一种蝶酸活性酯及其合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种蝶酸活性酯及其合成方法。


背景技术：

2.蝶酸是一种可用于制备叶酸酯衍生物的原料，能与药物结合成为治疗中的缀合物；能作为靶标作用缀合物用于医药治疗领域，具有良好的应用前景。蝶酸的制备方法较为多样，通常叶酸在酸性条件下易分解成蝶酸，此外叶酸的酶降解、生物降解也可得到蝶酸；然而这些方法制备的蝶酸也容易被相同当量的叶酸污染，如经酶降解得到的蝶酸会含有25％的叶酸。
3.蝶酸活性酯同样也是合成叶酸衍生物的一种重要中间体，可与不同的氨基酸缩合。公开号为cn101175757a的专利公开了蝶酸及其缀合物的合成和纯化，使包含蝶酸、蝶酸衍生物或组合的溶液与阴离子交换层析载体接触，包括但不限于离子交换树脂、阴离子交换树脂、糖基树脂和糖基阴离子交换树脂，然而该方法对水质要求较高，热稳定性较差，有机物易溶出。目前关于蝶酸活性酯的合成方法未见报道，因此亟需一种高效合成蝶酸活性酯的方法。


技术实现要素：

4.本发明提出了一种蝶酸活性酯及其合成方法，解决了现有合成方法杂质较多、收率不高的技术问题。
5.本发明的技术方案是这样实现的：
6.一方面，本发明提供了一种蝶酸活性酯，化学结构式为
7.另一方面，本发明提供了一方面所述蝶酸活性酯的合成方法，包括如下步骤：
8.s1，将化合物a溶于有机溶剂中，加入碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺反应；
9.s2，将甲基叔丁基醚和乙酸乙酯加入步骤s1中的反应物，析晶，过滤，得所述蝶酸活性酯。
10.在此技术方案的基础上，优选地，步骤s1所述化合物a的结构式为
11.12.在此技术方案的基础上，步骤s1所述碳二亚胺类缩合剂为edci、dcc或dic中的一种，优选为edci。
13.在此技术方案的基础上，步骤s1所述有机溶剂为dmso、dmf、thf或dcm中的一种，优选为dmso。
14.在此技术方案的基础上，优选地，步骤s1具体包括以下步骤：
15.s1，将化合物a溶于有机溶剂中，加入碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺，于25-40℃下反应0.5-1h，hplc监测反应；
16.在此技术方案的基础上，优选地，步骤s2具体包括以下步骤：
17.s2，将甲基叔丁基醚和乙酸乙酯加入步骤s1中的反应物，继续搅拌0.5-1h，析出晶体，过滤，即得所述蝶酸活性酯。
18.在此技术方案的基础上，优选地，步骤s1中化合物a、碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1：(1-3)：(1-1.2)。
19.在此技术方案的基础上，优选地，步骤s2中甲基叔丁基醚、乙酸乙酯与化合物a的质量比为(7.4-8)：(9.2-10)：1。
20.本发明的蝶酸活性酯的合成方法，相对于现有技术具有以下有益效果：
21.(1)目前尚未有合成蝶酸活性酯的方法，而其他蝶酸及缀合物合成手段多为叶酸酶降解等生物手段，其中大多数收率不佳，含有叶酸杂质，纯化效果较差，且条件较苛刻；而本技术利用羧酸与碳二亚胺类缩合剂生成活性酰胺，再与n-羟基丁二酰亚胺缩合生成含有osu官能团的活性酯，再利用甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的相似相溶性质析晶得到产物，方法简便，纯度与收率较高；
22.(2)本技术避免了采用常规手段叶酸酶降解，进而导致叶酸杂质含量较高的缺点，一锅法即可制得，适用于工业大幅量产。
附图说明
23.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
24.图1为本发明蝶酸活性酯的合成路线。
具体实施方式
25.下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
26.实施例1
27.一种蝶酸活性酯的合成方法，包括以下步骤：
28.s1，将100g化合物a溶于dcm中，加入碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺，其中化合物a、碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1：3：1.2，于40℃下反应0.5h，
hplc监测反应；
29.s2，将甲基叔丁基醚和乙酸乙酯加入步骤s1中的反应物，其中甲基叔丁基醚、乙酸乙酯与化合物a的质量比为7.4：9.2：1，继续搅拌0.5h，析出晶体，过滤，得110g黄色固体，即所述蝶酸活性酯，纯度95％，收率84％。
30.所述蝶酸活性酯的1h nmr为(400mhz,dmso-d6)δ11.68(s,1h),8.65(s,1h),7.14(s,2h),6.59(t,j＝9.0hz,1h),4.53(d,j＝5.9hz,2h),2.82(s,4h)。
31.实施例2
32.一种蝶酸活性酯的合成方法，包括以下步骤：
33.s1，将100g化合物a溶于thf中，加入碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺，其中化合物a、碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1：1：1，于25℃下反应1h，hplc监测反应；
34.s2，将甲基叔丁基醚和乙酸乙酯加入步骤s1中的反应物，其中甲基叔丁基醚、乙酸乙酯与化合物a的质量比为8：10：1，继续搅拌1h，析出晶体，过滤，得105g黄色固体，即所述蝶酸活性酯，纯度94％，收率82％。
35.实施例3
36.一种蝶酸活性酯的合成方法，包括以下步骤：
37.s1，将100g化合物a溶于dmf中，加入碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺，其中化合物a、碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1：3：1.05，于30℃下反应0.8h，hplc监测反应；
38.s2，将甲基叔丁基醚和乙酸乙酯加入步骤s1中的反应物，其中甲基叔丁基醚、乙酸乙酯与化合物a的质量比为7.8：9.6：1，继续搅拌0.8h，析出晶体，过滤，得107g黄色固体，即所述蝶酸活性酯，纯度94％，收率83％。
39.实施例4
40.一种蝶酸活性酯的合成方法，包括以下步骤：
41.s1，将1000g化合物a溶于dmso中，加入碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺，其中化合物a、碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1：2：1.05，于40℃下反应0.5h，hplc监测反应；
42.s2，将甲基叔丁基醚和乙酸乙酯加入步骤s1中的反应物，其中甲基叔丁基醚、乙酸乙酯与化合物a的质量比为7.8：9.6：1，继续搅拌0.5h，析出晶体，过滤，得1158g黄色固体，即所述蝶酸活性酯，纯度96％，收率85％。
43.对比例1
44.一种蝶酸活性酯的合成方法，与实施例1的区别在于，所述碳二亚胺类缩合剂为dcc，收率77％。
45.对比例2
46.一种蝶酸活性酯的合成方法，与实施例2的区别在于，所述碳二亚胺类缩合剂为dic，收率75％。
47.对比例3
48.一种蝶酸活性酯的合成方法，与实施例3的区别在于，步骤s2加入的是石油醚和乙酸乙脂，未析晶得到目标产物。
49.对比例4
50.一种蝶酸活性酯的合成方法，与实施例4的区别在于，步骤s2加入的是甲基正丁基醚和乙酸乙烯酯，收率35％。
51.以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种蝶酸活性酯，其特征在于，所述蝶酸活性酯的化学结构式为2.如权利要求1所述的蝶酸活性酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：s1，将化合物a溶于有机溶剂中，加入碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺反应；s2，将甲基叔丁基醚和乙酸乙酯加入步骤s1中的反应物，析晶，过滤，得所述蝶酸活性酯。3.如权利要求2所述的蝶酸活性酯的合成方法，其特征在于，步骤s1所述化合物a的结构式为4.如权利要求2所述的蝶酸活性酯的合成方法，其特征在于，步骤s1所述碳二亚胺类缩合剂为edci、dcc或dic中的一种。5.如权利要求2所述的蝶酸活性酯的合成方法，其特征在于，步骤s1所述有机溶剂为dmso、dmf、thf或dcm中的一种。6.如权利要求2所述的蝶酸活性酯的合成方法，其特征在于，步骤s1具体包括以下步骤：s1，将化合物a溶于有机溶剂中，加入碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺，于25-40℃下反应0.5-1h，hplc监测反应。7.如权利要求2所述的蝶酸活性酯的合成方法，其特征在于，步骤s2具体包括以下步骤：s2，将甲基叔丁基醚和乙酸乙酯加入步骤s1中的反应物，继续搅拌0.5-1h，析出晶体，过滤，即得所述蝶酸活性酯。8.如权利要求6所述的蝶酸活性酯的合成方法，其特征在于，步骤s1中化合物a、碳二亚胺类缩合剂和n-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1：(1-3)：(1-1.2)。9.如权利要求7所述的蝶酸活性酯的合成方法，其特征在于，步骤s2中甲基叔丁基醚、乙酸乙酯与化合物a的质量比为(7.4-8)：(9.2-10)：1。

技术总结
本发明提出了一种蝶酸活性酯及其合成方法，包括以下步骤：S1，将化合物A溶于有机溶剂中，加入碳二亚胺类缩合剂和N-羟基丁二酰亚胺反应；S2，将甲基叔丁基醚和乙酸乙酯加入步骤S1中的反应物，析晶，过滤，得所述蝶酸活性酯；相比常规的叶酸酶降解的生物合成方法，本申请合成方法原料易制备、条件温和、纯化效果好，收率高。率高。率高。


技术研发人员：张洋洋 曹昊 黄放 任伯怡
受保护的技术使用者：武汉翱飞科技有限公司
技术研发日：2023.04.17
技术公布日：2023/8/24