制备N-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-6-氧代-2-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺的方法与流程

制备n-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-6-氧代-2-(哒嗪-3-基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲酰胺的方法


背景技术：

1.已知式i的化合物：
[0002][0003]
用于治疗贫血。制备该化合物的多步合成由debenham等公开于j.med.chem.2016,59,11039-11049，“discovery of mk-8617,an orally active pan-inhibitor of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase 1-3(hif phd1-3)for the treatment of anemia”中。
[0004]
该化合物通过chemdraw版本15.0被命名为n-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-6-氧代-2-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺。其也被称为n-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺。
[0005]
wo2009117269(取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺)也公开了式i的结构和制备该化合物的方法。
[0006]
这些方法的特征在于反应时间大于24小时和过量使用有毒试剂和溶剂。


技术实现要素：

[0007]
一种制备式i的化合物的方法：
[0008][0009]
所述方法包括：
[0010]
a)使式bmpn的化合物
[0011]
[0012]
与甲酰胺和甲酸反应以产生式bmpf的化合物
[0013][0014]
b)用酸水解式bmpf的化合物以产生式bmma的化合物
[0015]
以及
[0016]
c)使式bmma的化合物与式dhp的化合物反应
[0017][0018]
以产生式i的化合物。
具体实施方式
[0019]
已经开发了制备式i的化合物的新方法，其特征在于更短的反应时间以及溶剂和毒性试剂的减少使用。
[0020]
总体反应方案如以下方案1所示。
[0021][0022]
r是c
1-c4烷基
[0023]
z是c
1-c2烷氧基或r2nh
[0024]
x是br或cl
[0025]
方案1
[0026]
在方案1的步骤1中，通过减少三甲基氰硅烷、甲苯磺酰氯和溶剂的使用改进了该方法。在步骤3中，通过减少反应时间和降低温度改进了该方法。在方案1的步骤4期间，通过用碳酸钠作为碱替代乙氧基钠作为碱的使用，改进了该方法，使得反应时间从约28h减少至约10h。最后，已经开发了新的转化顺序以在步骤5和6中产生式bmma的中间体化合物。dhp中间体和bmma中间体在步骤7中反应以产生纯度提高的式i的化合物。
[0027]
已经开发了用于合成bmma游离碱的替代方法，如方案2中所示。
[0028][0029]
x是br或cl
[0030]
方案2
[0031]
本发明的另一个实施方案是制备式i的化合物的方法
[0032][0033]
所述方法包括：
[0034]
a)用还原剂还原式bmmi的化合物
[0035][0036]
以产生式bmma游离碱的化合物
[0037][0038]
b)使式bmma游离碱的化合物与式dhp的化合物反应
[0039]
[0040]
以产生式i的化合物。
[0041]
本发明的另一个实施方案是制备式i的化合物的方法
[0042][0043]
所述方法包括：
[0044]
a)使哒嗪与各自在约1.0当量和约1.5当量之间的三甲基氰硅烷和甲苯磺酰氯反应以产生式tpn的化合物
[0045][0046]
b)用碳酸氢钠洗涤式tpn的化合物以产生式pyn的化合物
[0047][0048]
c)在环境温度下，使式pyn的化合物与钠在甲醇中反应，然后加入氯化铵以产生式pya的化合物
[0049][0050]
d)使式pya的化合物与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯和碳酸钠反应以产生式dhp的化合物
[0051]
以及
[0052]
e)使式dhp的化合物与式bmma的化合物
[0053][0054]
或其游离碱反应以产生式i化合物。
[0055]
在一个替代性实施方案中，步骤e)的方法的ph降低至低于约2.0，优选地降低至1.0。
[0056]
在一个替代性实施方案中，用下式的化合物代替乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯
[0057][0058]
其中r是c
1-c4烷基，z是c
1-c2烷氧基或r2nh。
[0059]
本发明的另一个实施方案是制备式bmma的化合物的方法
[0060][0061]
所述方法包括：
[0062]
a)使式bmpn的化合物
[0063][0064]
与甲酰胺和甲酸反应以产生式bmpf的化合物
[0065][0066]
以及
[0067]
b)用酸水解式bmpf的化合物以产生式bmma的化合物的盐。
[0068]
在一个替代性实施方案中，酸选自硫酸、氢溴酸、磷酸或盐酸。
[0069]
在一个替代性实施方案中，该方法的步骤a)在130℃下进行48h或在155℃下进行10h或在175℃下进行2.5h。
[0070]
本发明的另一个实施方案是制备式bmpn的化合物的方法
[0071][0072]
所述方法包括使式mbn的化合物
[0073][0074]
与下式的化合物
[0075]
其中x是br或cl，
[0076]
和酸反应，优选盐酸
[0077]
以产生式mbn的化合物。
[0078]
本发明的另一个实施方案是制备式bmma游离碱的化合物的方法
[0079][0080]
所述方法包括：
[0081]
a)用还原剂还原式bmmi的化合物
[0082][0083]
以产生式bmma游离碱的化合物。
[0084]
在一个替代性实施方案中，还原剂是硼氢化钠、硼烷络合物，lialh4或用铑(rh)或铱(ir)催化剂的催化氢化。
[0085]
本发明的另一个实施方案是制备式bmmi的化合物的方法
[0086][0087]
所述方法包括使式mbn的化合物
[0088][0089]
与下式的化合物反应
[0090]
其中x是br或cl，
[0091]
以产生式bmmi的化合物。
[0092]
本发明的另一个实施方案是制备式pyn的化合物的方法
[0093][0094]
所述方法包括：
[0095]
a)使哒嗪与各自在约1.0当量和约1.5当量之间的三甲基氰硅烷和甲苯磺酰氯反应以产生式tpn的化合物
[0096]
以及
[0097]
b)用碳酸氢钠洗涤式tpn的化合物
[0098]
以产生式pyn的化合物。
[0099]
在一个替代性实施方案中，三甲基氰硅烷和甲苯磺酰氯各自的当量为约1.2当量。
[0100]
在一个替代性实施方案中，该方法在约8至15体积的溶剂中进行。
[0101]
在一个替代性实施方案中，溶剂为2-甲基四氢呋喃。
[0102]
在一个替代性实施方案中，用甲烷磺酰氯代替甲苯磺酰氯。
[0103]
在一个替代性实施方案中，步骤a)的过程进一步包括分两份、三份或四份加入三氯化铝。
[0104]
本发明的另一个实施方案是制备式pya的化合物的方法
[0105][0106]
所述方法包括：
[0107]
a)使式pyn的化合物与钠在甲醇中在环境温度下无回流反应；以及
[0108]
b)加入氯化铵
[0109]
以产生式pya的化合物。
[0110]
本发明的另一个实施方案是制备式dhp的化合物的方法
[0111][0112]
所述方法包括使式pya的化合物与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯和碳酸钠反应以产生式dhp的化合物。
[0113]
在一个替代性实施方案中，将该方法的ph降低至低于约3.5，优选地降低至1.0。
[0114]
在一个替代性实施方案中，用下式的化合物代替乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯
[0115][0116]
其中r是c
1-c4烷基，z是c
1-c2烷氧基或r2nh。
[0117]
本发明方法的优点
[0118]
作为本发明方法的一部分开发的哒嗪-3-甲腈(pyn)的合成与以前公开的该化合物的合成相比具有几个优点。本发明方法中使用的三甲基氰硅烷(tms-cn)的量显著低于以前方法中使用的量。甲苯磺酰氯和三氯化铝的量也是如此。还发现分次加入三氯化铝使得向pyn的转化率更高。用于该反应的溶剂已从二氯甲烷(dcm)改为毒性较小的2-甲基四氢呋喃(me-thf)。而且，所用溶剂的体积也已减少至小于一半。这些变化导致tpn的形成的反应时间从大于60小时减少到小于20小时。此外，可以通过沉淀获得产物而无需另外的萃取或层析。
[0119]
氨基(哒嗪-3-基)甲亚胺氯化物pya的合成与以前的方法相比也具有几个优点。即使在室温下进行，反应时间也已降低至小于3小时。在公开的以前的方法中，该反应在室温下持续大于24小时或需要加热以实现较低的反应时间。溶剂的体积也已减少。
[0120]
在4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-羧酸(dhp)的当前合成中，所使用的碱是碳酸钠。以前的方法使用乙氧基钠。这种变化将反应时间从超过24小时减少到小于10小时。
[0121]
已经发现，双(4-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(bmma)可以有利地由双(4-甲氧基苯基)甲酮(bmpm)经由leuckart反应，随后经中间体n-(双(4-甲氧基苯基)甲基)甲酰胺(bmpf)的酸性水解而制备；因此为已知方法提供了一种新的经济且不含金属的替代方法。这与以前的方法相反，在以前的方法中，bmma可以通过使bmpm与羟胺反应并通过在氢气和钯催化剂的存在下将获得的肟还原成所需的胺来获得。
[0122]
本发明化合物制备的描述中使用的缩略词如下：
[0123]
[0124][0125]
还原剂是通过被氧化和失去电子而引起还原的物质。
[0126]
硼烷络合物是还原剂的类型。实例是二硼烷(b2h6)、硼烷-四氢呋喃(bthf)和硼烷-二甲基硫醚(bms、dmsb)。
[0127]
溶剂的体积是指每千克(kg)起始材料所需的溶剂的升数(l)。例如，0.1kg哒嗪在0.9升的2-甲基四氢呋喃中意味着9体积的溶剂。
[0128]
实施例
[0129]
实施例1哒嗪-3-甲腈(pyn)的制备
[0130]
向反应器中装入2-甲基四氢呋喃(500ml)、哒嗪(90ml，1.25mol)、三甲基氰硅烷(204ml，1.52mol)和三氯化铝(1.67g，12.49mmol)，并将内容物冷却至0℃。在90分钟内滴加
甲苯磺酰氯(286g，1.50mol)的2-甲基四氢呋喃(400ml)溶液。继续搅拌16h，同时使混合物达到室温。加入三氯化铝(1.67g，12.49mmol)并将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物过滤，并将湿滤饼用乙醇(250ml)冲洗。将湿滤饼在40℃在减压下干燥，得到固体(229g)。将分离的固体悬浮于2-甲基四氢呋喃(1.15l)和饱和碳酸钠水溶液(915ml)的混合物中，并剧烈搅拌该混合物。4h反应时间后，加入水(30ml)以促进搅拌。再反应2h后，停止搅拌，使各层沉降。水层用乙酸乙酯(250ml)萃取两次。将合并的有机层用盐水(100ml)干燥并在40℃在减压下浓缩，得到哒嗪-3-甲腈(83g，0.79mol)。
[0131]
hplc方法a_behc18:保留时间:0.43min；m/z 106(pos)
[0132]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.40(1h,j＝1.6,5.2hz,dd)；7.90(1h,j＝1.6,7.6hz,dd)；7.71(1h,j＝5.2,7.6hz,dd)。
[0133]
实施例2氨基(哒嗪-3-基)甲亚胺氯化物(pya)的制备
[0134]
在反应器中装入甲醇(1l)，并在室温搅拌下加入钠(4.37g，0.19mol)。钠完全溶解后，加入哒嗪-3-甲腈(200g，1.90mol)。观察到温度升高至45℃。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入氯化铵(112g，2.09mol)。继续搅拌2小时。过滤形成的沉淀，滤液在减压下部分浓缩以诱发新的沉淀。过滤悬浮液后，用乙酸乙酯(400ml)冲洗合并的固体，并在40℃在减压下干燥，得到氨基(哒嗪-3-基)甲亚胺氯化物(267g，1.68mol)。
[0135]
hplc方法a_behc18:保留时间:0.20min；m/z 123(pos)
[0136]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.58(1h,j＝1.5,5.0hz,dd)；8.60(1h,j＝1.5,8.7hz,dd)；8.10(1h,j＝5.0,8.7hz,dd)。
[0137]
实施例3 4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-羧酸(dhp)的制备
[0138]
用氮气吹扫反应器，装入乙醇(2.5l)和氨基(哒嗪-3-基)甲亚胺氯化物(267g，1.68mol)。加入碳酸钠(268g，2.53mol)和乙氧基甲基丙二酸二乙酯(476ml，2.36mol)，然后加入乙醇(2.3l)。将温度调节至70℃并将内容物在该温度下搅拌2h。以确保混合物良好的可搅拌性的速度加入氢氧化钠(135g，3.37mol)在水(2.7l)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌4.5h，然后用乙醇(2l)和水(1ml)稀释以保持内容物的充分的可搅拌性。将反应混合物在70℃下再搅拌3h，然后将温度降低至40℃。通过加入4n盐酸水溶液(1.5l)将反应混合物的ph调节至ph3.5。过滤所得悬浮液，将湿滤饼重悬浮于纯4n盐酸水溶液(4l)中并在70℃下搅拌3小时。过滤悬浮液并在40℃在减压下干燥湿滤饼，得到4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-羧酸(309g，1.42mol)。
[0139]
hplc方法a_behc18:保留时间:0.49min；m/z 219(pos)
[0140]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.53(1h,j＝1.7,5.0hz,dd)；8.59(1h,s)；8.55(1h,j＝1.6,8.6hz,dd)；8.04(1h,j＝5.0,8.6hz,dd)。
[0141]
实施例4bmma的制备
[0142]
4a双(4-甲氧基苯基)甲酮(bmpm)的制备
[0143]
将反应器置于惰性气氛(氮气)下，并装入1m甲氧基苯基-溴化镁的四氢呋喃(28l，28mol)溶液。在搅拌下将4-甲氧基苄腈(2.95kg，22.1mol)加入反应器中，将温度升高至60℃进行反应，并将反应混合物在此温度下搅拌4小时。将温度降低至15℃并将反应混合物转移至第二反应器。用加入到反应混合物中的四氢呋喃(3l)冲洗第一反应器。将6n盐酸水溶液(45l)装入第一反应器中并将温度调节至0和3℃之间。在搅拌下将反应混合物加入到盐
酸水溶液中，同时保持内容物的温度低于45℃。第二反应器用也加入到反应混合物中的四氢呋喃(3l)冲洗。将第一反应器的内容物的温度升高至60℃并将混合物在该温度下搅拌15h。停止加热并使温度达到20℃。将所得悬浮液过滤并将湿滤饼用水(5l)冲洗两次并在40℃下干燥，得到双(4-甲氧基苯基)甲酮(5.18kg，21.4mol)。
[0144]
hplc方法a_behc18:保留时间:1.08min；m/z 243(pos)
[0145]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.71(4h,j＝8.8hz,d)；7.09(4h,j＝8.8hz,d)；6.07(1h,j＝8.7hz,d)；3.71(6h,s)。
[0146]
4b n-(双(4-甲氧基苯基)甲基)甲酰胺(bmpf)的制备
[0147]
向反应器中装入甲酰胺(2.16l)、甲酸(205ml，5.34mol)和双(4-甲氧基苯基)甲酮(431g，1.78mol)。将所得混合物的温度设定为130℃并搅拌48h。将温度降低至120℃。在第二反应器中在剧烈搅拌下将反应混合物加入在30℃下预热的水(5l)中。将所得悬浮液搅拌过夜(约15小时)并过滤。将湿滤饼用水冲洗两次(各1.5l)并在40℃在减压下干燥，得到n-(双(4-甲氧基苯基)甲基)甲酰胺(470g，1.73mol)。
[0148]
hplc方法a_behc18:保留时间:0.97min；m/z 227(pos)
[0149]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.99(1h,j＝8.7hz,d)；7.17(4h,j＝8.7hz,d)；6.89(4h,j＝8.7hz,d)；6.07(1h,j＝8.7hz,d)；3.72(6h,s)。
[0150]
4c双(4-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(bmma)的制备
[0151]
向反应器中装入2-丙醇(2.5l)，得到n-(双(4-甲氧基苯基)甲基)甲酰胺(470g，1.73mol)、5n盐酸的2-丙醇溶液(712ml)，并将反应器的内容物回流1小时。为了防止形成不可搅拌的悬浮液，加入2-丙醇(4.5l)并将反应混合物回流4小时。停止加热并使反应混合物在搅拌下达到室温过夜。将所得悬浮液的温度设定为5℃并过滤悬浮液。将湿滤饼用2-丙醇(1.5l)冲洗，然后在40℃在减压下干燥，得到双(4-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(400g，1.43mol)。
[0152]
hplc方法a_behc18:保留时间:0.69min；m/z 227(pos)
[0153]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.27(4h,j＝9.0hz,d)；6.83(4h,j＝9.0hz,d)；4.99(1h,s)；3.70(6h,s)。
[0154]
实施例5通过bmmi制备bmma游离碱
[0155]
5a双(4-甲氧基苯基)甲亚胺(bmmi)的制备
[0156]
将四氢呋喃(120ml)加入到4-甲氧基苄腈(77g，578mmol)中并搅拌混合物直到获得澄清溶液。在室温下，在15分钟内将澄清溶液加入到1m的4-甲氧基苯基溴化镁的2-甲基四氢呋喃(700ml，700mmol)溶液中。将所得混合物的温度设定为40℃以在搅拌下反应3小时。将温度降低至5℃并在搅拌下缓慢加入甲醇(155ml)，同时保持反应温度低于30℃。加入完成后，加入水(175ml)和4n盐酸水溶液以中和反应混合物的ph。然后将混合物用甲苯萃取两次(各500ml)。将合并的有机层用盐水(200ml)干燥并在减压下浓缩，得到双(4-甲氧基苯基)甲亚胺(138g，572mmol)。
[0157]
hplc方法a_behc18:保留时间:0.71min；m/z 242(pos)
[0158]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.79(4h,j＝8.8hz,d)；7.25(4h,j＝8.8hz,d)；3.70(6h,s)。
[0159]
5b双(4-甲氧基苯基)甲胺(bmma游离碱)的制备
[0160]
将双(4-甲氧基苯基)甲亚胺(138g，572mmol)溶解在无水甲醇(1l)中，分三份加入硼氢化钠(11g，291mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩至约200ml的体积。将乙酸乙酯(250ml)缓慢加入浓缩的残余物中并将有机层用水(100ml)洗涤。向有机层中加入1n盐酸水溶液(250ml)，将所得混合物搅拌15分钟。使各相沉降并收集水相。该过程重复一次。将合并的水层的ph调节至ph12，并用甲苯(3
×
150ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(150ml)干燥并在减压下浓缩，得到双(4-甲氧基苯基)甲胺(118g，485mmol)。
[0161]
实施例6bmma+dhp得到式1的化合物
[0162]
向第一反应器中装入n-甲基-2-吡咯烷酮(2l)和4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-羧酸(307g，1.41mol)。加入三乙基胺(392ml，2.81mol)并将反应混合物在环境温度下搅拌直至获得澄清溶液。在添加1,1
’‑
羰基二咪唑(274g，1.69mol)之后，将温度设定为65℃。在第二反应器中，在环境温度下搅拌n-甲基-2-吡咯烷酮(770ml)和双(4-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(433g，1.55mol)直至获得溶液。将第二反应器的溶液加入到第一反应器中的活化的酸溶液中，同时保持温度至65℃。第二反应器用也被加入到第一反应器中的反应混合物中的n-甲基-2-吡咯烷酮(500ml)冲洗。将第一反应器的内容物在65℃下搅拌1h并加入乙醇(10l)。将温度调节至50℃并加入4n盐酸水溶液(2.3l)。停止加热，使反应混合物达到室温并搅拌15小时。将获得的悬浮液过滤并将湿滤饼用乙醇(4l)冲洗。将得到的固体在40℃在减压下干燥，得到n-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-6-氧代-2-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(622g，1.40mol)。
[0163]
通过应用以下方法改善了分离出的材料的质量：向反应器中装入2-丙醇(9l)、水(3l)和n-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-6-氧代-2-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(622g，1.40mol)。加入1n氢氧化钠水溶液以将混合物的ph设定为ph13，将温度调节至60℃。得到了澄清溶液。停止加热并加入2n盐酸水溶液以将混合物的ph调节至低于ph2。将所得悬浮液过滤并将湿滤饼依次用水(1l)和乙醇(1l)冲洗。将得到的固体在40℃在减压下干燥，得到n-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-6-氧代-2-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(560g，1.26mol)。hplc方法a_behc18:保留时间:0.95min；m/z 442(neg)
[0164]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):11.88(1h,j＝8.6hz,d)；9.25(1h,j＝1.7,5.0hz,dd)；8.66(1h,s)；3.70(6h,s)；8.32(1h,j＝1.7,8.7hz,dd)；7.76(1h,j＝5.0,8.7hz,dd)；.7.21(4h,j＝8.6hz,d)；6.91(4h,j＝8.6hz,d)；6.19(1h,j＝8.3hz,d)；3.73(6h,s)。

技术特征：
1.一种制备式i的化合物的方法：所述方法包括：a)使式bmpn的化合物与甲酰胺和甲酸反应以产生式bmpf的化合物b)用酸水解式bmpf的化合物以产生式bmma的化合物以及c)使式bmma的化合物与式dhp的化合物反应以产生所述式i的化合物。2.一种制备式i的化合物的方法：所述方法包括：
a)用还原剂还原式bmmi的化合物以产生式bmma游离碱的化合物b)使式bmma游离碱的化合物与式dhp的化合物反应以产生所述式i的化合物。3.一种制备式i的化合物的方法：所述方法包括：a)使哒嗪与各自在约1.0当量和约1.5当量之间的三甲基氰硅烷和甲苯磺酰氯反应以产生式tpn的化合物b)用碳酸氢钠洗涤式tpn的化合物以产生式pyn的化合物
c)在环境温度下，使式pyn的化合物与钠在甲醇中反应，然后加入氯化铵以产生式pya的化合物d)使式pya的化合物与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯和碳酸钠反应以产生式dhp的化合物以及e)使式dhp的化合物与式bmma的化合物或其游离碱反应以产生所述式i的化合物。4.一种制备式bmma的化合物的方法：所述方法包括：a)使式bmpn的化合物与甲酰胺和甲酸反应以产生式bmpf的化合物以及
b)用酸水解式bmpf的化合物以产生式bmma的化合物的盐。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述酸选自硫酸、氢溴酸、磷酸或盐酸。6.一种制备式bmma游离碱的化合物的方法：所述方法包括：a)用还原剂还原式bmmi的化合物以产生所述式bmma游离碱的化合物。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述还原剂是硼氢化钠、硼烷络合物、lialh4或用铑(rh)或铱(ir)催化剂的催化氢化。8.一种制备式pyn的化合物的方法：所述方法包括：a)使哒嗪与各自在约1.0当量和约1.5当量之间的三甲基氰硅烷和甲苯磺酰氯反应以产生式tpn的化合物以及b)用碳酸氢钠洗涤式tpn的化合物以产生所述式pyn的化合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中三甲基氰硅烷和甲苯磺酰氯各自的当量为约1.2当量。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述方法在约8至15体积的溶剂中进行。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂为2-甲基四氢呋喃。12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中步骤a)的过程进一步包括分两份、
三份或四份加入三氯化铝。13.一种制备式pya的化合物的方法：所述方法包括：a)使式pyn的化合物与钠在甲醇中在环境温度下无回流反应；以及b)加入氯化铵以产生所述式pya的化合物。14.一种制备式dhp的化合物的方法：所述方法包括使式pya的化合物与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯和碳酸钠反应以产生所述式dhp的化合物。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法的ph降低至低于约3.5，优选地降低至1.0。

技术总结
公开了一种制备N-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-6-氧代-2-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺的方法，所述方法具有改进的反应条件，并减少了有毒试剂和溶剂的使用。并减少了有毒试剂和溶剂的使用。


技术研发人员：C
受保护的技术使用者：英特维特国际股份有限公司
技术研发日：2021.12.20
技术公布日：2023/8/24