一种抑霉唑的制备方法与流程

1.本发明涉及一种抑霉唑的制备方法，属于有机合成技术领域。


背景技术：

2.抑霉唑是一种抗菌谱广的内吸杀菌剂。化学名为1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(2-烯丙氧基)乙基]-1h-咪唑，是由比利时杨森公司(janssen)研制的一种内吸性苯并咪唑类杀菌剂，抑霉唑不仅对侵袭水果蔬菜和观赏作物的许多真菌病害有防效，尤其是对柑桔香蕉和其他水果喷洒浸渍能防治收获后的腐烂(主要用于苹果香蕉花椰菜的储藏)，尤其对常见的青霉病、绿霉病效果突出。而且对长蠕孢属，镰孢属，壳针孢属和核果褐锈病等有高的活性，可以用来防治谷物病害和种子处理。因其具有高效广谱以及低毒的特点，现已广泛应用于水果和蔬菜的防腐保鲜，前景广阔，具备巨大的经济市场价值。抑霉唑分子量为297.2，结构式为：
[0003][0004]
目前，抑霉唑在实际生产中，存在着生产路线成本控制较难，收率较低，成本高，含量提升困难，操作复杂，工艺稳定性较差，三废量大的问题。为提高市场竞争力，需要找到一种适合生产，成本低，含量高，三废量小，工艺稳定的制备方法。目前报道的抑霉唑的合成方法主要有以下几种：
[0005]
1)、由2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇、咪唑、氯丙烯在dmf溶剂中，在碱存在的条件下，使用peg600做催化剂，在110℃反应生成抑霉唑粗品，再经甲苯重结晶得抑霉唑纯品，收率为41％(cn104876873a)，具体反应方程式如下：
[0006][0007]
该方法在反应过程中温度高，且需要多次升温降温，操作较为繁琐，同时dmf溶剂在强碱性条件下受热易分解产生二甲胺，会优先与原料发生副反应而将其消耗，从而导致该工艺收率低且不稳定，产物含量较低；此外，重结晶所使用的甲苯对人体伤害较大，应避免大量使用。
[0008]
2)、以2-氯-l-(2,4-二氯苯基)乙酮为原料，先将羰基催化还原，再依次用咪唑和氯丙烯做取代反应最终生成抑霉唑粗品，粗品经乙醇重结晶后，烘干得抑霉唑成品，收率60％，纯度98％(cn108191765a)，具体反应方程式如下：
[0009][0010]
该方法在反应过程中温度高达100℃以上，且所使用的催化剂三苯基膦氯化钌价格昂贵，回收困难，环境危害大，生产成本高，操作较为繁琐，不利于放大生产。
[0011]
3)、以2-氯-l-(2,4-二氯苯基)乙醇，咪唑和氯丙烯在离子液体中以na2co3作碱，于100℃下进行一锅反应，经后处理后制得抑霉唑，粗品收率为60％(cn104610155a)，该方法用离子液体作溶剂，成本高，废液难处理，且粗品收率仅为60％，因此该工艺不利于大生产。
[0012]
4)、以2,4-二氯苯乙酮为原料，依次经溴代，烷基化，还原和醚化反应制得抑霉唑(us6207695b1)，具体反应方程式如下：
[0013][0014]
该工艺反应路线较长，总收率仅为30％，需要使用无水乙醚，硼氢化钠，氢化钠等试剂，条件较为苛刻，设备要求高，且存在较大的危险性。
[0015]
5)、以1-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑)-1-乙醇和加koh溶液活化，后加入氯丙烯反应，反应完成后萃取并浓缩即得抑霉唑粗品，粗品经重结晶即可得到抑霉唑成品。本方法以dmso作溶剂，koh作碱，反应条件较温和(cn110437154a)。但该方法用到的dmso溶剂价格高，成本高，回收较困难，废液难处理，且重结晶所用溶剂种类较多，操作较为复杂。
[0016]
基于上述原因，亟需一种制备抑霉唑的方法，以解决抑霉唑生产路线成本控制较难，收率较低，成本高，含量提升困难，三废量大的问题，提高市场竞争力。


技术实现要素：

[0017]
本发明所要解决的技术问题是：提供了一种生产成本低、收率高、三废量小的抑霉唑制备方法。
[0018]
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0019]
本发明提供了一种抑霉唑的制备方法，其包括如下步骤：
[0020]
步骤1、在氮气氛围中，2-氯-l-(2,4-二氯苯基)乙醇与咪唑在有机溶剂、无机碱和催化剂的存在下进行反应，得到中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑)-1-乙醇；
[0021]
步骤2、在步骤1的反应液中加入无机碱、催化剂和氯丙烯，继续反应，得抑霉唑；
[0022]
其中，所述的催化剂为四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵和四丁基溴化铵中的至少一种；所述的步骤1和步骤2所采用的催化剂和无机碱种类相同。
[0023]
上述反应为：
[0024][0025]
优选地，所述的步骤1中，2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与咪唑的摩尔比为1:1.0-1.2。
[0026]
优选地，所述的步骤1中，2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与有机溶剂的质量比为1:3.0-7.0。
[0027]
优选地，所述的步骤1中，无机碱选自碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
[0028]
优选地，所述的步骤1中，2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与无机碱的摩尔比为1:1.0-1.3。
[0029]
优选地，所述的步骤1中，2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与加入催化剂的质量比为1:0.001-0.1。
[0030]
优选地，所述的步骤1中，反应的反应温度为20℃-60℃，反应时间为3.0-8.0小时。
[0031]
进一步优选地，所述的步骤1中，有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺。
[0032]
优选地，所述的步骤2中，氯丙烯与起始原料2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的摩尔比为1:1.0-1.2。
[0033]
优选地，所述的步骤2中，氯丙烯与所述的催化剂的质量比为1：0.01～0.025。
[0034]
优选地，所述的步骤2中，无机碱与起始原料2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的摩尔比为1:1.0-1.4。
[0035]
优选地，所述的步骤2中，反应的反应温度为20-70℃。
[0036]
优选地，所述的步骤2中，无机碱选自碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
[0037]
优选地，所述的步骤2中，加入氯丙烯所需的时间为0.5-2.0小时。
[0038]
优选地，所述的步骤2中，加入氯丙烯前的反应时间为1.0-3.0小时。
[0039]
优选地，所述的步骤2中，加入氯丙烯后的反应时间为4.0-5.0小时。
[0040]
优选地，所述的步骤2中，反应结束后废液的处理方式为结晶母液回收溶剂后的少量物质做三废处理。
[0041]
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
[0042]
1、本发明以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇、咪唑，氯丙烯为原料，在催化剂催化下制备抑霉唑，通过加入少量的催化剂，使两步反应的选择性提高，抑制了杂质的生成；且催化剂用量少，催化效果较好，易得，廉价。该方法收率高，反应时间较短，反应和后处理纯化简单，效率高。
[0043]
2、本发明采用“一锅煮”的工艺完成两步反应，该合成工艺的显著优点是无需更换溶剂，在一个反应器中直接完成两步反应过程，有利于降低设备投资成本，避免复杂的分离与精馏等步骤，操作简便，降低了生产成本。产物纯化工艺简便，通过过滤除盐，减压蒸馏，重结晶即可得到产物；利用产物的熔点低的性质，可简便的尽可能的回收溶剂，溶剂回收率高，且可简便的回收套用，原料综合利用率高。反应温度不高，能耗较小；通过简单重结晶工艺后，得到的抑霉唑的收率高品质好。重结晶溶剂廉价易得，且回收简单，成本低。该方法，
氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇和68.1克(1.00摩尔)咪唑，搅拌下加入67.3克(1.2摩尔)氢氧化钾和2.0克四丁基硫酸氢铵，氮气氛围下，升温至温度50℃下反应4小时。反应结束后，得到中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑)-1-乙醇。
[0058]
步骤2、向该反应瓶中再次加入67.3克(1.2摩尔)氢氧化钾和2.0克四丁基硫酸氢铵，升温至温度50℃下反应1小时后，1小时内滴加完82.64克(1.08摩尔)氯丙烯，再在温度60℃下反应4小时至反应结束后，降温，过滤，滤饼每次100克n,n-二甲基乙酰胺洗涤，共洗涤3次，过滤滤液和洗涤滤液合并后，减压蒸馏(真空度5mbar，温度＜80℃)，脱去溶剂n,n-二甲基乙酰胺，得到抑霉唑粗品，往粗品中加入564克甲醇(含水15％)，加热溶解，保温0.5小时后，冷却至5℃，析晶，过滤，固体用20.0克甲醇洗涤一次，在30-35℃下真空干燥6.0小时，得到270.2克抑霉唑的成品，以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇计算的产物收率为90.9％，产物质量含量达98.7％。
[0059]
实施例4
[0060]
步骤1、在3升四口反应瓶中，加入1578.5克n,n-二甲基乙酰胺，225.5克(1.0摩尔)2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇和68.1克(1.00摩尔)咪唑，搅拌下加入67.3克(1.2摩尔)氢氧化钾和2.0克四丁基溴化铵，氮气氛围下，升温至温度50℃下反应4小时。反应结束后，得到中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑)-1-乙醇。
[0061]
步骤2、向该反应瓶中再次加入67.3克(1.2摩尔)氢氧化钾和2.0克四丁基溴化铵，升温至温度50℃下反应3小时后，2小时内滴加完82.64克(1.08摩尔)氯丙烯，再在温度70℃下反应4小时至反应结束后，降温，过滤，滤饼每次100克n,n-二甲基乙酰胺洗涤，共洗涤3次，过滤滤液和洗涤滤液合并后，减压蒸馏(真空度5mbar，温度＜80℃)，脱去溶剂n,n-二甲基乙酰胺，得到抑霉唑粗品，往粗品中加入564克甲醇(含水15％)，加热溶解，保温0.5小时后，冷却至5℃，析晶，过滤，固体用20.0克甲醇洗涤一次，在30-35℃下真空干燥6.0小时，得到268.0克抑霉唑的成品，以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇计算的产物收率为90.2％，产物质量含量达98.4％。
[0062]
实施例5
[0063]
步骤1、在3升四口反应瓶中，加入902克n,n-二甲基甲酰胺，225.5克(1.0摩尔)2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇和81.7克(1.2摩尔)咪唑，搅拌下加入52克(1.3摩尔)氢氧化钠和1.5克四丁基碘化铵，氮气氛围下，升温至温度50℃下反应5小时。反应结束后，得到中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑)-1-乙醇。
[0064]
步骤2、向该反应瓶中再次加入42克(1.05摩尔)氢氧化钠和1.5克四丁基碘化铵，升温至温度50℃下反应1小时后，1小时内滴加完91.82克(1.2摩尔)氯丙烯，再在温度70℃下反应4小时至反应结束后，降温，过滤，滤饼每次100克n,n-二甲基甲酰胺洗涤，共洗涤3次，过滤滤液和洗涤滤液合并后，减压蒸馏(真空度10mbar，温度＜80℃)，脱去溶剂n,n-二甲基甲酰胺，得到抑霉唑粗品，往粗品中加入676克乙醇(含水15％)，加热溶解，保温0.5小时后，冷却至5℃，析晶，过滤，固体用20.0克乙醇洗涤一次，在30-35℃下真空干燥8.0小时，得到255.0克抑霉唑的成品，以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇计算的产物收率为85.8％，产物质量含量达98.1％。

技术特征：
1.一种抑霉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：在氮气氛围中，在有机溶剂中加入2-氯-l-(2,4-二氯苯基)乙醇、咪唑、无机碱、催化剂进行反应，所得反应液中含有1-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑)-1-乙醇；步骤2：在步骤1得到的反应液中加入无机碱、催化剂和氯丙烯，继续反应，得抑霉唑；所述步骤1、步骤2中的催化剂为四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵和四丁基溴化铵中的至少一种；所述的步骤1和步骤2所采用的催化剂和无机碱种类相同。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与咪唑的摩尔比为1:1.0-1.2；2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与所述的无机碱的摩尔比为1:1.0-1.3；2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与加入所述的催化剂的质量比为1:0.001-0.1。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与有机溶剂的质量比为1:3.0-7.0；所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1和步骤2中的无机碱为碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中反应的温度为20℃-60℃，时间为3.0-8.0小时。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中，氯丙烯与步骤1中2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的摩尔比为1:1.0-1.2；无机碱与步骤1中2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的摩尔比为1:1.0-1.4。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中，氯丙烯与所述的催化剂的质量比为1：0.01～0.025。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中反应的温度为20-70℃；加入氯丙烯前的反应时间为3.0-5.0小时；加入氯丙烯后的反应时间为4.0-5.0小时。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中，加入氯丙烯所需的时间为0.5-2.0小时；反应结束后废液的处理方式为结晶母液回收溶剂后的少量物质做三废处理。

技术总结
本发明公开了一种抑霉唑的制备方法，包括如下步骤：步骤1、在氮气氛围中，2-氯-l-(2,4-二氯苯基)乙醇与咪唑在有机溶剂、无机碱和催化剂的存在下进行反应，得到中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑)-1-乙醇；步骤2、在步骤1的反应液中加入无机碱和催化剂，加入氯丙烯，继续反应，得抑霉唑；其中，所述的催化剂为四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵和四丁基溴化铵中的至少一种；所述的步骤1和步骤2所采用的催化剂和无机碱种类相同。本发明的原料利用率高，反应的选择性很好，溶剂回收率高。本发明的制备方法催化效率高，成本低，操作简便，收率高，含量高，三废少，可放大，具有很好的应用前景。具有很好的应用前景。


技术研发人员：王攀登 吴海琴 吴克崇 贾俊超
受保护的技术使用者：上海农帆生物科技有限公司
技术研发日：2023.05.18
技术公布日：2023/8/21