一种羟乙基二硫化物及其制备方法和应用

1.本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种羟乙基二硫化物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.多硫化物存在于多种治疗药物中，发挥着独特的作用。硫作为支架是生物分子中普遍存在的结构单元。它们充当桥梁，为蛋白质的三维结构增加额外的稳定性，这是蛋白质折叠和功能所必需的。
3.除此之外，在药理学和药代动力学方面，往往是通过硫元素在结构中的位置或者数量的变化来调节的。同时二硫键能使具有生物活性的大分子通过建立可逆共价键有效连接，含有二硫键的化合物广泛存在于自然界中。二硫键增强了更高阶结构的稳定性，通常以天然产物、食品化学、药物化学三种形式出现，例如胰岛素中的二硫桥、大蒜中的主要成分大蒜素、抗癌药物罗米地辛等，这些高阶结构对于生物作用的高效性和特异性也是不可或缺的。因此二硫键具有十分重要的研究价值，是现代药物开发的核心之一，引入二硫基团构建不对称二硫化物在过去十几年里引起了有机合成工作者们的极大关注。
4.传统的构建不对称二硫化物的方法为逐步进入硫原子，即构建s-s键，从而实现不对称二硫化物的合成。但这些方法仍有一定的局限性，如硫醇具有强烈刺激性气味，且需要使用过度金属，其中不乏贵金属使用。
5.针对上述问题，开发二硫化试剂是本领域研究人员的研究重点。
6.专利cn1126466a涉及一种新的含二硫化合物基团的硝酸酯及其制备方法，该化合物可用于治疗心脏循环系统的疾病，结构如下所示：
[0007][0008]
专利cn 108472384 b涉及二硫化物药物缀合物，其中包含含硫碳原子的接头通过二硫键与靶向载体的半胱氨酸硫原子缀合，所述含硫碳原子被至少一个烃基或取代烃基取代，并且其中所述接头进一步缀合到药物部分。该发明进一步涉及适于通过二硫键与靶向载体缀合的活化接头-药物缀合物。进一步涉及制备受阻二硫化物药物缀合物的方法，结构
如下所示：
[0009][0010]
电化学反应作为一种廉价易得的可再生能源，完全符合当今时代可持续发展的需求，利用电催化合成化学近年来引起大多数有机合成研究者的兴趣。电催化转化被认为是在温和条件下进行有机合成的一种有前景的替代方法。提供了独特的直接途径，可以使通常难以使用其他反应类型合成的分子结构。电催化反应的发展是合成化学中一个有吸引力的合成策略。与过渡金属催化剂相比，电解质具有成本低、合成通用性强、无毒环保等优点。
[0011]
因此，本发明提供了一种简单、绿色高效的电催化的构建羟乙基二硫化物及其衍生物化反应。


技术实现要素：

[0012]
本发明针对上述问题，提供了一种羟乙基二硫化物及其制备方法和应用，本方法相对于传统的不对称二硫化物构建方法来说，原料来源安全无毒，以电为能源，对环境友好反应条件绿温和高效，并以苄基乙酰基二硫醚化作为硫源，避免了传统硫化物的恶臭，提供了一种不对称二硫化物合成的新途径。
[0013]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0014]
一方面，本发明提供了一种羟乙基二硫化物及其衍生物，结构式如下式ⅰ所示：
[0015][0016]
其中，
[0017]
r1独立的选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的如下基团：c
1-16
烷基、c
1-16
芳基、c
1-16
杂烷基；
[0018]
ra独立的选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基；
[0019]
r2独立的选自h，卤素、硝基、氰基，以及无取代或任选被一个、两个或更多个rb取代的如下基团的c
1-16
烷基、c
1-16
烷氧基；
[0020]
rb独立的选自c
1-12
烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基。
[0021]
优选地，
[0022]
r1独立的选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的如下基团：c
1-12
烷基、c
1-12
芳基、c
1-12
杂烷基；
[0023]
ra独立的选自f、cl、br、i、氨基、羟基；
[0024]
r2独立的选自h，卤素、硝基、氰基，以及无取代或任选被一个、两个或更多个rb取代
的如下基团的c
1-12
烷基、c
1-12
烷氧基；
[0025]
rb独立的选自c
1-6
烷基、f、cl、br、i。
[0026]
进一步优选地，
[0027]
r1独立的选自选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的如下基团：噻吩、苯基、联苯基；
[0028]
ra独立的选自f、br；
[0029]
r2独立的选自h，卤素，甲基、甲氧基。
[0030]
另一方面，本发明提供了一种羟乙基二硫化物及其衍生物的制备方法，以取代环氧乙烷为原料，以苄基乙酰基二硫醚作为二硫源，在电催化体系作用下，制备得到羟乙基二硫化物；反应方程式如下所示：
[0031][0032]
优选地，所述的电催化体系包括：电源、电解质和溶剂。
[0033]
优选地，所述的电源可以是直流电源；所述的直流电源的条件为：电压为15v，电流为10ma。
[0034]
所述的电解质为四丁基四氟硼酸铵、溴化钠、碘化钾和碘化钠中的至少一种。
[0035]
优选地，所述的催化剂为四丁基四氟硼酸铵、溴化钠和碘化钾中的至少一种；
[0036]
再优选地，所述的电解质为四丁基四氟硼酸铵、溴化钠中的至少一种；
[0037]
进一步优选地，所述的电解质为溴化钠。
[0038]
所述的溶剂选自1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和水中的至少一种；
[0039]
优选地，所述的溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和水中的至少一种；
[0040]
再优选地，所述的溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和水中的至少一种；
[0041]
进一步优选地，所述的溶剂选自乙腈、二氯甲烷和水中的至少一种；
[0042]
更进一步优选地，所述的溶剂选自水和乙腈。
[0043]
优选地，所述水和乙腈的比例可以为1：1-6。
[0044]
优选地，所述的水：乙腈的比例选自1:1,1:2，1:3，1:4，1:5，1:6；
[0045]
优选地，所述的混合溶剂水：乙腈的比例选自1:1,1:2，1:3，1:4，1:5；
[0046]
再优选地，所述的混合溶剂水：乙腈的比例选自1:2，1:3，1:4，1:5；
[0047]
进一步优选地，所所述的混合溶剂水：乙腈的比例选自1:3，1:4，1:5；
[0048]
更进一步优选地，所所述的混合溶剂水：乙腈的比例选自1:5。
[0049]
所述的原料1与原料2的摩尔比优选为1:0.6-3；优选为1:0.7-2.9；再优选为1:0.8-2.8；进一步优选为1:0.9-2.7；再进一步优选为1:1.0-2.6；更进一步优选为1:1.1-2.5；更进一步优选为1:1.2-2.4；更进一步优选为1:1.3-2.3；更进一步优选为1:1.4-2.2；
更进一步优选为1:1.5-2.1；更进一步优选为1:1.6-2.0；更进一步优选为1:1.7-1.9；更进一步优选为1:1.7-1.8。
[0050]
优选地，所述的电解质与原料1的摩尔比为0.001-7：1，进一步优选地，为1-5:1。
[0051]
优选地，所述的溴化钠与原料1的摩尔比为0.001-7:1；优选为1-5:1；再优选为2-7:1；进一步优选为3-7:1；再进一步优选为4-7:1。
[0052]
所述的四丁基四氟硼酸铵与原料1的摩尔比为0.001-7:1；优选为1-5:1；再优选为2-7:1；进一步优选为3-7:1；再进一步优选为4-7:1。
[0053]
所述的碘化钠与原料1的摩尔比为0.001-7:1；优选为1-5:1；再优选为2-7:1；进一步优选为3-7:1；再进一步优选为4-7:1。
[0054]
所述的碘化钾与原料1的摩尔比为0.001-7:1；优选为1-5:1；再优选为2-7:1；进一步优选为3-7:1；再进一步优选为4-7:1。
[0055]
所述的溴化钠与原料1的摩尔比为0.001-7:1；优选为1-5:1；再优选为2-7:1；进一步优选为3-7:1；再进一步优选为4-7:1。
[0056]
再一方面，本发明提供了上述羟乙基二硫化物及其衍生物或上述制备方法所制备的羟乙基二硫化物及其衍生物在制备抗癌细胞药物中的应用。
[0057]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0058]
本发明技术方案制备羟乙基二硫化物的方法，操作简单，不含金属参与，反应底物适用范围广，区域选择性好，收率高，可绿色高效的合成一系列羟乙基二硫化物。所制备化合物具有一定的抗癌细胞增殖活性，在药物制备、农用化学品和荧光材料方面具有广阔的应用前景。
[0059]
术语：
[0060]
羟乙基二硫化物：是一类非常重要的具有羟基衍生结构的多硫化合物，它是一种亲核性二硫化试剂。
[0061]
电解质：电解质是溶于水溶液中或在熔融状态下自身能够导电的化合物。根据其电离程度可分为强电解质和弱电解质，几乎全部电离的是强电解质，只有少部分电离的是弱电解质。
[0062]
溶剂：是一种可以溶化固体、液体或气体溶质的液体，继而成为溶液，溶剂通常拥有比较低的沸点和容易挥发，或是可以由蒸馏来去除，从而留下被溶物，因此，溶剂不可以对溶质产生化学反应。
[0063]
四丁基四氟硼酸铵：白色结晶粉末。微溶于水(0.1g/100ml)及甲醇。
[0064]
溴化钠：无色立方晶系晶体或白色颗粒状粉末，溴化钠微溶于醇，可与稀硫酸反应生成溴化氢。在酸性条件下，溴化钠能被氧化，游离出溴。
[0065]
碘化钾：是一种无机化合物，化学式为ki，为无色或白色晶体，无臭易溶于水和乙醇。水溶液见光变暗，并游离出碘。
附图说明
[0066]
图1为本发明实施例1制备的化合物的氢谱图；
[0067]
图2为本发明实施例1制备的化合物的碳谱图；
[0068]
图3为本发明实施例2制备的化合物的氢谱图；
[0069]
图4为本发明实施例2制备的化合物的碳谱图；
[0070]
图5为本发明实施例3制备的化合物的氢谱图；
[0071]
图6为本发明实施例3制备的化合物的碳谱图；
[0072]
图7为本发明实施例4制备的化合物的氢谱图；
[0073]
图8为本发明实施例4制备的化合物的碳谱图；
[0074]
图9为本发明实施例5制备的化合物的氢谱图；
[0075]
图10为本发明实施例5制备的化合物的碳谱图；
[0076]
图11为本发明实施例6制备的化合物的氢谱图；
[0077]
图12为本发明实施例6制备的化合物的碳谱图；
[0078]
图13为本发明实施例7制备的化合物的氢谱图；
[0079]
图14为本发明实施例7制备的化合物的碳谱图；
[0080]
图15为本发明实施例8制备的化合物的氢谱图；
[0081]
图16为本发明实施例8制备的化合物的碳谱图；
[0082]
图17为本发明实施例9制备的化合物的氢谱图；
[0083]
图18为本发明实施例9制备的化合物的碳谱图；
[0084]
图19为本发明实施例10制备的化合物的氢谱图；
[0085]
图20为本发明实施例10制备的化合物的碳谱图；
[0086]
图21为本发明实施例11制备的化合物的氢谱图；
[0087]
图22为本发明实施例11制备的化合物的碳谱图。
具体实施方式
[0088]
本发明中提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所解释的所有特征可与任意方法形式并用，说明书中揭示的各个特征，可被任何可提供相同、均等或相似目的的取代性特征取代。因此除有特殊说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
[0089]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中为注明具体条件的实施方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非特殊说明，否则所有的百分比和分数按重量计。
[0090]
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的优选实施方法与材料仅做示范作用。
[0091]
本发明涉及的芳基环氧乙烷、溴化钠等基础原料均可以通过商业途径购得。
[0092]
实施例1：
[0093]
将12.0mg(0.1mmol)2-苯基环氧乙烷、40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、11.88mg-59.4mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-苄基乙烷(过氧二硫代烷)置于25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，78％产率。
[0094][0095]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.30
–
7.27(m,5h),7.27
–
7.23(m,2h),7.22
–
7.18(m,3h),5.86(dd,j＝8.6,4.8hz,1h),3.85(s,2h),2.81(dd,j＝13.8,8.6hz,1h),2.60(dd,j＝13.8,4.8hz,1h),2.06(s,3h).
[0096]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.03,138.92,137.37,129.36,128.63,128.35,127.52,126.56,73.75,44.41,43.62,21.17.
[0097]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
17h18
o2s2[m+h]
+
:318.0748,found:318.0740.
[0098]
实施例2：
[0099]
将12.0mg(0.1mmol)2-苯基环氧乙烷、40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、12.7mg-63.6mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-(4-甲基苄基)乙烷(过氧二硫代)置于25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，79％产率。
[0100][0101]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.32(d,j＝7.5hz,2h),7.26
–
7.18(m,5h),7.11(d,j＝7.7hz,2h),5.88(dd,j＝8.8,4.6hz,1h),3.86(s,2h),2.86(dd,j＝13.7,8.8hz,1h),2.64(dd,j＝13.8,4.6hz,1h),2.31(s,3h),2.09(s,3h).
[0102]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.03,139.00,137.28,134.31,129.33,129.24,128.53,128.31,126.53,73.75,44.42,43.40,21.17.
[0103]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
18h20
o2s2[m+h]
+
:332.0905,found:332.0896.
[0104]
实施例3：
[0105]
将12.0mg(0.1mmol)2-苯基环氧乙烷、40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、16.6mg-82.8mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-(4-溴苯基)乙烷(过氧二硫代)置于25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，75％产率。
[0106][0107]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.44(d,j＝8.0hz,2h),7.33(dd,j＝12.7,6.8hz,3h),7.24(d,j＝7.5hz,2h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),5.89(dd,j＝8.6,4.9hz,1h),3.82(s,2h),2.88(dd,j＝13.8,8.5hz,1h),2.69(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),2.10(s,3h).
[0108]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.03,138.75,136.55,131.74,131.00,128.69,
128.64,128.44,126.54,121.53,73.73,44.52,42.85,21.16.
[0109]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
19h22
o2s2[m+h]
+
:346.1061,found:346.1056.
[0110]
实施例4：
[0111]
将12.0mg(0.1mmol)2-苯基环氧乙烷、40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、13.9mg-69.6mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-(4-氯苯基)乙烷(过氧二硫代)置于25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，74％产率。
[0112][0113]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.36
–
7.30(m,4h),7.26(t,j＝8.3hz,5h),5.89(t,j＝6.7hz,1h),3.83(s,2h),2.88(dd,j＝13.8,8.5hz,1h),2.70(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),2.09(s,3h).
[0114]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.02,138.77,136.01,133.44,130.66,128.78,128.64,128.44,126.56,73.75,44.54,42.80,42.56,21.16.
[0115]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
17h17
clo2s2[m+h]
+
:352.0358,found:352.0349.
[0116]
实施例5：
[0117]
将12.0mg(0.1mmol)2-苯基环氧乙烷、40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、15.96mg-79.8mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-(4-(三氟甲基)苄基)乙烷(过氧二硫代)置于25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，77％产率。
[0118][0119]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.58(d,j＝8.1hz,2h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.33(q,j＝8.4,7.3hz,3h),7.24
–
7.20(m,2h),5.89(dd,j＝8.4,5.0hz,1h),3.90(s,2h),2.86(dd,j＝13.8,8.4hz,1h),2.67(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),2.09(s,3h).
[0120]
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ144.26,138.81,127.86(d,j＝96.4hz),81.08
–
71.67(m),54.74,29.81.
[0121]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
17h16
f3o2s2[m+h]
+
:386.0622,found:386.0615.
[0122]
实施例6：
[0123]
将12.0mg(0.1mmol)2-苯基环氧乙烷、40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、13.7mg-68.4mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-(4-甲氧基苄基)乙烷(过氧二硫代)置于25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，84％产率。
[0124][0125]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.32(td,j＝10.9,9.8,4.4hz,5h),7.24(d,j＝7.3hz,2h),6.84(d,j＝8.6hz,2h),5.89(dd,j＝8.6,4.8hz,1h),3.85(s,2h),3.78(s,3h),2.87(dd,j＝13.8,8.6hz,1h),2.66(dd,j＝13.8,4.8hz,1h),2.09(s,3h).
[0126]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.04,159.09,138.97,130.49,129.28,128.34,126.57,114.02,77.38,77.06,73.79,55.30,44.48,43.06,21.17.
[0127]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
18h20
o3s2[m+h]
+
:348.0854,found:348.0853.
[0128]
实施例7：
[0129]
将12.0mg(0.1mmol)2-苯基环氧乙烷、40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、13.5mg-67.8mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-(3，4-二甲基苄基)乙烷(过氧二硫代烷)置于25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，78％产率。
[0130][0131]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.32(q,j＝6.4,4.6hz,3h),7.23(d,j＝7.6hz,2h),7.08(d,j＝18.0hz,3h),5.89(dd,j＝8.8,4.6hz,1h),3.84(s,2h),2.88(dd,j＝13.8,8.8hz,1h),2.66(dd,j＝13.8,4.7hz,1h),2.24(s,3h),2.22(s,3h),2.09(s,3h).
[0132]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.03,139.06,136.87,135.96,134.65,130.53,129.84,128.54,128.30,126.74,126.50,73.76,44.47,43.49,21.16,19.76,19.48.
[0133]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
19h22
o2s2[m+h]
+
:346.1061,found:346.1056.
[0134]
实施例8：
[0135]
将19.6mg(0.1mmol)2-([1，1-联苯]-4-基)环氧乙烷，40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、14.5mg-72.6mg(0.06mmol-0.3mmol)11.9mg-59.4mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-苄基乙烷(过氧二硫代烷)置于25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，78％产率。
[0136][0137]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.57
–
7.48(m,5h),7.40(t,j＝7.7hz,3h),7.29(d,j＝6.6hz,5h),7.22(d,j＝6.8hz,1h),5.90(dd,j＝8.6,4.9hz,1h),3.87(s,2h),2.85(dd,j＝13.7,8.6hz,1h),2.64(dd,j＝13.9,4.8hz,1h),2.07(s,3h).
[0138]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.08,141.31,140.61,137.91,137.41,129.39,128.85,128.66,127.57,127.52,127.34,127.16,127.05,73.59,44.31,43.65,21.21.
[0139]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
23h22
o2s2[m+h]
+
:394.1061,found:394.1056.
[0140]
实施例9：
[0141]
将19.8mg(0.1mmol)2-(2-溴苯基)环氧乙烷、40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、11.9mg-59.4mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-苄基乙烷(过氧二硫代烷)置于25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，71％产率。
[0142][0143]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.54(d,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝6.6hz,1h),7.33
–
7.28(m,5h),7.27(d,j＝4.8hz,1h),7.16(t,j＝7.6hz,1h),6.30(dd,j＝8.7,3.8hz,1h),3.96
–
3.89(m,2h),2.95(dd,j＝14.1,3.8hz,1h),2.79(dd,j＝14.1,8.7hz,1h),2.13(s,3h).
[0144]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.72,138.35,137.00,133.03,129.64,129.39,128.59,127.72,127.52,127.49,122.11,77.37,76.73,72.98,43.66,43.29,21.05.
[0145]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
17h17
bro2s2[m+h]
+
:395.9853,found:395.9849.
[0146]
实施例10：
[0147]
将13.8mg(0.1mmol)对2-(4-氟苯基)环氧乙烷、40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、11.9mg-59.4mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-苄基乙烷(过氧二硫代烷)置于25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，78％产率。
[0148][0149]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.36
–
7.26(m,5h)),7.20(dd,j＝8.3,5.5hz,2h),7.01(t,j＝8.6hz,2h),5.85(dd,j＝8.3,5.1hz,1h),3.89(s,2h),2.80(dd,j＝13.8,8.4hz,1h),2.56(dd,j＝13.8,5.1hz,1h),2.08(s,3h).
[0150]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.92,163.75,137.33,134.71,134.68,129.32,128.60,128.44,128.35,127.51,115.55,115.34,77.34,73.11,44.09,43.57,21.11.
[0151]
19f nmr(376mhz,chloroform-d)δ-113.44.
[0152]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
17h17
fo2s2[m+h]
+
:336.0654,found:336.0644.
[0153]
实施例11：
[0154]
将11.0mg(0.1mmol)2-噻吩环氧乙烷、40.4mg-70.7mg(0.4mmol-0.7mmol)溴化钠、11.9mg-59.4mg(0.06mmol-0.3mmol)ss-苄基乙烷(过氧二硫代烷)置于25ml带有搅拌子的
试管中，于室温加入5ml乙腈和水的混合溶液后，在通电条件下搅拌6小时，旋干后快速柱层析得到目标产物，80％产率。
[0155][0156]
通过选取3个实施例进行mtt测试，以奥希替尼(azd-9291)作为阳性对照药，细胞选取hepg2(人肝癌细胞)、hela(宫颈癌细胞)、lo2(人正常肝细胞)，分析化合物的ic50值显示，该系列化合物对上述细胞株具有一定的抑制活性，结果如下表：
[0157]
表1部分化合物的体外抗增殖活性
[0158][0159][0160]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.33
–
7.32(m,1h),7.32
–
7.28(m,3h),7.28
–
7.25(m,2h),7.00
–
6.94(m,2h),6.18(dd,j＝8.1,5.5hz,1h),3.90(s,2h),2.92(dd,j＝13.7,8.1hz,1h),2.74(dd,j＝13.8,5.5hz,1h),2.07(s,3h).
[0161]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.89,141.48,137.22,129.37,128.64,127.57,126.73,126.35,125.73,69.34,44.23,43.61,21.11.
[0162]
hr-esi-ms m/z calcd.for c
15h16
o2s3[m+h]
+
:324.0312,found:324.0310.
[0163]
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

技术特征：
1.一种羟乙基二硫化物及其衍生物，其特征在于，结构式如下式ⅰ所示：其中，r1独立的选自无取代或任选被一个、两个或更多个r
a
取代的如下基团：c
1-16
烷基、c
1-16
芳基、c
1-16
杂烷基；r
a
独立的选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基；r2独立的选自h，卤素、硝基、氰基，以及无取代或任选被一个、两个或更多个r
b
取代的如下基团的c
1-16
烷基、c
1-16
烷氧基；r
b
独立的选自c
1-12
烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基。2.根据权利要求1所述的羟乙基二硫化物及其衍生物，其特征在于，r1独立的选自无取代或任选被一个、两个或更多个r
a
取代的如下基团：c
1-12
烷基、c
1-12
芳基、c
1-12
杂烷基；r
a
独立的选自f、cl、br、i、氨基、羟基；r2独立的选自h，卤素、硝基、氰基，以及无取代或任选被一个、两个或更多个r
b
取代的如下基团的c
1-12
烷基、c
1-12
烷氧基；r
b
独立的选自c
1-6
烷基、f、cl、br、i。3.一种羟乙基二硫化物及其衍生物的制备方法，其特征在于，以取代环氧乙烷为原料，以苄基乙酰基二硫醚作为二硫源，在电催化体系作用下，制备得到羟乙基二硫化物；反应方程式如下所示：4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的电催化体系包括：电源、电解质和溶剂；所述的电源为直流电源；所述的直流电源的条件为：电压为15v，电流为10ma。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的电解质选自四丁基四氟硼酸铵、溴化钠、碘化钾和碘化钠中的至少一种。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和水中的至少一种。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水和乙腈；所述的水和乙腈的的比例选自1：1-6。8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的原料1与原料2的摩尔比选自1:0.6-3。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的电解质与原料1的摩尔比为0.001-7：1。10.根据权利要求1-2任一项所述的羟乙基二硫化物及其衍生物或权利要求3-9所述的制备方法所制备的羟乙基二硫化物及其衍生物在制备抗癌细胞药物中的应用。

技术总结
本发明提供了一种羟乙基二硫化物及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。即通过电催化直接合成羟乙基二硫化物的方法。所述的羟乙基二硫化物衍生物由易得的取代环氧乙烷、溴化钠等基础原料合成得到。本方法相对于传统的不对称二硫化物构建方法来说，原料来源安全无毒，以电为能源，对环境友好反应条件绿温和高效，并以苄基乙酰基二硫醚化作为硫源，避免了传统硫化物的恶臭，提供了一种不对称二硫化物合成的新途径。本发明制备得到的羟乙基二硫化物具有一定的抗癌细胞增殖活性，且在克级反应中具有良好的产率，在工业生产方面具有潜在的应用前景。的应用前景。的应用前景。


技术研发人员：余跃 曹华 周显杭
受保护的技术使用者：广东药科大学-香港大学中山生物医药创新平台
技术研发日：2023.04.25
技术公布日：2023/8/21