一种新型联烯、制备方法及其应用

1.本发明涉及一种新型联烯化合物、制备方法及其在中环化合物的构建中的应用。这类化合物含有高活性的联烯基以及烯基，能够在三价膦的催化下通过[6+1]环加成的反应模式高效地构筑包括氮环、碳环在内的中环化合物。是目前报道的首例膦催化的分子间[6+1]环加成反应。


背景技术：

[0002]
在过去的二十年，联烯类化合物在有机膦催化下构筑环状化合物方面得到了极大的发展。1995年lu首次报道了无取代的联烯酸酯的[3+2]环化反应(zhang，c.；lu，x.j.org.chem.1995，60，2906.)，开启了有机膦催化下联烯酸酯的环化反应的研究的热潮。截至目前为止，已经发展出了包括无取代、α-取代、γ-取代等多种联烯酸酯，同时开发出了多种多样的膦催化下合成五、六元环化合物的环化反应。在无取代联烯方面，目前已经报道的合成五元环化合物环化模式主要为[3+2](cowen，b.j.；miller，s.j.j.am.chem.soc.2007，129，10988-10989；meng，x.；huang，y.；chen，r.org.lett.2009，11，137-140；han，x.；zhong，f.；wang，y.；lu，y.angew.chem.，int.ed.2012，51，767-770.)，而在六元环的构筑方面，[4+2](zhu，x.-f.；schaffner，a.-p.；li，r.c.；kwon，o.org.lett.2005，7，2977.)的反应模式也得到了开发。对于α-取代的联烯酸酯，在膦催化下同样可以发生[3+2](henry，c.e.；xu，q.；fan，y.c.；martin，t.j.；belding，l.；dudding，t.；kwon，o.j.am.chem.soc.2014，136，11890-11893；liao，j.-y.；shao，p.-l.；zhao，y.j.am.chem.soc.2015，137，628-631；ni，c.；wang，m.；tong，x.org.lett.2016，18，2240-2243；zielke，k.；waser，m.org.lett.2018，20，768-771.)、[4+1](zhang，q.；yang，l.；tong，x.j.am.chem.soc.2010，132，2550-2551；ziegler，d.t.；riesgo，l.；ikeda，t.；fujiwara，y.；fu，g.c.angew.chem.，int.ed.2014，53，13183-13187；han，x.；yao，w.；wang，t.；tan，y.r.；yan，z.；kwiatkowski，j.；lu，y.angew.chem.，int.ed.2014，53，5643；kramer，s.；fu，g.c.j.am.chem.soc.2015，137，3803；cao，z.-h.；wang，y.-h.；kalita，s.j.；schneider，u.；huang，y.-y.angew.chem.，int.ed.2020，59，1884-1890.)、[4+2](tran，y.s.；kwon，o.j.am.chem.soc.2007，129，12632-12633；zhong，f.；han，x.；wang，y.；lu，y.chem.sci.2012，3，1231；chen，x.y.；ye，s.eur.j.org.chem.2012，2012，5723；wang，c.；gao，z.-z.；zhou，l.-j.；yuan，c.-h.；sun，z.-h.；xiao，y.-m.；guo，h.-c.org.lett.2016，18，3418-3421.)、[3+3](guo，h.；xu，q.；kwon，o.j.am.chem.soc.2009，131，6318-6319；hu，j.；dong，w.；wu，x.-y.；tong，x.org.lett.2012，14，5530；ni，c.j.；tong，x.f.j.am.chem.soc.2016，138，7872-7875；wang，y.-h.；zhao，z.-n.；kalita，s.j.；huang，y.-y.org.lett.2021，23，8147.)等环化反应合成五、六元环化合物。类似地，对于γ-取代的联烯酸酯，其不仅可以通过常规的[3+2](xu，s.；zhou，l.；ma，r.；song，h.；he，z.chem.-eur.j.2009，15，8698-8702；szeto，j.；sriramurthy，v.；kwon，o.org.lett.2011，13，5420-5423；dakas，p.-y.；parga，j.a.；s.；h.r.；sterneckert，j.；
kumar，k.；waldmann，h.angew.chem.，int.ed.2013，52，9576-9581.)、[4+2](li，e.；huang，y.；liang，l.；xie，p.org.lett.2013，15，3138-3141；gicquel，m.；gomez，c.；retailleau，p.；voituriez，a.；marinetti，a.org.lett.2013，15，4002-4005.)环化过程构筑五、六元环化合物，更可以通过连续的环化过程构筑多并环结构(li，n.；jia，p.h.；huang，y.chem.commun.2019，55，10976-10979；feng，j.x.；huang，y.chem.commun.2019，55，14011-14014；feng，j.x.；chen，y.y.；qin，w.h.；huang，y.org.lett.2020，22，433-437)，极大地丰富了联烯化学。但是，纵观膦催化下联烯化学的发展过程，只有少数的通过[4+3](kumar，k.；kapoor，r.；kapur，a.；ishar，m.p.s.org.lett.2000，2，2023；na，r.；jing，c.；xu，q.；jiang，h.；wu，x.；shi，j.；zhong，j.；wang，m.；benitez，d.；tkatchouk，e.；goddard，w.a.；guo，h.；kwon，o.j.am.chem.soc.2011，133，13337-13348；li，z.；yu，h.；feng，y.；hou，z.；zhang，l.；yang，w.；wu，y.；xiao，y.；guo，h.rsc adv.2015，5，34481.)、[4+4](ni，h.；tang，x.；zheng，w.；yao，w.；ullah，n.；lu，y.angew.chem.，int.ed.2017，56，14222-14226.)环化过程得到中环化合物，而中环化合物尤其是含七元环结构的化合物广泛存在于天然产物当中，因此，发展膦催化下新的环化反应模式构筑中环化合物势在必行。
[0003]
近年来我们课题组开发出了多种γ-取代的联烯酸酯在膦催化下的新反应，但是由于中环化合物在合成上具有不利的熵效应以及在成环过程中需要克服跨环相互作用，因而我们一直未能实现膦催化下基于联烯酸酯在中环化合物上的合成。基于迫切实现中环化合物的合成的情况，我们创造性地在联烯酸酯的α位引入含吸电子基团活化的烯丙基，使得该类联烯成为1，6-双亲电化合物，探索其作为六元子合成子的新反应模式，通过膦催化下得到包括七、八、九、十元环等化合物。而我们的设计也通过首例膦催化下联烯酸酯的[6+1]环化反应合成七元碳环、氮环得到了初步验证。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的是提供一种新型联烯化合物。
[0005]
本发明的目的还提供一种上述新型联烯化合物的制备方法。
[0006]
本发明的另一个目的是提供一种上述联烯化合物在膦催化的分子间[6+1]环加成反应中的应用。
[0007]
本发明中涉及的新型联烯化合物具有如下所示的化合结构式：
[0008][0009]
其中r1为h、烷基、芳基、杂芳基。r2为h、烷基、芳基、杂芳基。r3为h、烷基、芳基、杂芳基。r4、r5为拉电子基团，为飒基、氰基、羧基、酯基或酮羰基中的一种。
[0010]
本发明的多官能团膦化合物可以由已知膦叶立德与烯丙基化合物通过两步反应而得到。
[0011]
具体地说是是在有机溶剂中一定的反应温度条件下，膦叶立德与卤代的、boc取代、aco取代的烯丙基化合物反应12-24h，生成高烯丙基季鏻盐。随后减压除去有机溶剂，用二氯甲烷溶解季鏻盐，向其中滴加有机碱，并反应2-24h，随后在一定温度条件下滴加酰氯，
反应至有大量产物生成，减压除去有机溶剂，柱层析得到目标联烯。
[0012]
本发明的新型联烯化合物，可用于膦催化的分子间[6+1]环加成反应，具体反应方程式如下所示：
[0013][0014]
实施方式
[0015]
以下实施有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
[0016]
实施例1：diethyl 2-methylene-4-vinylidenepentanedioate
[0017][0018]
将3.8g(20mmol)叶立德溶于50ml有机溶剂中，于一定温度下加入7.0g(20mmol)烯丙基溴，于一定温度下反应12-24h，通过tlc监测反应，待反应结束之后，旋蒸得到季鏻盐，将其溶解于50ml有机溶剂中，随后滴加6.2ml有机碱并反应2-24h，之后在一定温度下向体系中滴加2ml乙酰氯，反应2-24h，减压旋蒸除去大部分溶剂，采用硅胶柱层析纯化得到2.17g，产率是48％。
[0019]
产物结构数据表征如下：油状液体；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.20(s，1h)，5.57(s，1h)，5.09(t，j＝2.8hz，2h)，4.17(m，4h)，3.24(s，2h)，1.25(m，6h)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ214.14，166.47，166.43，144.87，122.97，97.45，79.97，61.42，60.40，31.29，14.34，14.32；hrms(esi)：m/z calcd for c
12h17
o4([m+h]
+
)：225.1121；found：225.1120。
[0020]
实施例2：dimethyl 2-methylene-4-vinylidenepentanedioate
[0021][0022]
合成方法同实施例1，收率58％。
[0023]
产物结构数据表征如下：油状液体；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.19(s，1h)，5.59(s，1h)，5.10(t，j＝2.7hz，2h)，3.70(s，6h)，3.22(s，2h)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ214.21，166.91，137.15，126.81，97.93，79.50，52.24，51.83，30.94；hrms(esi)：m/z calcd for c
10h13
o4([m+h]
+
)：197.0809；found：197.0809。
[0024]
实施例3：1-butyl 5-ethyl 2-methylene-4-vinylidenepentanedioate
[0025]
[0026]
合成方法同实施例1，收率56％。
[0027]
产物结构数据表征如下：油状液体；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.19(s，1h)，5.56(s，1h)，5.08(d，j＝1.2hz，2h)，4.08-4.18(m，4h)，3.22(s，2h)，1.66-1.54(m，2h)，1.41-1.29(m，2h)，1.27-1.19(m，3h)，0.93-0.85(m，3h)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ214.07，166.54，166.47，137.61，126.39，98.35，79.42，64.54，61.05，30.92，30.59，19.11，14.15，13.63；hrms(esi)：m/z calcd for c
14h21
o4([m+h]
+
)：253.1434；found：253.1433。
[0028]
实施例4：1-(tert-butyl)5-methyl 2-methylene-4-vinylidenepentanedioate
[0029][0030]
合成方法同实施例1，收率37％。
[0031]
产物结构数据表征如下：油状液体；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.08(s，1h)，5.48(d，j＝1.3hz，1h)，5.07(t，j＝2.9hz，2h)，3.69(s，3h)，3.18(s，2h)，1.42(s，9h)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ214.08，166.96，165.58，138.84，125.58，98.32，80.52，79.54，52.17，30.99，27.91；hrms(esi)：m/z calcd for c
13h18
o4na([m+na]
+
)：261.1097；found：261.1094。
[0032]
实施例5：三价膦催化的新型联烯的[6+1]环化反应研究
[0033]
将双亲核试剂，三价膦催化剂溶于有机溶剂中，加入联烯，于氩气保护的条件下在一定温度下反应，tlc监测反应，待反应结束之后，直接进行柱层析分离得目标产物。结果见表1及表2。
[0034]
表1：本发明所涉及的膦催化的分子间[6+1]环加成反应研究
[0035][0036]
[0037][0038]
表2：本发明所涉及的膦催化的分子间[6+1]环加成反应研究。

技术特征：
1.一种新型联烯化合物，其特征是具有如下的结构式：其中r1为h、烷基、芳基、杂芳基、酰基。r2为h、烷基、芳基、杂芳基。r3为h、烷基、芳基、杂芳基。r4、r5为拉电子基团，为飒基、氰基、羧基、酯基或酮羰基中的一种。2.如权利要求1所述的新型联烯化合物的制备方法，其特征是在有机溶剂中一定反应温度条件下，膦叶立德与卤代的、boc取代、aco取代的烯丙基化合物反应6-24h，生成高烯丙基季鏻盐。随后减压除去有机溶剂，用二氯甲烷溶解季鏻盐，向其中滴加有机碱，并反应1-5h，随后在0℃条件下滴加酰氯，反应至有大量产物生成，减压除去有机溶剂，柱层析得到目标联烯。3.如权利要求1所述的新型联烯化合物的应用，其特征是该化合物用于膦催化的分子间[6+1]环加成反应构筑中环化合物。4.如权利3所述的新型联烯化合物的应用，其特征是所述的新型联烯化合物应用于制备如下结构式的氮环、碳环中环化合物：其中：ewg为拉电子基团，为飒基、氰基、羧基、酯基或酮羰基中的一种。r1为烷基，包括甲基、乙基、异丙基、苄基等。r2为烷基，包括甲基、乙基、异丙基、苄基等。

技术总结
本发明是一种新型联烯化合物、制备方法及其在中环化合物的构建中的应用。这类化合物含有高活性的联烯基及缺电子的烯基，能够在三价膦的催化下，通过[6+1]环加成的反应模式高效地构筑包括七元氮环、七元碳环在内的中环化合物。是目前报道的首例膦催化的分子间[6+1]环加成反应，产率最高能够达到99％。该联烯化合物的制备方法具有操作简单，原料和试剂易得等优点。本发明中新型联烯化合物结构如下。本发明中新型联烯化合物结构如下。本发明中新型联烯化合物结构如下。


技术研发人员：黄有 赖镜雄
受保护的技术使用者：南开大学
技术研发日：2023.05.09
技术公布日：2023/9/5