一种由吡啶基吡唑啉羧酸制备酰胺类化合物的方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由吡啶基吡唑啉羧酸制备酰胺类化合物的方法。


背景技术：

2.许多酰胺类化合物具有医药或农药价值。某些吡啶基吡唑酰胺是一类高效、安全的新型杀虫剂。其中氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺、四唑虫酰胺、环溴虫酰胺、四氯虫酰胺已经大规模生产，硫虫酰胺、氟氯虫双酰胺正在进行产业化开发。
3.cn110028489a中公开了某些1-(取代吡啶基)-1h-吡唑啉-5-甲酸与酰氯化试剂作用下制得酰氯，酰氯再与取代苯胺发生缩合反应可以制得酰胺类化合物。然而我们经研究发现，在某些条件下，采用该方法进行酰胺合成时，会生成一定含量的二氢喹唑啉酮类副产物(通式化合物iv)。
[0004][0005]
一直以来，技术人员致力于不断研究开发新的、更为先进合理、更加环保的制备方法，以便以更优的质量、更低的价格获得高效、安全的酰胺类化合物。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种由吡啶基吡唑啉羧酸高收率制备酰胺类化合物的方法。
[0007]
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
[0008]
一种由吡啶基吡唑啉羧酸制备酰胺类化合物的方法：
[0009]
[0010]
式i、式ii或式iii中：
[0011]
x选自h或cl；
[0012]
y选自溴或
[0013]
w选自o或s；
[0014]
r1选自氯、溴或甲基；
[0015]
r2选自氯或氰基；
[0016]
r3选自氢或氟；
[0017]
r4选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或
[0018]
通式(ii)所示的羧酸首先与酰氯化试剂反应，所得产物在有或者无催化剂存在下，与氯化试剂反应，所得产物与通式(iii)所示的取代苯胺反应制得通式(i)所示的酰胺类化合物。
[0019]
具体步骤如下：
[0020]
在溶剂a中，通式(ii)所示的羧酸与其1～5倍摩尔的酰氯化试剂在0～-0.09mp压力下、-10℃至溶剂a沸点范围内，进行酰氯化及氧化反应0.5～48小时，所述溶剂a的摩尔用量为通式(ii)所示羧酸的2～500倍；
[0021]
上步反应液中，加入通式(ii)所示羧酸的0.1～5倍摩尔的氯化试剂、0～0.1倍摩尔的催化剂、-10℃至溶剂a沸点范围内进一步反应0.5～48小时，在常压或负压下蒸出溶剂a；
[0022]
上述反应物进一步与通式(iii)所示的取代苯胺在溶剂b中、在0～-0.09mpa压力下、-10℃至溶剂b沸点范围内，进行缩合反应1～10小时，得到通式(i)所示的酰胺类化合物，其中，通式(ii)所示的羧酸与通式(iii)所示的取代苯胺加料摩尔比为1：0.8～1.2，溶剂b的摩尔用量为通式(ii)所示的羧酸的2～500倍。
[0023]
所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷，优选氯化亚砜；
[0024]
所述氯化试剂选自磺酰氯、氯气、n-氯代丁二酰亚胺、二氯海因或三氯异氰尿酸，优选磺酰氯；
[0025]
所述催化剂选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯或过氧化苯甲酰，优选偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；
[0026]
所述溶剂a选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环或二甲基亚砜，优选氯苯、甲苯、乙腈、二氧六环或己烷；
[0027]
所述溶剂b选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、苯、氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮或二甲基亚砜，优选二氯乙烷、氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或丁酮。
[0028]
通式(ii)所示吡啶基吡唑啉羧酸类化合物的制备参见wo2009121288 a1中描述的方法。
[0029]
通式(iii)所示取代苯胺类化合物的制备参见wo03015519a1中描述的方法。
[0030]
通过本发明所提供的方法可制备通式(i)所示酰胺类化合物，表1列出部分通式(i)化合物的结构。
[0031]
表1、部分通式(i)化合物的结构
[0032][0033][0034]
本发明所具有的优点：
[0035]
本发明成功地抑制了二氢喹唑啉酮类副产物(通式iv化合物)的产生。同现有技术相比，本发明所提供的制备方法，具有意想不到的高收率，适合大规模的工业化生产。
[0036]
应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
具体实施方式
[0037]
下列合成实例可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
[0038]
实施例1
[0039]
3-溴-n-(2,4-二氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成
[0040][0041]
向反应瓶中，依次加入3-溴-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸
(6.78克，20毫摩尔)、50毫升氯苯，反应压力为-0.05mpa，室温搅拌下滴加二氯亚砜(4.76克，40毫摩尔)，滴加完毕后继续室温搅拌10分钟后，缓慢加热至50℃。保持50℃至羧酸完全消失。
[0042]
上述反应物降至室温，加入偶氮二异丁腈(3.28毫克，0.02毫摩尔)，室温搅拌下缓慢滴加磺酰氯(1.35克，10毫摩尔)，加毕，80℃反应4小时，停止反应。减压下蒸干溶剂，得到红色油7.2克，溶于20毫升乙腈中，直接用于下一步反应。
[0043]
向反应瓶中，依次加入2-氨基-3,5-二氯苯甲酰甲胺(4.36克，20毫摩尔)、50毫升乙腈、上步产物的乙腈溶液，反应压力为-0.04mpa，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，回流下反应2.5小时，hplc显示主产物归一含量89.37％，未检测到副产物二氢喹唑啉酮(iv)。将反应液倒入200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌过夜，过滤，干燥，得到白色固体10.8克，hplc归一含量97.6％，收率98％，熔点188-190℃。
[0044]1h nmr(600mhz,cdcl3)：9.98(s,1h),8.39(d,1h),7.84(d,1h),7.31(s,1h),7.19(d,1h),7.11(d,1h),6.47(d,1h),2.86(d,3h)。
[0045]
实施例2
[0046]
3-溴-n-(2,4-二氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成
[0047][0048]
向反应瓶中，依次加入3-溴-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸(6.78克，20毫摩尔)、50毫升氯苯，室温搅拌下滴加二氯亚砜(4.76克，40毫摩尔)，滴加完毕后继续室温搅拌10分钟后，缓慢加热至50℃。保持50℃至羧酸完全消失。
[0049]
上述反应液降至室温，加入偶氮二异丁腈(3.28毫克，0.02毫摩尔)，室温搅拌下缓慢滴加磺酰氯(1.35克，10毫摩尔)，加毕，80℃反应4小时。减压下蒸干溶剂，得到红色油7.2克，溶于20毫升乙腈中，直接用于下一步反应。
[0050]
向反应瓶中，依次加入2-氨基-3,5-二氯苯甲酰甲胺(4.36克，20毫摩尔)、50毫升乙腈、上步产物的乙腈溶液，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，回流下反应2.5小时，用实施例1方法hplc分析主产物归一含量88.85％，未检测到副产物二氢喹唑啉酮。将反应液倒入200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌过夜，过滤，干燥，得到白色固体10.6克，hplc归一含量97.8％，收率98.2％，熔点188-190℃。
[0051]
实施例3
[0052]
3-溴-n-(4-氯-2-甲基-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成
[0053][0054]
向反应瓶中，依次加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸(6.06克，20毫摩尔)、50毫升氯苯，室温搅拌下滴加二氯亚砜(4.76克，40毫摩尔)，滴加完毕后继续室温搅拌10分钟后，缓慢加热至50℃。保持50℃至羧酸完全消失。
[0055]
上述反应物降至室温，加入偶氮二异丁腈(3.28毫克，0.02毫摩尔)，室温搅拌下缓慢滴加磺酰氯(1.35克，10毫摩尔)，加毕，80℃反应4小时。减压下蒸干溶剂，得到红色油6.5克，溶于20毫升乙腈中，直接用于下一步反应。
[0056]
向反应瓶中，依次加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酰甲胺(3.96克，20毫摩尔)、50毫升乙腈、上步产物的乙腈溶液，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，回流下反应2.5小时，用实施例1方法hplc分析主产物归一含量89.07％，未检测到副产物二氢喹唑啉酮。将反应液倒入200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌过夜，过滤，干燥，得到白色固体9.2克，hplc归一含量94.9％，收率90.4％，熔点209-210℃。
[0057]1h nmr(600mhz,cdcl3)：10.01(s,1h),8.45(d,1h),7.84(d,1h),7.36(d,1h),7.24(d,1h),7.21(d,1h),7.09(s,1h),6.12(d,1h),2.95(d,3h),2.18(s,3h)。
[0058]
实施例4
[0059]
3-溴-n-(2,4-二氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成
[0060][0061]
向反应瓶中，依次加入3-溴-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸(6.78克，20毫摩尔)、50毫升氯苯，室温搅拌下滴加二氯亚砜(4.76克，40毫摩尔)，滴加完毕后继续室温搅拌10分钟后，缓慢加热至50℃。保持50℃至羧酸完全消失。
[0062]
上述反应液降至室温，加入偶氮二异丁腈(3.28毫克，0.02毫摩尔)，室温搅拌下缓慢滴加磺酰氯(1.35克，10毫摩尔)，加毕，80℃反应4小时。减压下蒸干溶剂，得到红色油7.1克，溶于20毫升氯苯中，直接用于下一步反应。
[0063]
向反应瓶中，依次加入2-氨基-3,5-二氯苯甲酰甲胺(4.36克，20毫摩尔)、50毫升氯苯、上步产物的氯苯溶液，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，回流下反应2.5小时，用实施例1方法hplc分析主产物归一含量90.02％，未检测到副产物二氢喹唑啉酮。将反应液倒入200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌过夜，过滤，干燥，得到白色固体10.5克，hplc归一含量96.5％，收率94.2％，熔点188-190℃。
[0064]
按照上述的制备方法，可以制备其它通式(i)所示的酰胺类化合物。
[0065]
以下对照实施例按照文献cn110028489a提供的方法进行。
[0066]
对照实施例1
[0067]
3-溴-n-(2,4-二氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成
[0068][0069]
向反应瓶中，依次加入3-溴-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸(6.78克，20毫摩尔)、50毫升甲苯，反应压力为-0.055mpa，室温搅拌下滴加二氯亚砜(11.8克，100毫摩尔)，滴加完毕后继续室温搅拌10分钟后，缓慢加热至50℃。保持50℃至羧酸完全消失，减压下蒸干溶剂，得到红褐色油7.1克，溶于20毫升乙腈中，直接用于下一步反应。
[0070]
向反应瓶中，依次加入2-氨基-3,5-二氯苯甲酰甲胺(4.36克，20毫摩尔)、50毫升乙腈、上步产品的乙腈溶2.5小时，用实施例1方法hplc分析主产物归一含量85.1％，检测到副产物二氢喹唑啉酮hplc归一含量2.3％。将反应液倒入200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌过夜，过滤，干燥，得到白色固体9克，主产物hplc归一含量95％，收率79.5％，副产物二氢喹唑啉酮hplc归一含量2.87％。
[0071]
对照实施例2
[0072]
3-溴-n-(2,4-二氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成
[0073][0074]
向反应瓶中，依次加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸(6.78克，20毫摩尔)、50毫升甲苯，反应压力为-0.05mpa，室温搅拌下滴加二氯亚砜(5.9克，50毫摩尔)，滴加完毕后继续室温搅拌10分钟后，缓慢加热至50℃。保持50℃至羧酸完全消失，减压下蒸干溶剂，得到红褐色油7.2克，溶于20毫升乙腈中，直接用于下一步反应。
[0075]
向反应瓶中，依次加入2-氨基-3,5-二氯苯甲酰甲胺(4.36克，20毫摩尔)、50毫升乙腈、上步产品的乙腈溶液，反应压力为-0.04mpa，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，回流下反应2.5小时，用实施例1方法hplc分析主产物归一含量60.83％，检测到副产物二氢喹唑啉酮hplc归一含量10.3％。将反应液倒入200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌过夜，过滤，干燥，得到黄色固体8.9克，主产物hplc归一含量76％，收率62.9％；二氢喹唑啉酮副产hplc归一含量12％。
[0076]
取上述粗品2.0克，柱色谱分离得到主产物1.1克，hplc归一含量99％，熔点188-190℃，m+1＝537.88(理论值536.87)，m+na＝559.86。
[0077]1h nmr(600mhz,cdcl3)：9.98(s,1h),8.39(d,1h),7.84(d,1h),7.31(s,1h),7.19(d,1h),7.11(d,1h),6.47(d,1h),2.86(d,3h)。
[0078]
同时得到副产物二氢喹唑啉酮0.17克，hplc归一含量97.3％，熔点241-243℃，m+1＝521.89(理论值520.88)，m+na＝543.87。
[0079]1h nmr(600mhz,cdcl3)：8.46(d,1h),8.02(d,1h),7.85(d,1h),7.35(d,1h),6.29(d,1h),6.27(s,1h),5.80(d,1h),3.07(s,3h)。

技术特征：
1.一种由吡啶基吡唑啉羧酸制备通式(i)所示酰胺类化合物的方法，其特征在于：反应式如下，式i、式ii或式iii中：x选自h或cl；y选自溴或w选自o或s；r1选自氯、溴或甲基；r2选自氯或氰基；r3选自氢或氟；r4选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或通式(ii)所示的羧酸首先与酰氯化试剂反应，所得产物在有或者无催化剂存在下，与氯化试剂反应，所得产物与通式(iii)所示的取代苯胺反应制得通式(i)所示的酰胺类化合物。2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在溶剂a中，通式(ii)所示的羧酸与其1～5倍摩尔的酰氯化试剂在0～-0.09mp压力下、-10℃至溶剂a沸点范围内，进行酰氯化及氧化反应0.5～48小时，所述溶剂a的摩尔用量为通式(ii)所示羧酸的2～500倍；上步反应液中，加入通式(ii)所示羧酸的0.1～5倍摩尔的氯化试剂、0～0.1倍摩尔的催化剂、-10℃至溶剂a沸点范围内进一步反应0.5～48小时，在常压或负压下蒸出溶剂a；上述反应物进一步与通式(iii)所示的取代苯胺在溶剂b中、在0～-0.09mpa压力下、-10℃至溶剂b沸点范围内，进行缩合反应1～10小时，得到通式(i)所示的酰胺类化合物，其中，通式(ii)所示的羧酸与通式(iii)所示的取代苯胺加料摩尔比为1：0.8～1.2，溶剂b的摩尔用量为通式(ii)所示的羧酸的2～500倍。3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷。4.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氯化试剂选自磺酰氯、氯气、n-氯代丁二酰亚胺、二氯海因或三氯异氰尿酸。5.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯或过氧化苯甲酰。
6.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂a选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环或二甲基亚砜。7.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂b选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、苯、氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮或二甲基亚砜。

技术总结
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由吡啶基吡唑啉羧酸制备酰胺类化合物的方法，反应式如下：通式中各取代基定义见说明书。通式(II)所示的羧酸首先与酰氯化试剂反应，所得产物在有或者无催化剂存在下，与氯化试剂反应，所得产物与通式(III)所示的取代苯胺反应制得通式(I)所示的酰胺类化合物。本发明成功地抑制了二氢喹唑啉酮类副产物(通式IV化合物)的产生。同现有技术相比，本发明所提供的制备方法，具有意想不到的高收率，适合大规模的工业化生产。适合大规模的工业化生产。


技术研发人员：英君伍 杨辉斌 王刚 于海波 李斌
受保护的技术使用者：江苏扬农化工股份有限公司 辽宁优创植物保护有限公司
技术研发日：2023.05.08
技术公布日：2023/9/5