含有依匹斯汀或其盐的涂布施予用医药组合物的制作方法

1.本发明涉及含有依匹斯汀或其盐的涂布施予用医药组合物(以下，也称为“本发明的医药组合物”)。


背景技术：

2.目前，作为含有依匹斯汀或其盐的医药品，例如市售有作为过敏性结膜炎治疗剂的以依匹斯汀盐酸盐为有效成分的alesion(注册商标)lx滴眼液0.1％，所述滴眼液通常以1次1滴、1天2次滴眼的用法、用量使用(非专利文献1)。对于滴眼液，从服药依从性的观点出发，期望减少滴眼次数，但若减少滴眼次数，则有可能无法维持眼组织中的有效浓度而使药效降低，为了发挥药效，需要维持眼组织中的有效浓度。作为维持眼组织中的有效浓度的方法，有使有效成分的配合浓度增大的方法，但若使有效成分的配合浓度增大，则副作用的发生风险有可能升高。实际上，非专利文献1中暗示了越提高依匹斯汀盐酸盐的配合浓度则越产生眼刺激性，认为滴眼液的能够安全地施予的有效成分的可配合浓度存在上限。
3.因此，近年来，作为维持眼组织中的有效浓度的尝试，研究了选择滴眼以外的施予方法。例如，专利文献1中记载了一种眼病治疗用经皮吸收型制剂(具体而言为贴剂)，其具有在支撑体上设置有含有眼病治疗药的膏体层的结构，贴附于包括眼睑的前表面在内的皮肤表面，用于将膏体层中的眼病治疗药实质上不经由全身血流而通过皮肤透过而施予至眼的局部组织。另外，关于依匹斯汀或其盐，也报道了作为滴眼液以外的制剂的眼科用经皮吸收型制剂(专利文献2)。在专利文献2中，报道了与包含0.05％(w/v)盐酸依匹斯汀的滴眼剂相比，包含10％(w/w)的高浓度盐酸依匹斯汀的贴附剂应用组在长时间内显示出抗过敏效果。
4.现有技术文献
5.专利文献
6.专利文献1：wo2004/064817
7.专利文献2：wo2007/007851
8.非专利文献
9.非专利文献1：alesion(注册商标)lx滴眼液0.1％医药品采访表格


技术实现要素：

10.发明所要解决的课题
11.经皮吸收型的制剂大致分为贴剂、涂布剂、气溶胶剂等，其中，贴剂由于使包含有效成分的基质长时间粘合于皮肤表面而使用，因此适于向皮肤表面的患部或通过皮肤表面向局部患部持续地递送有效成分。另一方面，由于贴剂长时间与皮肤接触，因此有时会引起皮炎(皮疹)等，特别是如果是皮肤薄且对刺激敏感的眼睑皮肤，则该担忧可能会更高。另外，在专利文献1中，记载了作为涂布剂的一种的眼软膏与滴眼液相比药效的持续性良好，但难以正确地调整有效成分的施予量，而且在施予时引起视力下降，表明了在眼病的治疗
中是副作用的发生风险高的制剂。进而，作为涂布剂的一种的软膏剂仅由油脂性基质构成，因此存在发粘，水洗除去困难，难以在皮肤上展开，在使用感方面不充分，作为涂布剂的一种的霜剂与软膏剂相比，光滑且水洗除去容易，容易在皮肤上展开，使用感优异，但由于含有亲水性物质，因此含有防腐剂、表面活性剂等各种添加剂，从而担心皮肤刺激性。
12.鉴于以上情况，在开发经皮吸收型的制剂、例如涂布施予用制剂方面，从副作用的观点出发，期望降低有效成分的配合浓度，并且从服药依从性的观点出发，也期望进一步减少施予次数。然而，迄今为止，皮肤刺激性低、低浓度且以1天1次的施予发挥效果的涂布施予用过敏性结膜炎治疗剂是未知的，也未作为医药品上市。
13.因此，提供低浓度且以1天1次的施予发挥效果的涂布施予用过敏性结膜炎治疗剂、特别是含有依匹斯汀或其盐作为有效成分的新型医药组合物是令人很感兴趣的课题。
14.用于解决课题的手段
15.本技术的发明人在对含有依匹斯汀或其盐作为有效成分的新型医药组合物进行深入研究的过程中，发现在将包含低浓度的依匹斯汀或其盐的医药组合物向眼睑皮肤施予的情况下，滞留于眼睑皮肤组织的有效成分缓缓向眼组织转移，由此，眼组织中的有效成分的浓度得以长时间维持，进而，发挥作为过敏性结膜炎治疗剂的治疗效果。而且发现，包含低浓度的依匹斯汀或其盐的医药组合物的皮肤刺激性低，即使向皮肤薄且对刺激敏感的眼睑皮肤施予，也能够使对安全性方面的担忧最小化，另外，通过调整制剂粘度，使用感优异，从而完成了本发明。
16.具体而言，本发明提供以下方案。
17.(1)涂布施予用医药组合物，其含有0.05～1％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分。
18.(2)如(1)所述的医药组合物，其用于向眼睑皮肤施予。
19.(3)如(1)或(2)所述的医药组合物，其特征在于，以向患者1天施予1次的方式使用。
20.(4)如(1)～(3)中任一项所述的医药组合物，其用于治疗过敏性结膜炎。
21.(5)如(1)～(4)中任一项所述的医药组合物，其在20℃时具有150pa
·
s以下的粘度。
22.(6)如(1)～(5)中任一项所述的医药组合物，其为软膏剂、霜剂或凝胶剂。
23.(7)如(1)～(5)中任一项所述的医药组合物，其为霜剂。
24.(8)如(1)～(7)中任一项所述的医药组合物，其为油包水型乳液。
25.(9)如(1)～(8)中任一项所述的医药组合物，其为0.05％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐。
26.(10)如(1)～(8)中任一项所述的医药组合物，其为0.5％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐。
27.(11)如(1)～(10)中任一项所述的医药组合物，其中，依匹斯汀或其盐为依匹斯汀盐酸盐。
28.(12)如(1)～(10)中任一项所述的医药组合物，其中，依匹斯汀或其盐为依匹斯汀。
29.(13)如(1)～(12)中任一项所述的医药组合物，其含有选自由烃、蜡、油脂、脂肪族
羧酸或其盐、脂肪酸酯及高级醇组成的组中的1种以上的油成分。
30.(14)如(1)～(12)中任一项所述的医药组合物，其含有表面活性剂。
31.(15)如(14)所述的医药组合物，其中，表面活性剂为脂肪酸甘油酯。
32.(16)如(14)或(15)所述的医药组合物，其中，表面活性剂具有3.0～6.0的hlb。
33.(17)如(1)～(16)中任一项所述的医药组合物，其不含对羟基苯甲酸酯类。
34.(18)医药组合物，其为油包水型乳液的霜剂，其特征在于，其为含有0.05～0.5％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分的涂布施予用医药组合物，以向眼睑皮肤1天施予1次的方式使用。
35.(19)医药组合物，其为油包水型乳液的霜剂，其特征在于，其为含有0.5％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分的涂布施予用医药组合物，以向眼睑皮肤1天施予1次的方式使用。
36.(20)方法，通过向眼睑皮肤施予含有0.05～1％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分的医药组合物，将治疗有效量的依匹斯汀转移至眼组织。
37.(21)方法，通过向眼睑皮肤施予含有0.05～1％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分的医药组合物，将治疗有效量的依匹斯汀从眼睑皮肤缓慢释放至眼组织。
38.(22)如(20)或(21)所述的方法，其特征在于，以向患者1天施予1次的方式使用。
39.(23)如(20)～(22)中任一项所述的方法，其中，眼组织为结膜。
40.进而，本发明提供以下方案。
41.(24)过敏性结膜炎的治疗方法，其特征在于，其包括向需要治疗的患者施予治疗有效量的(1)～(19)中任一项所述的医药组合物。
42.(25)(1)～(19)中任一项所述的医药组合物在制备用于治疗过敏性结膜炎的医药中的应用。
43.需要说明的是，上述(1)～(25)的各构成可以任意选择2种以上进行组合。
44.发明的效果
45.根据本发明，能够提供一种含有依匹斯汀或其盐作为有效成分的涂布施予用医药组合物，其即使为低浓度且减少施予次数也具有充分的治疗效果。
46.本发明能够以低浓度使用依匹斯汀，因此作为医药品能够确保充分的安全性。另外，本发明的皮肤刺激性低，因此即使施予于对刺激敏感的组织(例如眼睑皮肤)，也能使对安全性方面的担忧最小化。
47.本发明通过调整医药组合物的粘度，例如使20℃时的粘度为150pa
·
s以下，能够使医药组合物的使用感良好。
具体实施方式
48.以下，对本发明进行详细说明。
49.本发明中，所谓[依匹斯汀]，是指以化学名称(
±
)-3-氨基-9,13b-二氢-1h-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂((
±
)
[0050]-3-amino-9,13b-dihydro-1h-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepine)表示的化合物，并且是用下式表示的化合物：
[0051]
[化学式1]
[0052][0053]
本发明的医药组合物中，所含有的依匹斯汀可以是外消旋体，也可以是光学异构体。
[0054]
本发明的医药组合物中，所含有的依匹斯汀可以是盐，只要是作为医药被允许的盐即可，没有特别限制。作为盐，例如可举出与无机酸的盐、与有机酸的盐等。
[0055]
作为与无机酸的盐，可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
[0056]
作为与有机酸的盐，可举出与乙酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、丙氨酸、乳酸、马尿酸、1,2－乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、没食子酸、帕莫酸(pamoic acid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、单宁酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等的盐。
[0057]
作为依匹斯汀的盐，特别优选一盐酸盐(依匹斯汀盐酸盐)。
[0058]
本发明的医药组合物中，所含有的依匹斯汀或其盐可以采取水合物或溶剂合物的形态。
[0059]
制备本发明的医药组合物时，该医药组合物中的依匹斯汀的形态可以为依匹斯汀的盐，但为了更高效地提高经皮吸收性，更优选为游离型的依匹斯汀。在本发明的医药组合物的制造工序中，可使用游离型的依匹斯汀制备医药组合物，但也可使用依匹斯汀的盐(例如依匹斯汀盐酸盐)和适量的碱(例如氢氧化钠)在工序中进行脱盐，在该医药组合物中产生游离型的依匹斯汀。
[0060]
本发明的医药组合物中，依匹斯汀或其盐只要是对于发挥作为医药所期望的治疗效果而言充分的量即可，若含量过低，则难以获得所期望的药效。另外，如果含量过高，则例如在向皮肤施予的情况下，由于大量的成分滞留在施予部位的皮肤组织中，导致预期之外的副作用的发生风险升高，而且在发生副作用的情况下，难以除去滞留在皮肤组织中的成分。关于依匹斯汀或其盐的含量，其下限例如为0.01％(w/w)，优选为0.03％(w/w)，更优选为0.05％(w/w)。其上限例如为3％(w/w)，优选为2％(w/w)，更优选为1％(w/w)或小于1％(w/w)。另外，本发明的医药组合物中，依匹斯汀或其盐的含量优选为0.03～2％(w/w)，更优选为0.05～1％(w/w)或0.05～小于1％(w/w)，进一步优选为0.05～0.5％(w/w)，特别优选为0.1～0.5％(w/w)。此外，具体而言，依匹斯汀或其盐的含量优选为0.05％(w/w)、0.1％(w/w)、0.2％(w/w)、0.25％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.75％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)或1％(w/w)，特别优选为0.5％(w/w)。
[0061]
需要说明的是，本发明中，“％(w/w)”是指本发明的医药组合物100g中所包含的对象成分的质量(g)。在本发明中含有依匹斯汀的盐的情况下，其值为依匹斯汀的盐的含量。另外，本发明中，当依匹斯汀或其盐以水合物或溶剂合物的形态配合时，其值为依匹斯汀或其盐的水合物或溶剂合物的含量。以下，只要没有特别说明则同样。
[0062]
本发明的医药组合物优选以利用涂布的经皮施予(涂布施予)的方式使用，但也可以以涂布施予以外的经皮施予等肠胃外(例如局部)施予的方式使用。
[0063]
本发明的医药组合物可以制备成外用剂，另外也可以制备成经皮施予用外用剂。本发明的医药组合物优选制备成涂布施予用外用剂。进而，本发明的医药组合物优选眼科用外用剂，更优选眼科用经皮吸收型制剂，进一步优选眼科用涂布施予用制剂。
[0064]
本发明的医药组合物的剂型没有特别限制，只要可作为医药品使用即可，例如可举出软膏剂、霜剂、凝胶剂、外用液剂(洗剂、搽剂)、外用固体剂(外用散剂)等。本发明的医药组合物优选为软膏剂、霜剂、凝胶剂及外用液剂，更优选为软膏剂、霜剂及凝胶剂，特别优选为霜剂。
[0065]
它们可以按照该技术领域的通常的方法制造。
[0066]
本发明的医药组合物优选向眼的附近施予。“眼的附近”是指上眼睑、下眼睑等眼睑及其附近、或眼窝的周围，也包括眼睑皮肤及其附近的皮肤、或眼窝周围的皮肤。向眼的附近的施予例如包括向上眼睑、下眼睑或这两者的眼睑皮肤及其附近的涂布、或向眼窝周围的皮肤的涂布。需要说明的是，眼的附近可包含眼睑缘，但因为由于眨眼而造成已施予至眼睑缘的医药组合物的一部分接触敏感的眼表面、导致容易产生眼刺激性的可能性提高，所以更优选不向眼睑缘施予，另外也进一步优选不向眼内施予。
[0067]
将本发明的医药组合物向眼的附近施予时，眼睑皮肤的组织非常薄且柔软，另外，若用力按压眼睑皮肤，则有可能造成位于正下方的眼球的疼痛，或对视野造成影响。因此，在施予本发明的医药组合物时，优选不是一边用力按压一边在眼睑皮肤上展开涂布，而是通过平滑地展开能够容易且均匀地在眼睑皮肤上涂布。另外，在药液例如是水那样的液体的情况下，不用按压就能容易地涂布于眼睑皮肤，另一方面，由于药液滴落而进入眼、口，有可能感到刺激、不舒服。因此，本发明的医药组合物优选具有即使施予于眼睑皮肤也不会滴落的程度的粘度。
[0068]
本发明的医药组合物中，20℃时的粘度例如为300pa
·
s(帕斯卡
·
秒)以下，优选为200pa
·
s以下，更优选为150pa
·
s以下，进一步优选为100pa
·
s以下，特别优选为80pa
·
s以下。另外，例如为0.001pa
·
s以上，优选为0.01pa
·
s以上，更优选为0.1pa
·
s以上，进一步优选为1pa
·
s以上，特别优选为10pa
·
s以上。另外，例如为0.001～300pa
·
s，优选为0.01～200pa
·
s，更优选为0.1～150pa
·
s，进一步优选为1～100pa
·
s，特别优选为10～80pa
·
s。另外，例如也更优选为5～150pa
·
s，5～100pa
·
s，10～150pa
·
s，10～100pa
·
s。
[0069]
需要说明的是，本发明的医药组合物的粘度例如可以通过日本药典第17次修订版的一般试验法中记载的粘度测定法来测定。
[0070]
本发明的医药组合物中可根据需要使用医药品的添加剂，例如可以添加ph调节剂、缓冲剂、等渗剂、增稠剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂、清凉剂、油成分等。它们可以分别单独使用，另外，也可以将2种以上适当组合使用，可以适量配合。
[0071]
关于在本发明的医药组合物中配合ph调节剂时的ph调节剂，可以适当配合可作为医药品的添加剂使用的ph调节剂。作为ph调节剂，例如有酸或碱。作为酸，例如可举出盐酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、它们的盐等，作为碱，例如可举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。另外，它们可以是水合物或溶剂合物。需要说明的是，如果是碱，则可以出于对依匹斯汀的盐进行脱盐而生成依匹斯汀的游离体的目的而添加。
[0072]
本发明的医药组合物的ph只要在作为医药品被允许的范围内即可，例如在4.0～8.5或4.0～8.0的范围内，优选6.0～8.0，更优选6.5～7.5。特别优选的ph为6.7～7.3。例如，其ph可以是6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2或7.3。
[0073]
关于在本发明的医药组合物中配合缓冲剂时的缓冲剂，可以适当配合可作为医药品的添加剂使用的缓冲剂。作为缓冲剂，例如可举出磷酸或其盐、硼酸、硼砂、氨丁三醇、有机酸或其盐等，也可以是它们的水合物或溶剂合物。
[0074]
作为磷酸或其盐，例如可举出磷酸、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等。
[0075]
作为有机酸，例如可举出柠檬酸、乙酸、ε－氨基己酸、葡糖酸、富马酸、乳酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、氨基酸类等，作为其盐，例如可举出钠盐、钾盐等。
[0076]
在本发明的医药组合物中配合缓冲剂时的缓冲剂的含量可根据缓冲剂的种类等适当调整，例如为0.01～5％(w/w)，优选为0.05～3％(w/w)，更优选为0.1～2％(w/w)，进一步优选为0.1～1％(w/w)，但还具有缓冲剂以外的作用的情况下不限于此。另外，在本发明的医药组合物中配合缓冲剂时，可使用1种或同时使用2种以上缓冲剂。
[0077]
本发明的医药组合物中配合的磷酸或其盐以及有机酸或其盐有时具有作为ph调节剂及缓冲剂的作用。
[0078]
关于在本发明的医药组合物中配合等渗剂时的等渗剂，可以适当配合可作为医药品的添加剂使用的等渗剂。作为等渗剂，例如可举出离子性等渗剂、非离子性等渗剂等。优选为离子性等渗剂。
[0079]
作为离子性等渗剂，例如可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等，也可以是它们的水合物或溶剂合物。
[0080]
作为非离子性等渗剂，例如可举出甘油(浓甘油)、丙二醇、1,3－丁二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、木糖醇等，也可以为它们的水合物或溶剂合物。
[0081]
在本发明的医药组合物中配合等渗剂时的等渗剂的含量可根据等渗剂的种类等适当调整，例如为0.01～5％(w/w)，优选为0.05～3％(w/w)，更优选为0.1～2％(w/w)，进一步优选为0.1～1％(w/w)，但还具有等渗剂以外的作用的情况下不限于此。另外，在本发明的医药组合物中配合等渗剂时，可使用1种或同时使用2种以上等渗剂。
[0082]
关于在本发明的医药组合物中配合增稠剂时的增稠剂，可以适当配合可作为医药品的添加剂使用的增稠剂。作为增稠剂，例如可举出纤维素系高分子、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、粘多糖类或多元醇，还可以是它们的盐、它们的水合物或溶剂合物。作为纤维素系高分子，例如可举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等。作为羧基乙烯基聚合物，例如可举出carbopol等。作为多元醇，例如可举出聚乙烯醇、聚乙二醇。作为粘多糖类，例如可举出透明质酸、透明质酸钠、硫酸软骨素等。优选为纤维素系高分子。
[0083]
在本发明的医药组合物中配合增稠剂时的增稠剂的含量可根据增稠剂的种类等适当调整，例如为0.01～20％(w/w)，优选为0.1～10％(w/w)，更优选为1～10％(w/w)，但还
具有增稠剂以外的作用的情况下不限于此。另外，本发明的医药组合物的剂型为凝胶剂时，例如可以包含20％(w/w)以上。另外，在本发明的医药组合物中配合增稠剂时，可使用1种或同时使用2种以上增稠剂。
[0084]
关于在本发明的医药组合物中配合稳定剂时的稳定剂，可以适当配合可作为医药品的添加剂使用的稳定剂。作为稳定剂，例如可举出依地酸或其盐、环糊精等，还可以是它们的水合物或溶剂合物。优选为依地酸或其盐。
[0085]
作为依地酸或其盐，例如可举出依地酸、依地酸二钠(依地酸钠)、依地酸四钠等。
[0086]
在本发明的水性医药组合物中配合稳定剂时的稳定剂的含量可根据稳定剂的种类等适当调整，例如为0.01～5％(w/w)，优选为0.01～3％(w/w)，更优选为0.01～1％(w/w)，但还具有稳定剂以外的作用的情况下不限于此。另外，在本发明的医药组合物中配合稳定剂时，可使用1种或同时使用2种以上稳定剂。
[0087]
关于在本发明的医药组合物中配合抗氧化剂时的抗氧化剂，可以适当配合可作为医药品的添加剂使用的抗氧化剂。作为抗氧化剂，例如可举出抗坏血酸、抗坏血酸钠、生育酚、生育酚乙酸酯、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、半胱氨酸、n－乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、苯并三唑、2－巯基苯并咪唑等，还可以是它们的水合物或溶剂合物。另外，当所含有的抗氧化剂具有手性中心时，它们可以是外消旋体，也可以是光学异构体。优选二丁基羟基甲苯、2－巯基苯并咪唑。
[0088]
在本发明的水性医药组合物中配合抗氧化剂时的抗氧化剂的含量可根据抗氧化剂的种类等适当调整，例如为0.01～2％(w/w)，优选为0.01～1％(w/w)，更优选为0.01～0.5％(w/w)，但还具有抗氧化剂以外的作用的情况下不限于此。另外，在本发明的医药组合物中配合抗氧化剂时，可使用1种或同时使用2种以上抗氧化剂。
[0089]
关于在本发明的医药组合物中配合防腐剂时的防腐剂，可以适当配合可作为医药品的添加剂使用的防腐剂，例如可举出苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、葡糖酸氯己定、盐酸氯己定、对羟基苯甲酸酯、亚氯酸钠、苯氧基乙醇、百里酚、山梨酸或氯丁醇等。
[0090]
作为对羟基苯甲酸酯，可举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
[0091]
在本发明的医药组合物中配合防腐剂时的防腐剂的含量可根据防腐剂的种类等适当调整，例如为0.001～1％(w/w)，但还具有防腐剂以外的作用的情况下不限于此。另外，在本发明的医药组合物中配合防腐剂时，可使用1种或同时使用2种以上防腐剂。
[0092]
在本发明的医药组合物即使不含防腐剂也能够发挥医药品所要求的保存效力的情况下，优选不配合防腐剂，例如优选不配合对羟基苯甲酸酯。对于医药品所要求的保存效力，例如在日本药典第17次修订版中按照制剂分类来确定判定基准，各制剂如果满足该判定基准，则认为具有保存效力。另外，依匹斯汀或其盐根据所配合的浓度而发挥保存效力，因此本发明的医药组合物根据其制剂的种类，即使不配合对羟基苯甲酸酯也能够发挥所期望的保存效力。期望的保存效力例如是指符合日本药典第17次修订版中记载的保存效力试验法。另外，通过不含防腐剂，可以降低将本发明的医药组合物涂布于皮肤时的刺激性。
[0093]
关于在本发明的医药组合物中配合表面活性剂时的表面活性剂，可以适当配合可作为医药品的添加剂使用的表面活性剂。作为表面活性剂，例如可举出阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂等。
[0094]
作为阳离子性表面活性剂，例如可举出烷基胺盐、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺单酯盐、酰基氨基乙基二乙胺盐、脂肪酸多胺缩合物、烷基咪唑啉、1－酰基氨基乙基－2－烷基咪唑啉、1－羟基乙基－2－烷基咪唑啉等。
[0095]
作为阴离子性表面活性剂，例如可举出烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂等磷脂等。
[0096]
作为非离子性表面活性剂，例如可举出聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯鲸蜡醚、聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等。
[0097]
作为聚氧乙烯脂肪酸酯，例如可举出硬脂酸聚烃氧(40)酯、硬脂酸聚烃氧(45)酯、硬脂酸聚烃氧(55)酯、聚乙二醇肉豆蔻酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯等。
[0098]
作为山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如可举出辛酸山梨糖醇酐酯、月桂酸山梨糖醇酐酯、硬脂酸山梨糖醇酐酯、异硬脂酸山梨糖醇酐酯、三硬脂酸山梨糖醇酐酯、山嵛酸山梨糖醇酐酯、三山嵛酸山梨糖醇酐酯、油酸山梨糖醇酐酯、三油酸山梨糖醇酐酯等。
[0099]
作为聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，例如可举出聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯20、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚山梨酯65等。
[0100]
作为聚氧乙烯氢化蓖麻油，例如可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油5、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油100等。
[0101]
作为聚氧乙烯蓖麻油，例如可举出聚氧乙烯(5)蓖麻油、聚氧乙烯(9)蓖麻油、聚氧乙烯(15)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油等。
[0102]
作为聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，例如可举出聚氧乙烯(3)聚氧丙烯(17)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇等。
[0103]
作为聚氧乙烯聚氧丙烯鲸蜡醚，例如可举出聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)鲸蜡醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(8)鲸蜡醚等。
[0104]
作为聚氧乙烯烷基醚，例如可举出聚氧乙烯鲸蜡醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯二十二烷基醚、聚氧乙烯二十烷基醚等。
[0105]
作为脂肪酸甘油酯，例如可举出单辛酸甘油酯、二辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯、单辛酸聚甘油酯、二辛酸聚甘油酯、三辛酸聚甘油酯、单癸酸甘油酯、二癸酸甘油酯、三癸酸甘油酯、单癸酸聚甘油酯、二癸酸聚甘油酯、三癸酸聚甘油酯、单月桂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、单月桂酸聚甘油酯、二月桂酸聚甘油酯、三月桂酸聚甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、单肉豆蔻酸聚甘油酯、二肉豆蔻酸聚甘油酯、三肉豆蔻酸聚甘油酯、单棕榈酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、单棕榈酸聚甘油酯、二棕榈酸聚甘油酯、三棕榈酸聚甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸聚甘油酯、二硬脂酸聚甘油酯、三硬脂酸聚甘油酯、单异硬脂酸甘油酯、二异硬脂酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、单异硬脂酸聚甘油酯、二异硬脂酸聚甘油酯、三
oil)、茴香油、玫瑰油、肉桂油、留兰香油、樟脑油、清凉薄荷、薄荷油(mint oil)等。
[0114]
在本发明的医药组合物中配合清凉剂时的清凉剂的含量可根据清凉剂的种类等适当调整，例如为0.001～1％(w/w)。另外，在本发明的医药组合物中配合清凉剂时，可使用1种或同时使用2种以上清凉剂。
[0115]
关于在本发明的医药组合物中配合油成分时的油成分的含量，可以适当配合可作为医药品的添加剂使用的油成分。作为油成分，例如可举出烃、蜡、油脂、脂肪族羧酸或其盐、脂肪酸酯、中链脂肪酸甘油三酯(mct)、高级醇等。
[0116]
作为烃，例如可举出凡士林、白凡士林、液体石蜡(轻质液体石蜡，重质液体石蜡)、固体石蜡(石蜡)、角鲨烯、角鲨烷、地蜡、微晶蜡等，也可以是它们的混合物，例如可举出石蜡与微晶蜡的混合物等。
[0117]
作为蜡，例如可举出蜂蜡、白蜂蜡、羊毛脂等。
[0118]
作为油脂，例如可举出橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油等。
[0119]
作为脂肪族羧酸，例如可举出丁酸、戊酸、己酸等短链脂肪酸类、辛酸、癸酸等中链脂肪酸类、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸(蓖麻醇酸)、花生四烯酸等长链脂肪酸类、琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸等脂肪族二羧酸类等，还包括支链脂肪族羧酸。作为脂肪族羧酸的盐，例如可举出它们的钠盐等。
[0120]
本发明中，脂肪酸酯是指脂肪族羧酸的羧基与醇形成酯键而成的化合物。作为可以与脂肪族羧酸的羧基形成酯键的醇，例如可举出甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、异戊醇等一元醇、乙二醇、二乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油等多元醇、二聚乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、二甘油、三甘油、聚甘油等多元醇的多聚体(聚合物)等。例如，可举出聚乙二醇月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛酯、乙二醇棕榈酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、油酸异丙酯、丙二醇亚油酸酯、亚麻酸乙酯、乙二醇蓖麻油酸(蓖麻醇酸)酯、己二酸二异丙酯等。脂肪族酯具有2个以上酯键时，构成该酯键的醇可以相同也可以不同。
[0121]
作为高级醇，例如可举出月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇(鲸蜡醇)、硬脂醇、山嵛醇、油醇、亚油醇、亚麻醇、辛基十二烷醇等。
[0122]
本发明的医药组合物中所配合的油成分具有作为表面活性剂的作用时，可以将油成分另称为表面活性剂。
[0123]
本发明的医药组合物中所配合的油成分具有作为溶解剂(增溶剂)的作用时，可以将油成分另称为溶解剂。
[0124]
在本发明的医药组合物中配合油成分时的油成分的含量可根据油成分的种类等适当调整，例如为0.1～50％(w/w)，优选为1～40％(w/w)，更优选为10～30％(w/w)，若本发明的医药组合物的剂型为软膏剂，则可以包含例如50％(w/w)以上。另外，在本发明的医药组合物中配合油成分时，可使用1种或同时使用2种以上油成分。
[0125]
本发明的医药组合物可以进一步包含溶剂和/或分散介质。包含溶剂和/或分散介质的本发明的医药组合物的构成成分可以全部溶解或部分悬浮，另外，也可以为乳液或半固体状的形态。溶剂和/或分散介质没有限定，可举出水、乙醇、多元醇(例如甘油(丙三醇)、丙二醇、1,3－丁二醇、液体聚乙二醇、macrogol等)等。
[0126]
在本发明的医药组合物中配合溶剂和/或分散介质时的溶剂和/或分散介质的含
量可根据它们的种类等适当调整，例如，相对于医药组合物的总重量，优选为10％(w/w)以上，更优选为30％(w/w)以上。另外，在本发明的医药组合物中配合溶剂和/或分散介质时，可使用1种或同时使用2种以上溶剂和/或分散介质。
[0127]
将本发明的医药组合物以乳液的形式使用时，本发明的医药组合物可以是水包油型乳液(将水相作为连续相，由水相和分散的油性液滴构成的乳液)，也可以是油包水型乳液(将油相作为连续相，由油和分散的水性液滴构成的乳液)。本发明的医药组合物优选为油包水型乳液。
[0128]
油性液滴或水性液滴的平均尺寸例如为20～3000nm，优选为50～2000nm，更优选为100～1000nm，进一步优选为200～800nm。
[0129]
本发明的医药组合物可按照本技术领域中通用的通常的方法来制造。例如，可将有效成分、以及稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂、油成分等添加剂及水等溶剂和/或分散介质混合来制造。另外，根据需要，可以按照本技术领域中通用的通常的灭菌方法制成无菌制剂。作为灭菌方法，没有特别限制，只要是制造工序中能够使用的方法即可，例如为高压蒸气灭菌、过滤灭菌、干热灭菌、电子束(eb)灭菌、γ射线灭菌、环氧乙烷气体(eog)灭菌、过氧化氢气体灭菌。
[0130]
除非另有说明，本发明的医药组合物可以包含除依匹斯汀或其盐以外的医药活性成分。作为其他医药活性成分，例如可举出抗炎剂、抗菌剂、抗病毒剂、维生素剂、血管收缩剂、散瞳剂、缩瞳剂、降眼压剂、干眼症治疗剂、局部麻醉剂等。另外，本发明的医药组合物可以包含依匹斯汀或其盐作为唯一的有效成分。
[0131]
本发明的医药组合物尤其是作为过敏性结膜炎的治疗剂有用。本发明中，所谓“过敏性结膜炎的治疗”，包括过敏性结膜炎及其症状的所有治疗(例如改善、减轻、抑制进展等)及其预防。
[0132]
本发明中，所谓“眼组织”，例如可举出结膜、角膜、泪液、房水、前房等。特别是为了进行过敏性结膜炎的治疗，优选将依匹斯汀或其盐转移到结膜中。
[0133]
本发明中，所谓“患者”，不仅限于人类，也指其他动物，例如狗、猫、马等。患者优选为哺乳动物，更优选为人类。本发明中，所谓“治疗有效量”，是指与未治疗对象相比、带来疾病及其症状的治疗效果的量，或带来疾病及其症状的进展的延迟的量等。
[0134]
本发明的医药组合物优选以1天施予1次的方式使用，但只要足以发挥所期望的药效，则用法用量没有特别限制。
[0135]
将本发明的医药组合物以软膏剂、霜剂或凝胶剂的形式使用时，其施予量只要足以发挥所期望的药效就没有特别限制，另外，也根据所含有的有效成分的含量、患者的不同而不同。例如对于霜剂而言，例如成人的情况下，可以每1次适量、具体而言约1mg～约5g、优选约5mg～约1g、更优选约10mg～约500mg、特别优选约20mg～约100mg涂布于皮肤而施予。例如，其施予量为30mg。作为施予的一例，将本发明的医药组合物以眼科用涂布施予用制剂的形式使用时，患者自己取适量例如约20～约40mg的医药组合物于手指上，分配成各约一半地分别涂布于一只眼的上眼睑皮肤和下眼睑皮肤，对另一只眼也同样地涂布。需要说明的是，在实际使用中，也可以不对医药组合物进行称量，而以每只眼每次的上述施予量为基准，患者自己以目测量取出医药组合物来使用。另外，虽然也取决于收容本发明的医药组合物的容器的尺寸、形状，但作为施予量的基准，也可以将从成人的食指的指尖到第1关节载
置药剂的量设为1ftu(1个指尖单位)，例如取出0.5ftu或1ftu来使用。
[0136]
涂布于皮肤时的应用时间优选为0.5～24小时，更优选为2～12小时，进一步优选为4～8小时。经过应用时间后，即使除去皮肤上的医药组合物，也会在皮肤组织中滞留足够量的有效成分，通过其被缓慢释放，可以期待药效的持续。作为用法的一例，将本发明的医药组合物在睡觉前向眼睑皮肤施予，在起床后除去，由此即使不在白天施予也可期待治疗及预防过敏性结膜炎的效果的持续。
[0137]
在将本发明的医药组合物以软膏剂、霜剂或凝胶剂的形式使用时，对收容的容器没有特别限制，可以被收容在管、瓶、罐等中的任一种中。对容器的材质没有特别限制，可以是聚乙烯(pe)制、聚丙烯(pp)制、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)制、聚对苯二甲酸丁二醇酯(pbt)制、聚丙烯－聚乙烯共聚物制、聚氯乙烯制、丙烯酸系制、聚苯乙烯制、聚环状烯烃共聚物制等树脂制容器、铝等金属制容器、将树脂、纸、铝箔等多种材料贴合并进行加工而成的层压容器。另外，如果树脂制容器的材质例如为聚乙烯，则聚乙烯根据其密度进行分类，可使用低密度聚乙烯(ldpe)制、直链状低密度聚乙烯(lldpe)制、中密度聚乙烯(mdpe)制、高密度聚乙烯(hdpe)制等的容器。
[0138]
本发明的医药组合物可以在佩戴硬性隐形眼镜时使用，也可以在佩戴软性隐形眼镜时使用。
[0139]
以下示出制剂例和实施例，但这些是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
[0140]
在以下的实施例中，缩合蓖麻醇酸聚甘油酯、聚氧乙烯二十烷基醚
·
硬脂醇混合物、单硬脂酸甘油酯、单油酸聚甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和聚山梨酯80使用下述物质，但本发明并不限定于这些。
[0141]
·
缩合蓖麻醇酸聚甘油酯：nikkol hexaglyn pr－15
[0142]
·
聚氧乙烯二十烷基醚
·
硬脂醇混合物：nikkol wax 230
[0143]
·
单硬脂酸甘油酯：fujifilm wako pure chemical corporation制单硬脂酸甘油酯
[0144]
·
单油酸聚甘油酯：nikkol dgmo－cv
[0145]
·
聚乙二醇单硬脂酸酯：nikkol mys－2v
[0146]
·
聚氧乙烯氢化蓖麻油60：nikkol hco－60
[0147]
·
聚山梨酯80：nikkol to－10mv
[0148]
制剂例
[0149]
以下示出本发明的代表性制剂例。需要说明的是，下述制剂例中各成分的配合量为100g制剂中的含量。另外，“％(w/w)”是指100g制剂中的各成分的含量(g)。
[0150]
[制剂例1]
[0151][0152]
[制剂例2]
[0153][0154][0155]
[制剂例3]
[0156][0157]
此外，将制剂例4～19示于表1和表2。
[0158]
[表1]
[0159][0160]
[表2]
[0161][0162]
实施例
[0163]
1.使用过敏性结膜炎模型的药效评价试验(1)
[0164]
为了评价对过敏性结膜炎的抗过敏作用，使用豚鼠制作过敏性结膜炎模型，研究本发明的医药组合物的治疗效果。
[0165]
(1)受试制剂的制备
[0166]
使用通用的方法，将作为有效成分的依匹斯汀盐酸盐、白凡士林、轻质液体石蜡、角鲨烷、石蜡和微晶蜡的混合物、白蜂蜡、脂肪酸甘油酯的油成分、依地酸钠水合物、2－巯基苯并咪唑、氢氧化钠、氯化钠、浓甘油和纯化水混合，制备油包水型乳液形态的受试制剂1～3。将作为受试制剂1～3的有效成分的依匹斯汀盐酸盐的量分别调整为0.005％
[0167]
(w/w)、0.05％(w/w)、0.5％(w/w)，根据依匹斯汀盐酸盐的量适当调整氢氧化钠的添加量，对于剩余的添加剂，在各制剂中分别添加等量。此外，除了不添加依匹斯汀盐酸盐和氢氧化钠以外，使用与受试制剂1～3同样的方法制备不含依匹斯汀盐酸盐和氢氧化钠的油包水型乳液形态的受试制剂4。另外，使用在日本上市的“alesion(注册商标)lx滴眼液0.1％”作为受试制剂5。
[0168]
(2)结膜炎模型的制作及评价试验方法
[0169]
将豚鼠(雄性，hartley品系)随机分类为乳液的受试制剂施予组(受试制剂1～4的施予组)和滴眼液的受试制剂施予组(受试制剂5的施予组)(各组：多只)。在乳液的受试制剂施予组(受试制剂1～4的施予组)中，对豚鼠肌肉内施予ketalar和selactar的混合麻醉液，实施全身麻醉，用理发推子和电动剃须刀对右眼睑周围的体毛进行剃毛。向各受试制剂施予组中的豚鼠的右眼滴入组胺溶液而引起结膜炎，制作过敏性结膜炎模型。
[0170]
在乳液的受试制剂施予组(受试制剂1～4的施予组)中，对豚鼠实施全身麻醉后，在将组胺溶液进行滴眼的24小时前将受试制剂在右眼的上下眼睑上各涂布15μl，戴上防咬头罩。另一方面，在滴眼液的受试制剂施予组(受试制剂5的施予组)中，在将组胺溶液进行滴眼的8小时前，向豚鼠的右眼滴眼10μl受试制剂。在组胺溶液滴眼前，在异氟烷吸入麻醉下对各受试制剂施予组的豚鼠耳静脉内施予伊文思蓝溶液。
[0171]
将组胺溶液进行滴眼后，在异氟烷吸入麻醉下将各受试制剂施予组的豚鼠安乐死，摘出右眼球和眼睑组织。测定各摘出组织的重量后，将摘出组织浸渍于色素提取液(含有硫酸钠的丙酮溶液)中，提取色素。
[0172]
将浸渍了摘出组织的色素提取液离心分离，将上清液作为样品，使用分光光度计测定620nm的吸光度。利用通用的方法求出各受试制剂施予组中的单位结膜组织重量的色素漏出量(μg/g)的平均值及标准误差。
[0173]
(3)试验结果及讨论
[0174]
试验结果如表3所示。
[0175]
[表3]
[0176]
施予组色素漏出量(μg/g)受试制剂110.9
±
0.3受试制剂27.3
±
0.3受试制剂33.7
±
0.1受试制剂413.8
±
0.1受试制剂56.0
±
0.1
[0177]
相对于不含作为有效成分的依匹斯汀或其盐的受试制剂4，涂布于眼睑皮肤的受试制剂1～3的色素漏出量均降低，表明受试制剂1～3具有过敏性结膜炎的治疗效果。
[0178]
另外，在受试制剂5的滴眼施予后8小时的时间点和受试制剂2及3的涂布施予后24小时的时间点，显示出相同程度以上的治疗效果。即，显示受试制剂2和3的治疗效果与受试制剂5相比得以长时间持续。
[0179]
因此，实际上，鉴于用作过敏性结膜炎治疗剂的受试制剂5的滴眼次数为1天2次，表明本发明的医药组合物通过1天1次的涂布施予充分地发挥作为过敏性结膜炎治疗剂的效果。
[0180]
2.使用过敏性结膜炎模型的药效评价试验(2)
[0181]
与上述“1.使用过敏性结膜炎模型的药效评价试验(1)”同样地，研究本发明的医药组合物的治疗效果。
[0182]
(1)受试制剂的制备
[0183]
使用通用的方法，以成为下表4的浓度的方式将作为有效成分的依匹斯汀盐酸盐
与各添加剂成分及纯化水混合而制备受试制剂6～13。需要说明的是，受试制剂6、7、10和11为油包水型乳液的形态，另外，受试制剂8、9、12和13为水包油型乳液的形态。
[0184]
[表4]
[0185][0186]
(2)结膜炎模型的制作及评价试验方法
[0187]
按照与上述[1.使用过敏性结膜炎模型的药效评价试验(1)]同样的方法，制作过敏性结膜炎模型(各受试制剂：多只)，对于受试制剂6～13，求出单位结膜组织重量的色素漏出量(μg/g)的平均值及标准误差。
[0188]
(3)试验结果及讨论
[0189]
试验结果如表5所示。
[0190]
[表5]
[0191]
施予组色素漏出量(μg/g)受试制剂63.9
±
0.2受试制剂73.3
±
0.3受试制剂83.9
±
0.2
受试制剂95.0
±
0.3受试制剂103.7
±
0.2受试制剂115.1
±
0.4受试制剂127.6
±
0.4受试制剂135.2
±
0.2
[0192]
与上述受试制剂4(不含作为有效成分的依匹斯汀或其盐的制剂)的色素漏出量(μg/g)相比，涂布于眼睑皮肤的受试制剂6～13虽然添加物的成分不同，但均显示色素漏出量降低。因此，表明本发明的医药组合物通过1天1次的涂布施予而充分地发挥作为过敏性结膜炎治疗剂的效果。
[0193]
3.皮肤刺激性评价试验
[0194]
使用兔子来研究将包含依匹斯汀或其盐作为有效成分的组合物向眼睑皮肤施予时有无皮肤刺激性。
[0195]
(1)受试制剂的制备
[0196]
作为受试制剂，使用受试制剂3及受试制剂4、和通过与上述[1.使用过敏性结膜炎模型的药效评价试验(1)]同样的方法制备的油包水型乳液形态的受试制剂14。通过与上述[1.使用过敏性结膜炎模型的药效评价试验(1)]同样的方法再次制备受试制剂3和4，并且通过将依匹斯汀盐酸盐的量调节至1％(w/w)，根据依匹斯汀盐酸盐的量适当地调节氢氧化钠的添加量，并且以与受试制剂3和受试制剂4相同的量添加剩余的添加剂来制备受试制剂14。
[0197]
(2)评价试验方法
[0198]
对进行了适当驯化的兔(雄性，kbl：jw)肌肉内给予ketalar和selactar的混合麻醉液，实施全身麻醉后，使用理发推子、电动剃刀或修眉刀，进行距离兔的眼睑缘约5mm的上眼睑部位的毛发修剪。此外，除去睫毛和可能接触施予部位的毛发。给这些兔子戴上防咬头罩，分配给无处置组、受试制剂3、4和14的各施予组。在各施予组中，使用microman移液器将各受试制剂30μl涂布在上眼睑上。定期观察兔子的状态，并且在施予后约3、6及24小时，按照基于draize法的皮肤反应判定基准，判定受试物质涂布部位的皮肤反应。
[0199]
需要说明的是，基于draize法的皮肤反应的判定基准是基于下述症状评分的。
[0200]
《红斑痂皮形成(红斑评分)》
[0201]
0:无红斑
[0202]
1:极轻度的红斑(勉强能确认的程度)
[0203]
2:明显的红斑
[0204]
3:中度至严重的红斑
[0205]
4:在深红色的严重的红斑上形成轻微痂皮(障碍在深部)
[0206]
《浮肿形成(浮肿评分)》
[0207]
0:无浮肿
[0208]
1:极轻度的浮肿(勉强能确认的程度)
[0209]
2:明显浮肿(可与周围明显区分)
[0210]
3:中度浮肿(1mm左右隆起)
[0211]
4:严重浮肿(1mm以上隆起，向周围扩散)
[0212]
(3)试验结果及讨论
[0213]
对于无处置组(n＝2)及受试制剂4的施予组(n＝4)，各时间点(施予后3、6及24小时)的红斑评分及浮肿评分为0，未确认到显示皮肤刺激性的明确的症状。因此，表明本试验中使用的油包水型乳液形态的制剂的基质的对安全性的担忧非常低。
[0214]
在受试制剂3的施予组(n＝5)中，各时间点(施予后3、6和24小时)的浮肿评分为0，施予后3和6小时的红斑评分为0，但在施予后24小时在1个眼睑确认到红斑评分为1。在受试制剂14的施予组(n＝5)中，各时间点(施予后3、6和24小时)的浮肿评分为0，但在施予后3、6和24小时，5个眼睑均确认到红斑评分为1。
[0215]
因此，表明在将包含作为有效成分的依匹斯汀或其盐的组合物向眼睑皮肤施予的情况下，依匹斯汀或其盐的浓度越高，越有显示皮肤刺激性的倾向，从安全性的观点出发，优选依匹斯汀或其盐的浓度小于1％(w/w)，而且，特别优选依匹斯汀或其盐的浓度为0.5％(w/w)。需要说明的是，在受试制剂3和14中确认到的皮肤刺激性均为轻度，因此认为两制剂在临床上对安全性的担忧均低。
[0216]
4.人体药效评价试验
[0217]
为了评价对人的过敏性结膜炎的抗过敏作用，进行了临床试验，研究了本发明的医药组合物的治疗效果。
[0218]
(1)受试制剂的制备
[0219]
使用通用的方法，将作为有效成分的依匹斯汀盐酸盐、白凡士林、轻质液体石蜡、角鲨烷、石蜡和微晶蜡的混合物、白蜂蜡、脂肪酸甘油酯的油成分、依地酸钠水合物、2－巯基苯并咪唑、氢氧化钠、氯化钠、浓甘油和纯化水混合，制备霜剂制剂1和2。将作为霜剂制剂1和2的有效成分的依匹斯汀盐酸盐的量分别调节为0.05％(w/w)和0.5％(w/w)，根据依匹斯汀盐酸盐的量适当调整氢氧化钠的添加量，对于剩余的添加剂，在各制剂中分别添加等量。此外，除了不添加依匹斯汀盐酸盐和氢氧化钠之外，使用与霜剂制剂1和2同样的方法制备不含依匹斯汀盐酸盐和氢氧化钠的对照剂用的霜剂制剂3。
[0220]
(2)试验方法
[0221]
以通过柳杉花粉抗原诱发而确认到过敏反应的健康成人志愿者(各组8人)为对象，预先确定每个受试者的最适抗原浓度后，将霜剂制剂(组1：霜剂制剂1，组2：霜剂制剂2)或对照剂用的霜剂制剂3随机分配到左侧和右侧。在双盲法下，对一侧眼睑(上下眼睑)涂布霜剂制剂1或2，对另一侧眼睑(上下眼睑)涂布对照剂用的霜剂制剂3，在涂布后25小时(相当于1天施予1次时的施予间隔)进行抗原诱发。
[0222]
(3)基于抗原诱发的过敏症状的评价方法
[0223]
通过使用基于症状严重程度的判定基准进行评分，对眼瘙痒感和结膜充血(球结膜充血和睑结膜充血)进行评价。需要说明的是，眼瘙痒感的评分为0～4的5个等级，结膜充血的评分为0～6(球结膜充血0～3和睑结膜充血0～3的总评分)的7个等级。
[0224]
(4)试验结果及讨论
[0225]
将抗原诱发后的3个时间点(3分钟、5分钟和10分钟后)的平均眼瘙痒感评分和抗原诱发后的3个时间点(5分钟、10分钟和20分钟后)的平均结膜充血评分示于表6。需要说明的是，表中的平均值、标准偏差是通过通用的统计处理而算出的。
[0226]
[表6]
[0227][0228]
如表6所示，霜剂制剂1和2在相当于1天1次的施予中均确认到在眼瘙痒感评分和结膜充血评分方面与霜剂制剂3(对照剂)的差异，特别是含有0.5％(w/w)依匹斯汀盐酸盐的霜剂制剂2，两评分均显示出显著大的差异。
[0229]
因此，表明本发明的医药组合物对于人而言具有作为过敏性结膜炎治疗剂的效果。另外，在本试验中，任一受试制剂在眼睑涂布时均未发现副作用，作为医药品是能够充分耐受的。
[0230]
过敏性结膜炎是一种由于花粉等过敏原而引起结膜发炎的疾病，结膜即覆盖眼睑(眼皮)的内侧和眼白部分的粘膜。并且，目前的过敏性结膜炎的治疗基本是将滴眼药直接施予于眼表面。另一方面，眼睑皮肤是从面部皮肤连续地从上下覆盖保持眼球的器官，如上述试验结果所示，即使将包含低浓度的依匹斯汀或其盐的霜剂1天施予1次地施予于眼睑皮肤的情况下，也作为过敏性结膜炎的治疗剂发挥治疗效果，此外，即使施予于皮肤薄且对刺激敏感的眼睑皮肤，对安全性方面的担忧也能最小化，这是令人惊讶的结果。
[0231]
5.制剂特性评价试验
[0232]
着眼于将本发明的医药组合物用作眼科用涂布施予用制剂时的制剂的使用感，实施了本发明的医药组合物的制剂特性的评价。
[0233]
(1)受试制剂的制备
[0234]
作为受试制剂，使用上述[2.使用过敏性结膜炎模型的药效评价试验(2)]的受试制剂6～13。进而，使用通用的方法，以成为下表7～9的浓度的方式，将作为有效成分的依匹斯汀盐酸盐与各添加剂成分及纯化水混合，制备油包水型乳液形态的受试制剂15～20及水包油型乳液形态的受试制剂21～29。
[0235]
[表7]
[0236][0237]
[表8]
[0238][0239][0240]
[表9]
[0241][0242]
(2)评价试验方法
[0243]
眼睑皮肤的组织非常薄且柔软，另外，若用力按压眼睑皮肤，则有可能造成位于正下方的眼球的疼痛，或对视野造成影响，因此设想将本发明的医药组合物向眼睑皮肤施予的情况，以4名受试者为对象，评价将各受试制剂涂布于人工皮肤时的使用感。进而，测定各受试制剂的粘度。
[0244]
受试者用食指取适量(以米粒大为基准)已装入到软膏盒中的各受试制剂，在人工皮肤上以2cm
×
2cm左右的范围向左右展开，实施涂布操作。对于涂布时的使用感，分别以下述3个等级对按压的强度和制剂的展开容易度分别评分，将评分的合计值作为各受试制剂的评价分。评价分最大为16分(每1名受试者最大4分
×
4名)。需要说明的是，对于受试制剂27～29，设为最大8分(每1名受试者最大4分
×
2名受试者的评价)。
[0245]
《按压强度》
[0246]
2分：能在不按压的情况下进行涂布
[0247]
1分：能通过稍微按压进行涂布。
[0248]
0分：能通过用力按压进行涂布/即使用力按压也不能进行涂布。
[0249]
《制剂的展开容易度》
[0250]
2分：能容易且均匀地进行涂布
[0251]
1分：能均匀地涂布
[0252]
0分：不能均匀地涂布
[0253]
用于试验的人造皮肤使用市售spacerail l988作为感觉最接近眼睑皮肤柔软性的基材。
[0254]
对于各受试制剂的粘度，按照日本药典第17次修订版的一般试验法中记载的粘度测定法，使用圆锥－平板形旋转粘度计(锥板型粘度计)，在温度20℃
±
0.1℃进行测定。
[0255]
(3)试验结果及讨论
[0256]
将试验结果示于表10(按粘度的顺序重新排序)。
[0257]
[表10]
[0258][0259][0260]
如表10所示，表明如果受试制剂的粘度低，则涂布于人工皮肤时的使用感良好，相反，如果受试制剂的粘度变高，则存在涂布于人工皮肤时的使用感变差的倾向。眼睑皮肤与其他部位的皮肤相比非常薄且柔软，因此难以涂布，并且由于眼球位于眼睑皮肤组织的正下方，因此无法一边施加用力按压一边进行涂布。因此认为，将本发明的医药组合物用作眼科用涂布施予用制剂时，作为不对眼球造成刺激，且能容易地均匀涂布于眼睑皮肤的制剂特性，优选制剂粘度低，更优选具有例如150pa
·
s以下的粘度的制剂。
[0261]
产业上的可利用性
[0262]
本发明提供一种含有依匹斯汀或其盐作为有效成分的涂布施予用医药组合物，该组合物即使为低浓度且减少施予次数也具有充分的治疗效果，能使对安全性方面的担忧最小化，并且使用感优异。

技术特征：
1.涂布施予用医药组合物，其含有0.05～1％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分。2.如权利要求1所述的医药组合物，其用于向眼睑皮肤施予。3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于，以向患者1天施予1次的方式使用。4.如权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其用于治疗过敏性结膜炎。5.如权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其在20℃时具有150pa
·
s以下的粘度。6.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其为软膏剂、霜剂或凝胶剂。7.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其为霜剂。8.如权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，其为油包水型乳液。9.如权利要求1～8中任一项所述的医药组合物，其为0.05％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐。10.如权利要求1～8中任一项所述的医药组合物，其为0.5％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐。11.如权利要求1～10中任一项所述的医药组合物，其中，依匹斯汀或其盐为依匹斯汀盐酸盐。12.如权利要求1～10中任一项所述的医药组合物，其中，依匹斯汀或其盐为依匹斯汀。13.如权利要求1～12中任一项所述的医药组合物，其含有选自由烃、蜡、油脂、脂肪族羧酸或其盐、脂肪酸酯及高级醇组成的组中的1种以上的油成分。14.如权利要求1～12中任一项所述的医药组合物，其含有表面活性剂。15.如权利要求14所述的医药组合物，其中，表面活性剂为脂肪酸甘油酯。16.如权利要求14或15所述的医药组合物，其中，表面活性剂具有3.0～6.0的hlb。17.如权利要求1～16中任一项所述的医药组合物，其不含对羟基苯甲酸酯类。18.医药组合物，其为油包水型乳液的霜剂，其特征在于，其为含有0.05～0.5％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分的涂布施予用医药组合物，所述医药组合物以向眼睑皮肤1天施予1次的方式使用。19.医药组合物，其为油包水型乳液的霜剂，其特征在于，其为含有0.5％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分的涂布施予用医药组合物，所述医药组合物以向眼睑皮肤1天施予1次的方式使用。20.方法，通过向眼睑皮肤施予含有0.05～1％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分的医药组合物，将治疗有效量的依匹斯汀转移至眼组织。21.方法，通过向眼睑皮肤施予含有0.05～1％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分的医药组合物，将治疗有效量的依匹斯汀从眼睑皮肤缓慢释放至眼组织。22.如权利要求20或21所述的方法，其特征在于，以向患者1天施予1次的方式使用。23.如权利要求20～22中任一项所述的方法，其中，眼组织为结膜。

技术总结
本发明提供一种涂布施予用医药组合物，其含有0.05～1％(w/w)浓度的依匹斯汀或其盐作为有效成分，所述涂布施予用医药组合物即使为低浓度的施予量，也能长时间维持眼组织中的有效成分的浓度。效成分的浓度。


技术研发人员：小仓直树 梶原悠 藤泽幸史 江崎善彦 阪中浩二 藤泽丰实 刀祢祐子
受保护的技术使用者：参天制药株式会社
技术研发日：2021.12.23
技术公布日：2023/8/31