一种三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法

1.本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法。


背景技术：

2.吲哚啉化合物是一种重要的并环含氮杂环，广泛存在于各种天然产物生物碱和药物分子中，具有多种有用的生物和药物活性(aspidosperma cylindrocarpon.j.chem.soc.c 1969,417；helv.chim.acta 1967,50,213)。很多生物碱分子中都含有吲哚啉骨架结构，例如aspidosperma是一种c17位氧代的生物碱分子，可作为后期复杂合成中间体多样化的平台。在分子中引入含三氟甲基官能团能够明显改善母体的物理化学性质，如电负性、构象及偶极矩、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(j.med.chem.2015,58,8315-8359)。
[0003][0004]
现如今文献报道中关于三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的合成方法主要有以下几种方式：1)预合成的吲哚啉分子与三氟乙酸酐发生酰化反应，2)对三氟乙酰基取代的吲哚进行还原反应得到吲哚啉；以上所述的两种合成方法都要预先合成吲哚或吲哚啉化合物；或存在反应条件严格苛刻，反应底物昂贵，产率较低，产物结构简单化以及应用空间有限等缺点。
[0005]
基于此我们发展了一种以廉价易得的三氟乙基亚胺酰氯和未活化的烯烃为起始原料，过渡金属钯催化的双碳氢活化反应直接高效地合成三氟乙酰基取代吲哚啉的方法。


技术实现要素：

[0006]
本发明提供了一种三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，该制备方法操作简便，反应原料简单易得，可以兼容多种官能团，适用性好，所得吲哚啉化合物结构非常多样化，该方法还可以扩大至克级以及进行其他有用的后续衍生化反应，为工业上以及药物开发合成中生产应用提供了便利性。
[0007]
一种三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、三苯基膦、碳酸钠、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(tempo)、三氟乙基亚胺酰氯以及烯烃加入到有机溶剂中，于80℃反应48小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物；
[0008]
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(ii)所示：
[0009][0010]
所述的烯烃的结构如式(iii)所示：
[0011][0012]
所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的结构如式(ⅰ)所示：
[0013][0014]
式(ⅰ)～(iii)中，r1为h、c1～c5烷基、c1～c5烷氧基、卤素或三氟甲基；r2为h、c1～c5烷基、苯乙基或苄基；
[0015]
本发明中，烷基包括链烷基或者苄基。
[0016]
所述的六氟乙酰丙酮钯、三苯基膦、碳酸钠和tempo的摩尔比为0.1:0.2:2:2；
[0017]
反应式如下：
[0018][0019]
反应中可能先经历了二价钯与带有8-氨基喹啉导向基的烯烃进行双配位得到二价钯中间体；三氟乙基亚胺酰氯在反应体系中微量水的存在下发生水解得到带有邻碘芳基的三氟乙酰胺，后者的酰胺氮与二价钯系物配位发生亲核钯化反应构筑碳氮键，之后二价钯与碳碘键发生分子内的氧化加成反应得到四价钯中间体，最后发生还原消除反应得到目标三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物。
[0020]
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
[0021]
作为优选，r1为h、甲基、f、cl、br、甲氧基或三氟甲基；r2为h、甲基、乙基、异丙基、苯乙基或苄基；此时，所述的三氟乙基亚胺酰氯和烯烃容易得到，并且反应的产率较高。
[0022]
所述的各种类型的胺价格较便宜，在自然界中广泛存在，可用于合成各种三氟乙基亚胺酰氯，相对于所述的烯烃的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：
烯烃：六氟乙酰丙酮钯＝1～3:1:0.05～0.2；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：烯烃：六氟乙酰丙酮钯＝2:1:0.01。
[0023]
作为优选，所述的反应的时间为48小时，反应时间过长造成反应原料分解增加反应成本，相反则难以保证反应的效率。
[0024]
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈，三氟甲苯或者二氧六环中的一种或者多种；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃与三氟甲苯的混合溶剂，所述四氢呋喃和三氟甲苯的体积比为2～4：1，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
[0025]
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰氯使用的有机溶剂的量约为8～10ml。
[0026]
作为优选，所述的钯催化剂为六氟乙酰丙酮钯，在众多钯催化剂中使用六氟乙酰丙酮钯为催化剂时反应效率较高。
[0027]
作为进一步的优选，所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
[0028][0029]
上述制备方法中，所述的各种类型的芳胺、烯基酸、8-氨基喹啉、六氟乙酰丙酮钯、三苯基膦、碳酸钠以及tempo一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。
[0030]
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍度高，可根据实际需要设计合成出不同位置和不同类型基团取代的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物，实用性较强。
具体实施方式
[0031]
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
[0032]
按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入六氟乙酰丙酮钯、三苯基膦、碳酸钠、tempo、三氟乙基亚胺酰氯(ii)、烯烃(iii)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应48小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物(ⅰ)，反应过程如下式所示：
[0033][0034]
表1实施例1～15的原料加入量
[0035][0036][0037]
表2
nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0049][0050]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.85(s,1h),8.79
–
8.75(m,2h),8.18
–
8.12(m,2h),7.54(q,j＝6.5hz,2h),7.45(d,j＝4.0hz,1h),7.19
–
7.14(m,2h),4.68
–
4.57(m,1h),4.14
–
4.05(m,2h),3.15
–
3.06(m,1h),2.90
–
2.83(m,2h),1.20
–
1.16(m,6h).
[0051]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.8,154.1(c-f,q,j
(c-f)
＝37.2hz),148.3,147.3,139.4,138.3,136.4,134.3,128.0,127.4,126.7,122.0,122.0,121.7,121.6,117.9,116.7,116.2(c-f,q,j
(c-f)
＝288.3hz),54.4,43.0,37.5,33.9,24.0.
[0052]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-72.3.
[0053]
m.p.120.3-121.9℃
[0054]
hrms(esi):[m+h]
+
calcd.for c
24h23
f3n3o
2+
442.1737,found 442.1739.
[0055]
由实施例3制备得到的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物(i-3)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0056][0057]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.86(s,1h),8.77(d,j＝2.6hz,1h),8.76
–
8.73(m,1h),8.18(d,j＝9.9hz,1h),7.59
–
7.52(m,2h),7.49
–
7.44(m,1h),7.29(d,j＝6.3hz,1h),7.19(d,j＝8.1hz,1h),4.68
–
4.58(m,1h),4.18
–
4.02(m,2h),3.12
–
3.01(m,1h),2.93
–
2.83(m,1h).
[0058]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.4,154.5(c-f,q,j
(c-f)
＝37.7hz),148.3,142.6,138.2,136.5,133.9,133.3,129.1,128.0,127.3,125.4,122.1,122.0,121.8,121.2,116.7,115.9(c-f,q,j
(c-f)
＝287.8hz),54.5,42.6,36.9.
[0059]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-72.5.
[0060]
m.p.181.9-183.6℃
[0061]
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+
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21h16
brf3n3o
2+
478.0373,found 478.0374.
[0062]
由实施例4制备得到的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物(i-4)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0063][0064]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.90(s,1h),8.89(d,j＝8.9hz,1h),8.81(d,j＝5.8hz,1h),8.25(d,j＝8.1hz,1h),8.21(d,j＝9.9hz,1h),7.63
–
7.57(m,2h),7.51
–
7.47(m,1h),7.36(d,j＝7.6hz,1h),7.29(s,1h),7.10(t,j＝7.5hz,1h),4.55(dd,j＝11.6,4.1hz,1h),4.43
–
4.34(m,1h),4.02
–
3.93(m,1h),2.76
–
2.66(m,1h),2.00
–
1.88(m,1h),1.61
–
1.51(m,1h),1.06(t,j＝7.4hz,3h).
[0065]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.3,154.2(c-f,q,j
(c-f)
＝37.5hz),148.3,141.7,138.4,136.4,133.9,133.3,128.7,128.0,127.4,126.1,124.7,122.1,121.8,118.0,116.8,116.2(c-f,q,j
(c-f)
＝288.0hz),54.2,50.7,43.0,22.2,12.3.
[0066]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-72.3.
[0067]
m.p.65.7-67.2℃
[0068]
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+
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23h21
f3n3o
2+
428.1580,found 428.1577.
[0069]
由实施例5制备得到的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物(i-5)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0070][0071]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.44(s,1h),8.74(d,j＝7.2hz,1h),8.59(d,j＝2.6hz,1h),8.24(d,j＝8.1hz,1h),8.09(d,j＝8.3hz,1h),7.54
–
7.46(m,2h),7.40
–
7.35(m,2h),7.29(d,j＝7.7hz,1h),7.16
–
7.05(m,6h),4.62(dd,j＝11.7,4.2hz,1h),4.46
–
4.37(m,1h),4.08
–
4.00(m,1h),3.17
–
3.03(m,2h),2.74(d,j＝12.8hz,1h).
[0072]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.6,154.4(c-f,q,j
(c-f)
＝37.4hz),148.1,142.0,138.5,138.3,136.3,133.8,133.0,128.9,128.8,128.8,127.9,127.3,126.7,126.2,124.7,122.0,121.7,118.2,116.7,116.2(c-f,q,j
(c-f)
＝287.7hz),54.7,50.8,43.2,34.9.
[0073]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-72.3.
[0074]
m.p.155.6-156.8℃
[0075]
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+
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28h23
f3n3o
2+
490.1737,found 490.1744.

技术特征：
1.一种三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、碱、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯以及烯烃加入到有机溶剂中，于70～90℃反应40～50小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物；所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(ii)所示：所述的烯烃的结构如式(iii)所示：所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的结构如式(ⅰ)所示：式(ⅰ)～(iii)中，r1为h、c1～c5烷基、c1～c5烷氧基、卤素或三氟甲基；r2为h、c1～c5烷基、苯乙基或苄基。2.根据权利要求1所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，r1为h、甲基、f、cl、br、甲氧基或三氟甲基。3.根据权利要求1所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，r2为h、甲基、乙基、异丙基、苯乙基或苄基。4.根据权利要求1所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：烯烃：钯催化剂：配体：碱：添加剂＝2～3:1:0.05～0.2:0.1～0.3:1～3:1～3。5.根据权利要求1所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃和三氟甲苯的混合物；所述四氢呋喃和三氟甲苯的体积比为2～4：1。6.根据权利要求1所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂为六氟乙酰丙酮钯。7.根据权利要求1所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的配体为三苯基膦。8.根据权利要求1所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钠。9.根据权利要求1所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，所
述的添加剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物。10.根据权利要求1所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：5)所示化合物中的一种：

技术总结
本发明公开了一种三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、碱、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯以及烯烃加入到有机溶剂中，于80℃进行反应48小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，底物兼容性好，产物结构多样，还可以通过底物结构设计合成出不同类型基团取代的三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。同时拓宽了此方法的实用性。


技术研发人员：陈铮凯 杨合肥
受保护的技术使用者：浙江理工大学
技术研发日：2022.02.16
技术公布日：2023/8/28