受的衍生物、盐、前药、类似物和异构体、或对映异构体。可以制备活性化合物的配方以提供适合于肠内(例如以液体、胶囊、片剂或咀嚼片的形式口服)、粘膜(包括舌
下、鼻腔、呼吸进入肺部，通常通过口腔(通过吸入)或口和鼻(通过雾化)、阴道和直肠)、胃肠外(包括肌内、皮内、鞘内、皮下和静脉内)或局部(包括软膏、乳膏或洗剂)给药的形式的药物组合物。在适当的情况下，配方可以方便地以离散的剂量单位存在并且可以通过药物配方领域众所周知的任何方法来制备。所有方法都包括根据需要将活性药物成分与液体载体或细分的固体载体或两者集合在一起的步骤。
[0269]
在适当时，可以调整上述配方以提供活性药物成分的缓释。本领域众所周知的缓释配方包括使用推注、连续输注、生物相容性聚合物、壳聚糖或脂质体。本文所述的化合物也可以作为储库(depot)原位给药在原发性癌症部位。
[0270]
e)试剂盒
[0271]
本公开的化合物可以包装为试剂盒的一部分，该试剂盒任选地包括容器(例如包装、盒子、小瓶等)。该试剂盒可根据本文所述的方法在商业上使用，并且可以包括在本公开的方法中使用的说明。附加试剂盒组分可包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂或金属螯合剂。所述附加试剂盒组分作为纯组合物存在，或作为包含一种或多种附加试剂盒组分的水溶液或有机溶液存在。任何或所有试剂盒组分任选地进一步包含缓冲剂。
[0272]
本公开的化合物可以或可以不在同一时间或通过相同的给药途径给药于患者。因此，本公开的方法包括试剂盒，当由执业医师使用时，其可以简化适当量的两种或更多种活性成分向患者的给药。
[0273]
本公开的典型试剂盒包含单位剂型的至少一种如式i定义的根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及单位剂型的至少一种附加活性成分。可与本公开的化合物连同使用的附加活性成分的示例包括但不限于上文指出的可与本公开的化合物组合使用的任何抗癌剂。该试剂盒可以进一步包括在合适的介质(例如但不限于纸张插页、计算机可读介质等)上的如本文所述的使用说明。
[0274]
本公开的试剂盒可进一步包含可用于给药一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分以必须重构以用于肠胃外给药的固体形式提供，则试剂盒可包含合适载体的密封容器，活性成分可在其中溶解以形成适合肠胃外给药的无颗粒无菌溶液。上文提供了药学上可接受的载体的示例。
[0275]
定义
[0276]
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，且除非另有说明或上下文另有要求，以下术语的每一个均应具有以下阐述的定义。
[0277]
如本文所用，术语“治疗有效量”是指当给药于受试者以治疗或预防特定病症、疾病或病情时，足以实现对该病症、疾病或病情的此类治疗或预防的化合物的量。如本文所用，术语“治疗有效量”进一步是指这样的化合物量，其诱导已建立的肿瘤和/或原发性实体瘤消退；抑制细胞增殖、癌细胞迁移和转移。剂量和治疗有效量可以变化，例如取决于多种因素，包括所采用的特定药剂的活性、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间、给药途径、排泄速率和任何药物组合(如果适用)、从业者希望化合物对受试者产生的效果(例如由如下因素所证明的全部或部分响应，该因素包括肿瘤负荷和/或肿瘤大小减少以及增加生存时间和/或生活质量，该生活质量与减少使用标准但毒性更大的抗癌剂的治疗量和/或持续时间有关)、化合物的性质(例如生物利用度、稳定性、效力、毒性等)以及
受试者所患的特定病症。此外，治疗有效量可取决于受试者的血液参数(例如血脂谱、胰岛素水平、血糖)、疾病状态的严重程度、器官功能或潜在的疾病或并发症。此类合适的剂量可以使用任何可用的测定法来确定，包括本文所述的卵外(ex-ovo)(绒毛尿囊膜)测定法。当要将一种或多种本公开的化合物给药于人类时，医生可以例如首先开出相对低的剂量，随后增加剂量直至获得适当的响应。待给药的剂量最终将由肿瘤医师决定。然而，一般而言，当口服给药时，剂量将在每天约1至约100mg/kg的范围内；并且当静脉内或皮下给药时，在每天约0.01至约10mg/kg的范围内。
[0278]
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的稀释剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂或包封剂，例如脂质体、癸酸钠、甘油三酯、环糊精、包封聚合物递送系统或聚乙二醇基质，其可接受用于受试者，优选人类。其优选是指被联邦或州政府的监管机构批准或可批准的或列在美国药典或其它公认药典中用于动物且更特别是人类的化合物或组合物。所述药学上可接受的载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物和植物油。药学上可接受的载体的附加例子包括但不限于：注射用水usp；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水混溶性载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。可以通过添加抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇(如甘露醇和山梨糖醇)。通过在组合物中包括延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝、壳聚糖或明胶，可以延长可注射组合物的吸收。
[0279]
如本文所用，术语“治疗”或“治疗”受试者涉及将本公开的化合物应用或给药至受试者(或将本公开的化合物应用或给药至来自受试者的细胞或组织)以延迟、稳定、医治、治愈、减轻、缓解、改变、补救、减少恶化、减轻、改善或影响疾病或病症、所述疾病或病症的症状或所述疾病或病症的风险(易感性)。术语“治疗”是指在治疗或改善损伤、病理或病情方面取得成功的任何迹象，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；减缓恶化的速率；减轻疾病的严重程度；稳定、减轻症状或使受试者更能容忍损伤、病理或病情；恶化或衰退的速率减慢；使恶化的最后一点不那么虚弱；或改善受试者的身体或心理健康。在一些实施方式中，术语“治疗”可以包括增加受试者的寿命预期和/或在需要附加治疗之前延迟(例如对患有肾癌的患者进行透析或肾移植)。
[0280]
如本文所用，术语“预防”或“预防”旨在是指至少降低获得疾病或病症或转移的风险(或易感性)的可能性(即，导致可能暴露于或易患疾病但尚未经历或表现出该疾病症状的患者中，所述疾病的至少一种临床症状不发展)。本文提供了用于识别此类患者的生物学和生理学参数并且其也是医生所熟知的。
[0281]
如本文所用，术语“受试者”包括可能发生癌症或易患此类疾病的活生物体。术语“受试者”包括动物，例如哺乳动物或鸟类。优选地，受试者是哺乳动物。更优选地，受试者是类人。最优选地，受试者是需要治疗的人类患者。
[0282]
如本文所用，术语“烷基”旨在包括在直链或支链布置中具有指定碳原子数的支链
和直链饱和脂肪族烃基团，例如c
1-c8烷基中的c
1-c8定义为包括在直链或支链布置中具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳的基团。c
1-c8烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基。在优选的实施方式中，烷基是直链烷基。
[0283]
如本文所用，术语“烯基”旨在是指其中具有指定碳原子数的不饱和直链或支链烃基团，并且其中至少两个碳原子通过双键彼此键合，并且具有e或z区域化学及其组合。例如，c
2-c6烯基中的c
2-c6定义为包括在直链或支链布置中具有2、3、4、5或6个碳的基团，至少两个碳原子通过双键结合在一起。c
2-c6烯基的示例包括乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。在优选的实施方式中，烯基是直链烯基。
[0284]
如本文所用，术语“任选取代的”是指基团被1至5个取代基取代，该取代基选自c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
8-环烷基、c
3-c8杂环烷基、c
1-c6烷基芳基、c
1-c6烷基杂芳基、c
1-c6烷基环烷基、c
1-c6烷基c
3-c8杂环烷基、氨基、氨基磺酰基、铵、酰基氨基、氨基羰基、芳基、杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酸酯、硫基、卤素、三卤甲基、氰基、羟基、巯基和硝基。优选地，基团被1至5个选自c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
8-环烷基、c
3-c8杂环烷基、c
1-c6烷基芳基、c
1-c6烷基杂芳基、c
1-c6烷基环烷基和c
1-c6烷基c
3-c8杂环烷基的取代基取代。
[0285]
如本文所用，术语“受试者”表示非人类哺乳动物或人类。优选的非人类哺乳动物包括灵长类动物、啮齿动物如小鼠或大鼠、猫科动物、犬科动物、牛科动物和绵羊。更具体地，受试者是人类，特别是儿童、成人、女性或男性。
[0286]
如本文所用，术语“内酯”是指含有1-氧杂环烷-2-酮结构(-c(o)-o-)的环状羧酸酯，或具有不饱和度或杂原子替代环的一个或多个碳原子的类似物。内酯通常通过相应的羟基羧酸的分子内酯化形成，当形成的环是五元或六元环时该分子内酯化会自发发生。
[0287]
实施例
[0288]
以下实施例描述了制造和实施本文描述的某些组合物的一些示例性模式。这些实施例仅用于说明目的并且不意味着限制本文所述的组合物和方法的范围。
[0289]
下文阐述的实施例提供了用于制备式i所涵盖的某些代表性化合物的示例性方法。一些实施例提供了式i的某些代表性化合物的示例性用途。还提供了用于测定式i的代表性化合物的体外、卵外和/或体内功效的示例性方法。
[0290]
在这些实施例中，以下化合物将以“代表性化合物x”来指代，其中x是1至5的数字，如下所示：
[0291][0292]
仪器：
[0293]
在hp 1100lc-ms agilent仪器上，使用分析c18柱(250x 4.6mm，5微米)，使用3分钟梯度的50-99％ ch3cn-具有0.01％ tfa的h2o作为洗脱剂，随后3分钟的等梯度和2ml/min的流速，记录所有hplc色谱图和质谱。
[0294]
实施例1：制备某些代表性化合物的实验程序
[0295]
a)代表性化合物2
[0296]
使用以下程序来制备代表性化合物2：
[0297][0298]
步骤-1：在0℃下，向(2-羟基-苯基)-乙酸(1当量)在acn中的溶液中逐批添加nbs(2.2当量)，然后缓慢将rm调至室温(rt)，然后在室温(rt)下搅拌16小时(tlc控制)。将rm浓缩以去除acn，然后在水中消化1小时，然后过滤并干燥收集的固体。将固体置于加热至100℃的甲苯中溶解，然后缓慢恢复至室温并过滤以获得纯化合物。
[0299]
步骤-2：向来自步骤-1(1当量)的在dmf(5v)中的溶液中逐滴添加k2co3(5当量)和苄基溴(2.2当量)并在80℃下将rm搅拌4小时(tlc控制)。将rm淬灭到水中并用甲基叔丁基醚(mtbe)萃取，用水洗涤mtbe层并且干燥，然后减压浓缩得到粗品。
[0300]
步骤-3：对来自步骤-2(1当量)、烯烃硼酯衍生物(2.2当量)和na2co3(5当量)在dme(10v)和h2o(1v)中的溶液用氩气脱气，然后添加pd(pph3)4(0.1当量)，然后在90℃下搅拌18小时。后处理：将反应混合物通过硅藻土过滤，然后用etoac稀释滤液并用水洗涤，干燥有机层，然后浓缩以得到呈深棕色粘稠油状物的粗品。通过combiflash
tm
纯化该粗品以获得纯化合物。
[0301]
步骤-4：将步骤-3(1当量)在干燥thf(10v)中的溶液冷却至0℃，然后在氩气氛下滴加lah(1.2当量)，然后恢复至室温并在室温下搅拌1小时。rm用0℃的na2so4水溶液淬灭，然后用etoac萃取，干燥有机层并减压浓缩得到粗品。通过柱色谱纯化该粗品。
[0302]
步骤-5：向来自步骤-4(1当量)在etoac(10v)溶液中添加pd(oh)2(50％w/w)，然后在10bar h2压力下在室温下在高压釜中搅拌(tlc控制)。通过硅藻土过滤rm，浓缩滤液，得到粗品。对该粗品以高纯度纯化条件进行反相combiflash纯化，获得所需的产物：使用siliasep
tm c18,80g柱，洗脱液：mecn在水(0.1％ hco2h)中梯度洗脱。通过lcms评估纯度并通过1h核磁共振(1h nmr)确认身份。
[0303]
b)代表性化合物1
[0304]
使用以下程序来制备代表性化合物1：
[0305][0306]
步骤-5a：向代表性化合物2(1当量)在甲苯(20v)中的溶液中加入对甲苯磺酸(p-tsa)(0.1当量)，然后使用dean-stark冷凝器将rm加热至120-130℃ 16小时。将rm浓缩以获得粗品。通过柱色谱纯化该粗品。
[0307]
步骤-6a：将来自步骤-5a(1当量)在thf(10v)中的溶液冷却至-20℃，然后在氨气中吹扫10分钟并在80℃下搅拌16小时(tlc控制)。将rm浓缩以获得粗化合物。粗品重量-225mg；lcms纯度-81％。使用己烷将粗品重结晶以获得所需化合物。
[0308]
c)代表性化合物3
[0309]
使用以下程序来制备代表性化合物3。
[0310][0311]
步骤-1：将int-1(1当量)在干燥thf(10v)中的溶液冷却至0℃，然后在氩气氛下滴加bh3.thf(1.5当量)，然后恢复至室温并在室温(rt)下搅拌16小时。将rm用0℃下的水淬灭，然后用etoac稀释并用水洗涤，将有机层干燥并在减压下浓缩以获得粗品。通过combiflash纯化该粗品以获得纯化合物。
[0312]
步骤-2：向来自步骤-1(1当量)在meoh(10v)中的溶液中添加pd/c(20％w/w)，然后在5bar h2下在室温下搅拌16小时(tlc控制)。后处理：通过硅藻土过滤rm，并且减压浓缩滤液，得到粗品。通过柱色谱纯化该粗品。
[0313]
步骤-3：在0℃下，向来自步骤2(1当量)在thf(10v)中的溶液中加入nbs(2.5当
量)，然后在室温下搅拌16小时(tlc控制)。后处理：将rm在饱和硫代硫酸钠中淬灭并用etoac萃取，干燥有机层并在减压下浓缩以获得粗品。通过柱色谱纯化该粗品。
[0314]
步骤-4：将来自步骤-3(1当量)、烯烃硼酸酯衍生物(2.2当量)和na2co3(5当量)在1,4-二氧己环(10v)和h2o(1v)中的溶液用氩气脱气，然后加入pd(pph3)4(0.2当量)，然后在90℃下搅拌18小时。后处理：将反应混合物通过硅藻土过滤，然后用etoac稀释滤液并用水洗涤，干燥有机层，然后浓缩，得到呈深棕色粘性油状物的粗品。通过柱色谱纯化该粗品，得到纯化合物。
[0315]
步骤-5：向来自步骤-4(1当量)在meoh(10v)中的溶液中添加pd(oh)2(20％w/w)，然后在5bar h2下在室温下搅拌16小时(tlc控制)。后处理：通过硅藻土过滤rm，并且减压浓缩滤液，得到粗品。通过柱色谱纯化该粗品，得到纯化合物。通过lcms评估纯度并通过1h核磁共振(1h nmr)确认身份。
[0316]
d)代表性化合物4
[0317]
使用以下程序来制备代表性化合物4
[0318][0319]
步骤-1：将(3-溴苯基)乙酸甲酯(1当量)、烯烃硼酯衍生物(1.1当量)和na2co3(3当量)在1,4-二氧己环(10v)和h2o(1v)的溶液用氩气脱气15分钟，然后加入pd(pph3)4(0.01当量)，然后在90℃下搅拌18小时。后处理：通过硅藻土过滤反应混合物，然后用etoac稀释滤液并用水洗涤，干燥有机层，然后浓缩，得到呈深棕色粘性油状物的粗品。
[0320]
步骤-2：向来自步骤-1(1当量)在etoh(20v)中的溶液中添加pd(oh)2(20％w/w)，然后在5bar h2压力下在室温下在高压釜中搅拌(tlc控制)。通过硅藻土过滤rm，浓缩滤液以得到粗品。通过combi-flash纯化该粗品以获得纯化合物。
[0321]
步骤-3：将来自步骤-2(1当量)在干燥thf(10v)中的溶液冷却至0℃，然后在氩气氛下滴加氢化铝锂(lah)(1.2当量)，然后升至室温并在室温下搅拌1小时。rm用0℃的na2so4水溶液淬灭。，然后用etoac稀释，然后通过硅藻土过滤滤液层，干燥有机层并在减压下浓缩以获得粗品。通过combiflash纯化该粗品以获得纯化合物。通过lcms评估纯度并通过1h核磁共振(1h nmr)确认身份。
[0322]
e)代表性化合物5
[0323]
使用以下程序来制备代表性化合物5。
[0324][0325]
步骤-1：向冷却至0℃的int-1(1当量)在thf(10v)中的溶液中逐滴加入苯基溴化镁(5当量)(2.0m在thf中)，然后在室温下搅拌16小时(tlc控制)。后处理：rm用饱和nh4cl溶液淬灭，然后用etoac萃取，干燥有机层并减压浓缩得到粗品。
[0326]
步骤-2：向冷却至0℃的来自步骤-1(1当量)在二氯甲烷(dcm)(10v)中的溶液中滴加三乙基硅烷(2.5v)和三氟乙酸(tfa)(5v)，然后在室温下搅拌20小时(tlc控制)。用dcm稀释rm并用水洗涤，干燥有机层并在减压下浓缩，得到粗品。通过柱色谱纯化该粗品，得到纯产物。
[0327]
步骤-3：将来自步骤-2(1当量)、cubr2(2当量)和丙二酸二甲酯(2.2当量)在1,4-二氧己环(10v)中的溶液冷却至0℃，然后加入nah(2.0当量)并在100℃下搅拌16小时(tlc控制)。后处理：通过硅藻土过滤rm并用etoac洗涤床，将滤液浓缩并通过柱色谱纯化，以获得纯产物。
[0328]
步骤-4：在室温下，向来自步骤-3(1当量)在乙醇(10v)中的溶液中加入naoh(2.2当量)，然后在60℃下搅拌16小时(tlc控制)。后处理：用水稀释rm并用mtbe洗涤，然后用1.5n hcl将水层酸化，然后用etoac萃取，用水洗涤有机层，然后干燥并减压浓缩。
[0329]
步骤-5a：向冷却至0℃的来自步骤-4(1当量)在thf(10v)中的溶液中滴加lah(5当量)(2.0m在thf中)，然后在室温下搅拌2小时(tlc控制)。后处理：用水淬灭rm，然后用etoac萃取，干燥有机层并减压浓缩以得到粗品。通过lcms评估纯度并通过1h核磁共振(1hnmr)确认身份。
[0330]
实施例2：化合物对avatar cam测定的抗肿瘤作用
[0331]
在本实施例中，使用avatar小鸡绒毛尿囊膜(cam)测定模型，测试了本公开的代表性化合物它们各自对肿瘤的影响。cam测定已广泛用于研究结直肠癌、前列腺癌和脑癌的血管生成和肿瘤侵袭，以及研究患者来源的异种移植物以实现潜在的个性化医疗。
[0332]
本发明人已经按照以下，测试了来自本公开的代表性化合物或阳性对照(pctrl：2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙酸钠)。使用来自白来航鸡(white leghorn chicken)的受精鸡蛋，并在37℃和60％湿度的ova-eas鸡蛋孵化器中孵化。第3天，鸡蛋裂开。在第9天，将u87(人类胶质母细胞瘤)细胞悬浮液(1
×
106个细胞)或caki细胞或患者来源的异种移植物
(胶质母细胞瘤片段)与生长因子降低的matrigel
tm
混合(1:1)，对于细胞系总计体积为20μl，并且将pdx患者片段直接置于cam顶部并放回孵化器。第11天，静脉注射或局部给药(第11天至第16天)，使用或不使用化合物。在第16天，斩首处死鸡胚。取出肿瘤并使用以下公式计算肿瘤体积：(dd2/3)。
[0333]
表4总结了这些代表性化合物对人类胶质母细胞瘤u87细胞、人类肾癌caki细胞系、来自患者来源异种移植物的胶质母细胞瘤(pdx)和人类纤维肉瘤ht1080细胞的抗癌活性。如所示，相对于它们各自的阳性对照化合物(pctrl或setogepram)，醇衍生物显著提高了抗癌活性。
[0334]
表4
[0335][0336]
图1示出了代表性化合物5的活性，它通过靶向上皮-间质转化(emt)、代谢和与癌
症相关的纤维化的不同机制，达到了卡铂(一种众所周知的化疗中使用的烷化剂)的抗癌活性。
[0337]
图2示出了代表性化合物2和5对cam avatar模型中肾癌caki细胞的抗癌活性。代表性化合物2和5达到了批准用于治疗原发性肾癌的激酶抑制剂药物索拉非尼的抗癌活性。
[0338]
图3示出了在对卡铂耐受的患者来源的异种移植(pdx)胶质母细胞瘤中使用化疗和代表性化合物2观察到的协同抗癌活性。正如所观察到的，从植入日(t0)到治疗日(ctl)，pdx癌症片段的体积增加。结果证实pdx有效地耐受卡铂，并且对任何治疗(替莫唑胺(数据未显示))和代表性化合物2也没有响应。然而，当用卡铂和代表性化合物2的组合治疗时，观察到协同活性并且该组合治疗达到卡铂耐受性pdx-胶质母细胞瘤生长的显著减少。
[0339]
实施例3：化合物对癌细胞的抗增殖作用
[0340]
还通过使用pc-3细胞(人类前列腺癌细胞)研究了代表性化合物对癌细胞的抗增殖活性。在含有不同浓度的或不含化合物或阳性对照(pctrl：2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙酸钠)或来自medchemexpress llc,usa的setogepramcas no.:1002101-19-0)的96孔板中，将pc-3细胞培养24小时。在温育的最后四个小时，加入50μl新鲜制备的2mg/ml在pbs中的mtt溶液。收获细胞，加入150μl dmso以溶解形成的甲臜晶体，并在570nm下读取平板读数。
[0341]
表5总结了代表性化合物对pc-3细胞增殖的抑制百分比。如所示，相对于阳性对照化合物，醇衍生物强烈地提高了抗增殖/抗癌活性。
[0342]
表5
[0343][0344]
实施例4：化合物对患者来源的异种移植ipf肺的抗纤维化作用
[0345]
还使用avatar cam模型来确定代表性化合物的抗纤维化活性。简而言之，使用来自白来航鸡的受精鸡蛋并在ova-easy鸡蛋孵化器中在37℃和60％湿度下孵化。在第3天，鸡蛋裂开。在第9天，将来自ipf肺的pdx片段移植到cam的顶部并返回到孵化器中。在第11天和第16天，通过静脉内注射化合物进行治疗，通过斩首处死鸡胚。取出ipf-pdx片段并使用以下公式计算体积：(dd2/3)。通过马松三色染色确定纤维化。
[0346]
表6示出了优选化合物对pdx-ipf的抗纤维化活性，如pdx-ipf片段体积生长的减少所示。将结果与众所周知的抗纤维化化合物setogepram进行比较，并且表明醇衍生物(代表性化合物4)显示出意想不到的更强的抗纤维化活性。如图4所示，只有代表性化合物4显著降低了pdx-ipf片段的体积，但两种化合物均降低了pdx-ipf片段中的胶原蛋白沉积。
[0347]
如图5所示，两种化合物(化合物6和setogepram)都减少了胶原蛋白沉积(蓝色)，如通过马松三色染色所确定的，但是醇衍生物实现了pdx-ipf片段中胶原蛋白的非常显著的减少。
[0348]
表6
[0349][0350]
实施例5：通过从人类外周血单核细胞(pbmc)的细胞因子释放确定代表性化合物的抗炎/抗纤维化/代谢/镇痛作用
[0351]
通过分析在炎症条件下在lps-刺激的pbmc中的细胞因子释放，研究了代表性化合物的抗炎/抗纤维化/代谢和镇痛活性。
[0352]
众所周知，il-6、mcp1、tnfα和il-1β是参与炎症、纤维化、代谢和疼痛的多效性细胞因子。根据制造商的协议，通过葡聚糖沉积然后在ficoll-hypaque上离心，从健康志愿者的静脉血中分离了人类外周血单核细胞。使用或不使用lps或代表性化合物或阳性对照(pctrl：2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙酸钠)或setogepram(一种众所周知的抗炎/抗纤维化剂)，在各种浓度下刺激新鲜分离的人类pbmc(4
×
106个细胞/ml，悬浮在rpmi-1640中)，并且温育4和24小时。温育后，收集上清液并按照制造商协议的建议，通过elisa测量il-6、mcp1、tnfα和il-1β。
[0353]
il-6
[0354]
il-6是一种多效性细胞因子，并且可作为促炎因子和促纤维化因子发挥作用。慢性疾病的炎症/纤维化模型和临床观察也确定il-6活性对自身免疫和癌症有害。作为脂肪细胞功能的自分泌和/或旁分泌作用，il-6在各种代谢过程中也起着重要作用。目前，越来越多的证据表明，il-6与诸如ms和2型糖尿病等代谢紊乱密切相关。il-6也参与病理性疼痛的过程。
[0355]
图6表示了代表性化合物的抗炎/抗纤维化/代谢/镇痛活性，如通过从lps-刺激的pbmc的il-6释放减少所观察到的。如前所述，在醇衍生物中观察到了意想不到的更强抑制作用。
[0356]
mcp-1
[0357]
ccl2由许多细胞类型产生，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、系膜细胞、星形胶质细胞、单核细胞和小胶质细胞。这些细胞对于外周循环和组织中的抗病毒免疫反应很重要。然而，发现单核细胞/巨噬细胞是ccl2的主要来源。ccl2调节单核细胞、记忆t淋巴细胞和自然杀伤(nk)细胞的迁移和浸润。已被证明ccl2是治疗各种炎症和纤维化疾病(ipf)以及多发性硬化症(sorensen et al.,chemokine ccl2 and chemokine receptor ccr2 in early active multiple sclerosis.eur j neurol.2004；11:445
–
449)、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和胰岛素抗药性糖尿病的潜在干预点。
[0358]
图7表示了代表性化合物的抗炎/抗纤维化/代谢/镇痛活性，如通过lps-刺激的pbmc释放mcp-1的减少所观察到的。如前所述，在醇衍生物中观察到意想不到的更强抑制作用。
[0359]
tnfα
[0360]
tnfα在促炎反应和细胞间通讯中起重要作用。tnfα信号与各种自身免疫性疾病和炎症性疾病密切相关。到目前为止，已经开发了五种靶向tnf的药物：英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、格洛木单抗(glomumab)和赛妥珠单抗(certolizumab pegol)。这些tnf-靶向药物的适应症已被批准用于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。tnf-α还参与肺和肝纤维化的演变。此外，tnfα似乎在肥胖受试者中增加，表明了它作为促炎细胞因子对肥胖症中的胰岛素耐受性和代谢异常的作用。
[0361]
图8表示了代表性化合物的抗炎/抗纤维化/代谢/镇痛活性，如通过从lps-刺激的pbmc释放的tnfα减少所观察到的。如前所述，在醇衍生物中观察到意想不到的更强抑制作用。
[0362]
il-1β
[0363]
il-1β是一种诱导性细胞因子并且通常不在健康细胞或组织中表达；然而，通过病原体产物或由受损细胞释放的因子激活模式识别受体(prr)(例如tlr)在细胞中快速诱导全长il-1β，导致蛋白质在细胞内积累。il-1β由肺巨噬细胞释放，并且刺激成纤维细胞合成胶原蛋白并产生纤维蛋白。il-1β还参与炎症、纤维化、代谢综合征和病理性疼痛及相关疾病。
[0364]
图9表示了代表性化合物的抗炎/抗纤维化/代谢/镇痛活性，如通过lps-刺激的pbmc的il-1β释放减少所观察到的。如前所述，在醇衍生物中观察到意想不到的更强抑制作用。
[0365]
考虑到本说明书的教导，实现方式的其它示例对于读者来说将变得显而易见，并因此将不在此处进一步描述。
[0366]
本结果表明，取代的芳香族化合物(即式i)的醇、醛、胺、酰胺、酯、醚、内酯和/或酮形式及其可接受的盐提供了具有有利性质的化合物。特别地，与此类取代的芳香族化合物的羧酸形式(或其可接受的盐)相比，醇形式已经在本文所述的测试中证明了优异的生物活性。
[0367]
需要注意的是，标题或副标题可能在整个本公开中使用以方便读者，但这些决不应该限制本公开的范围。此外，本文可能会提出和公开某些理论；然而，无论它们是对还是错，它们都不应限制本公开的范围，只要根据本公开实施本发明而不考虑任何特定的理论或行动方案。
[0368]
出于所有目的，整个说明书中引用的所有参考文献均通过引用整体并入。
[0369]
在整个说明书中对“一些实施方式”等的引用意味着结合本发明描述的特定要素(例如特征、结构和/或特性)被包括在本文描述的至少一个实施方式中，并且在其它实施方式中可以存在或不存在。此外，应当理解的是，可以在各种实施方式中以任何合适的方式组合所描述的发明特征。
[0370]
本领域的技术人员将理解的是，在整个本说明书中，在术语之前使用的术语“一
(a)”涵盖含有该术语所指的一个或多个的实施方式。本领域技术人员还将理解的是，在整个本说明书中，与“包括”、“含有”或“特征在于”同义的术语“包含”是包含性的或开放式的，并且不排除附加的未列举的要素或方法步骤。
[0371]
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在发生冲突的情况下，以本文件(包括定义)为准。
[0372]
如在本公开中所使用的，术语“大约”、“约”或“大概”将通常意味着在本领域普遍接受的误差范围内。因此，本文给出的数值数量通常包括这样的误差范围，使得如果没有明确说明，则可以推断出术语“大约”、“约”或“大概”。
[0373]
尽管已经描述和图示了本公开的各种实施方式，但根据本描述对于本领域的技术人员来说将显而易见的是，可以进行许多修改和变化。在所附权利要求中更具体地限定了本发明的范围。

技术特征：
1.一种根据如下所示的式i的化合物，其具有带有取代基的核心芳香族基团：其中，g1为-(ch2)
n
c(r1)(r2)oh、-(ch2)
n-cho、-(ch2)
n
c(o)nr1r2、-(ch2)
n
ch(r1)nr1r2、-(ch2)
n
c(o)or3、-(ch2)
n-ch(r1)o-r3或-(ch2)
n
c(o)r3；g2为h、nh2、oh、f或cl，优选为h、nh2或oh；g3为h、f、cl、oh、-(ch2)
n-任选取代的杂环、-(ch2)
n-任选取代的苯基、-(ch2)
n
c3h5、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
2-c6烯基、-c(o)-r3和ch(oh)-r3；优选为任选取代的c5烷基、任选取代的c5烯基、c(o)-(ch2)
n-ch3或ch(oh)-(ch2)
n-ch3，其中，n为3；更优选为任选取代的c6烷基、任选取代的c6烯基、c(o)-(ch2)
n-ch3或ch(oh)-(ch2)
n-ch3，其中，n为4；甚至更优选为任选取代的c5烷基、任选取代的c6烷基、任选取代的c5烯基、任选取代的c6烯基；还甚至更优选为任选取代的c5烷基或任选取代的c5烯基；特别地优选为任选取代的c5烷基或任选取代的c6烷基；更特别地优选为任选取代的c5烷基；g4为h、oh、f或cl，优选为h或oh，更优选为oh；g5为h、oh、f、cl、-(ch2)
n-任选取代的杂环、-(ch2)
n-任选取代的苯基、-(ch2)
n
c3h5、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
2-c6烯基、-c(o)-r3或ch(oh)-r3；优选为任选取代的c5烷基、任选取代的c5烯基、c(o)-(ch2)
n-ch3或ch(oh)-(ch2)
n-ch3，其中，n为3；更优选为任选取代的c6烷基、任选取代的c6烯基、c(o)-(ch2)
n-ch3或ch(oh)-(ch2)
n-ch3，其中，n为4；甚至更优选为任选取代的c5烷基、任选取代的c6烷基、任选取代的c5烯基、任选取代的c6烯基；还甚至更优选为任选取代的c5烷基或任选取代的c5烯基；特别地优选为任选取代的c5烷基或任选取代的c6烷基；更特别地优选为任选取代的c5烷基；以及g6为h、f、cl、oh、-(ch2)
n-任选取代的杂环、-(ch2)
n-任选取代的苯基或(ch2)
n
cooh，其中，
·
n为选自0至5的整数，优选为1至5，更优选为1至3；
·
r1和r2独立地选自h和任选取代的c
1-c6烷基，以及
·
r3为任选取代的c
1-c6烷基或当存在于g1上时与所述核心芳香族基团形成内酯，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，g3为c5烷基、c5烯基、-c(o)-(ch2)
3-ch3或-ch(oh)-(ch2)
3-ch3。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，g3为c6烷基、c6烯基、-c(o)-(ch2)
4-ch3或-ch(oh)-(ch2)
4-ch3。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，g3为c5烷基、c6烷基、c5烯基或c6烯基。
(ch2)
n-cho。19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，g1为-(ch2)
n
c(o)nr1r2。20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，g1为-(ch2)
n
ch(r1)nr1r2。21.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，g1为-(ch2)
n
c(o)or3。22.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，g1为-(ch2)
n-ch(r1)o-r3。23.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，g1为-(ch2)
n
c(o)r3。24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：
·
2-(2-羟丙基)-4,6-二戊基苯酚；
·
4-苄基-2-(2-羟丙基)-6-戊基苯酚；
·
2,4-二苄基-6-(2-羟丙基)苯酚；
·
2-苄基-6-(2-羟丙基)-4-戊基苯酚；
·
2,4-双(3-环丙基丙基)-6-(2-羟丙基)苯酚；
·
2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙酰胺；
·
2-(5-苄基-2-羟基-3-戊基苯基)乙酰胺；
·
2-(3-苄基-2-羟基-5-戊基苯基)乙酸；
·
2-(3,5-双(3-环丙基丙基)-2-羟基苯基)乙酸；
·
2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙酰胺；
·
2-(5-苄基-2-羟基-3-戊基苯基)乙酰胺；
·
2-(3,5-二苄基-2-羟基苯基)乙酰胺；
·
2-(3-苄基-2-羟基-5-戊基苯基)乙酰胺；
·
2-(3,5-双(3-环丙基丙基)-2-羟基苯基)乙酰胺；
·
2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙醛；
·
2-(5-苄基-2-羟基-3-戊基苯基)乙醛；
·
2-(3,5-二苄基-2-羟基苯基)乙醛；
·
2-(3-苄基-2-羟基-5-戊基苯基)乙醛；
·
2-(3,5-双(3-环丙基丙基)-2-羟基苯基)乙醛；
·
1-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)丙-2-酮；
·
1-(5-苄基-2-羟基-3-戊基苯基)丙-2-酮；
·
1-(3,5-二苄基-2-羟基苯基)丙-2-酮；
·
1-(3-苄基-2-羟基-5-戊基苯基)丙-2-酮；
·
1-(3,5-双(3-环丙基丙基)-2-羟基苯基)丙-2-酮；
·
2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基)乙酸甲酯；
·
2-(5-苄基-2-羟基-3-戊基苯基)乙酸甲酯；
·
2-(3,5-二苄基-2-羟基苯基)乙酸甲酯；
·
2-(3-苄基-2-羟基-5-戊基苯基)乙酸甲酯；
·
2-(3,5-双(3-环丙基丙基)-2-羟基苯基)乙酸甲酯；
·
2-(2-甲氧基丙基)-4,6-二戊基苯酚；
·
4-苄基-2-(2-甲氧基丙基)-6-戊基苯酚；
·
2,4-二苄基-6-(2-甲氧基丙基)苯酚；
·
2-苄基-6-(2-甲氧基丙基)-4-戊基苯酚；或
·
2,4-双(3-环丙基丙基)-6-(2-甲氧基丙基)苯酚，或其药学上可接受的盐。25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为：或其药学上可接受的盐。26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物的所述药学上可接受的盐是有机盐或无机盐。27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述盐是钠、钾、锂、铵、钙、镁、锰、锌、铁或铜盐，优选是钠、钾、镁、钙或锂盐，更优选是钠盐。28.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述盐是乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、马尿酸盐、碘化物、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸
盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐或氯化物盐。29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防受试者中的癌症、炎症相关疾病、氧化应激、疼痛、代谢紊乱或纤维化相关疾病。30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗或预防受试者中的癌症、炎症相关疾病、氧化应激、疼痛、代谢紊乱或纤维化相关疾病的药物。31.根据权利要求29或30所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其用于减少纤维化相关疾病中纤维化组织的增殖或进展。32.根据权利要求29或30所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述癌症的治疗包括抑制受试者的肿瘤生长、细胞增殖、肿瘤细胞迁移或转移。33.根据权利要求29至32中任一项所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物用于在所述受试者中与抗癌疗法组合使用。34.根据权利要求33所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述抗癌疗法是化疗或电离辐射。35.根据权利要求34所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述电离辐射选自x射线、离子束、电子束、伽马射线和放射性同位素的辐射。36.根据权利要求33所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物用于与抗癌剂组合使用。37.根据权利要求36所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述抗癌剂为替莫唑胺、白蛋白紫杉醇、达卡巴嗪、多柔比星、柔红霉素、环磷酰胺、白舒非、白消安、博来霉素、阿来替尼、美法仑、帕米磷酸二钠、贝伐单抗、卡博替尼、长春花碱、多西他赛、泼尼松龙、异磷酰胺、地塞米松、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、拓扑替康、丝裂霉素、伊立替康、泰素帝、泰素、5-氟尿嘧啶、folfirinox、甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂、苯丁酸氮芥、beribucin或酪氨酸激酶抑制剂。38.根据权利要求29至37中任一项所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述癌症为膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝癌、白血病、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或子宫癌。39.根据权利要求29至37中任一项所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述癌症为胶质母细胞瘤或黑色素瘤，并且其中，所述化合物用于与壳聚糖组合给药用于原位治疗癌症复发。40.根据权利要求29或30所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述纤维化相关疾病是肺、肾、肝、心脏或皮肤纤维化相关疾病。41.根据权利要求29至40中任一项所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述受试者是人类。42.根据权利要求1至41中任一项所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其被配制成适合于肠内、粘膜、肠胃外或局部给药的形式。43.根据权利要求1至42中任一项所述的用于使用的化合物或其药学上可接受的盐，其被配制在控释组合物中。44.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可
接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或载体。45.一种用于在受试者中治疗或预防癌症、炎症相关疾病、氧化应激、疼痛、代谢紊乱或纤维化相关疾病的方法，包括向所述受试者给药权利要求1至28中任一项所述的化合物或权利要求44所述的组合物。46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述化合物被配制成适合于肠内、粘膜、肠胃外或局部给药的形式。47.根据权利要求45或46所述的方法，其中，所述化合物被配制在控释组合物中。48.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其中，癌症的治疗包括抑制患有所述癌症的受试者中的肿瘤生长、细胞增殖、肿瘤细胞迁移或转移。49.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其中，在所述受试者中与抗癌疗法组合给药所述化合物。50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述抗癌疗法是化疗或电离辐射。51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述电离辐射选自x射线、离子束、电子束、伽马射线和放射性同位素的辐射。52.根据权利要求49所述的方法，其中，所述化合物与抗癌剂组合给药。53.根据权利要求52所述的方法，其中，所述抗癌剂为替莫唑胺、白蛋白紫杉醇、达卡巴嗪、多柔比星、柔红霉素、环磷酰胺、白舒非、白消安、博来霉素、阿来替尼、美法仑、帕米磷酸二钠、贝伐单抗、卡博替尼、长春花碱、多西他赛、泼尼松龙、异磷酰胺、地塞米松、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、拓扑替康、丝裂霉素、伊立替康、泰素帝、泰素、5-氟尿嘧啶、folfirinox、甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂、苯丁酸氮芥、beribucin或酪氨酸激酶抑制剂。54.根据权利要求45至53中任一项所述的方法，其中，所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝癌、白血病、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或子宫癌。55.根据权利要求45至53中任一项所述的方法，其中，所述癌症是胶质母细胞瘤或黑色素瘤，并且其中，所述化合物与壳聚糖组合给药用于原位治疗癌症复发。56.根据权利要求45所述的方法，用于治疗或预防纤维化相关疾病。57.根据权利要求56所述的方法，用于减少所述纤维化相关疾病中纤维化组织的增殖或进展。58.根据权利要求56或57所述的方法，其中，所述化合物与抗纤维化剂组合给药。59.根据权利要求58所述的方法，其中，所述抗纤维化剂为吡非尼酮、尼达尼布、fezagepras、酪氨酸激酶抑制剂、ppar激动剂/拮抗剂、gpr84拮抗剂、ctgf抑制剂、tgf抑制剂、il-6抑制剂。60.根据权利要求45至59中任一项所述的方法，其中，所述受试者是人类。

技术总结
式I或II的化合物、其制备方法和用途。式I具有如下带取代基的核心芳香族基团：式(I)，其中，G1为-(CH2)


技术研发人员：L
受保护的技术使用者：殷格纽制药有限公司
技术研发日：2021.10.05
技术公布日：2023/8/9