一种托格列净降解杂质及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种托格列净降解杂质及其制备方法。


背景技术：

2.托格列净(tofogliflozin)化学名为(1s,3
′
r,4
′
s,5
′
s,6
′
r)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3
′
,4
′
,5
′
,6
′‑
四氢-6
′‑
(羟基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3h),2
′‑
(2h)吡喃]-3
′
,4
′
,5
′‑
三醇，白色至类白色，分子式为c22h26o6，分子量为386.44。
[0003]
托格列净是一种slgt2抑制剂，slgt2抑制剂是一种能够特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物。临床研究表明，sglt2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，能够有效地降低血糖，成为一种新的治疗ⅱ型糖尿病高血糖的方法。托格列净由chugai研发(2002年被roche收购)，2012年，chugai、kowa和sanofi三方达成共识，共同开发该产品，2014年3月24日获得pmda批准上市，商品名为“deberza”。
[0004]
本发明人在做托格列净稳定性研究时，检测到托格列净不稳定，会降解生成式i所示化合物：
[0005][0006]
目前尚没有文献报道上述化合物的存在。该化合物为托格列净的降解杂质，对托格列净原料药的质量影响重大，将其作为对照品用于控制托格列净原料药及相关制剂的纯度和质量，可以进一步保障药品质量，从而保障临床用药安全和患者生命健康。因此，该化合物对于托格列净的质量研究具有重大意义，本发明具有重大的实用价值。


技术实现要素：

[0007]
本发明的第一个目的是提供一种托格列净降解杂质，其化学名称为：(1r，3'r，4's，5's，6'r)-6-(4-乙基苄基)-3'，4'，5'-三羟基-6'-(羟甲基)-3'，4'，5'，6'-四氢-3h-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3-酮，化学结构式如式i所示：
[0008]
[0009]
本发明的第二个目的是提供式i化合物的制备方法，具体步骤包括：
[0010]
a)以托格列净为起始物料，于60-90℃高温下静置；
[0011]
b)将步骤a得到的产品分离纯化，得到目标化合物i；
[0012]
进一步地，步骤a中温度优选80～85℃。
[0013]
进一步地，步骤a中静置时间为10～30天，优选20～25天，时间短，则目标化合物含量较小，时间长，其他杂质干扰较大。
[0014]
进一步地，步骤b中的纯化方法为柱色谱分离。所述硅胶柱层析的流动相是乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述石油醚和乙酸乙酯体积比为20～5:1。
[0015]
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
[0016]
已知本领域出于对人体给药安全的考虑，在一种药物活性成分(api)产品商业化之前，需要由国家和国际的管理机构建立毒理学上非特征性杂质的鉴定和极低下限。杂质研究是药品质量一致性评价的重点内容，关系到药品的安全性、有效性和质量可控性。任何药物活性成分(api)的杂质可能来自于制造过程和自身的降解(这与其稳定性有关)。原料药的自身降解杂质对其质量影响重大，目前主要有ich q3等指导原则。
[0017]
本发明公开了一种新的托格列净降解杂质，并公开了制备该种杂质的方法。该化合物为托格列净高温降解杂质，为托格列净的处方、工艺、包装、贮藏条件、运输、使用和有效期/复检期提供了新的支持信息，并为托格列净的质量研究提供了新的杂质对照品，可以进一步保障药品质量，从而保障临床用药安全和患者生命健康。因此，本发明具有重大意义和实用价值。
附图说明
[0018]
图1是实施例1制备的式i化合物的典型液相图谱；
[0019]
图2是实施例1制备的式i化合物的典型ms图谱；
[0020]
图3是实施例1制备的式i化合物的典型氢谱图谱；
[0021]
图4是实施例1制备的式i化合物的典型碳谱图谱。
具体实施方式
[0022]
以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
[0023]
式i化合物的制备由以下技术路线制得：
[0024][0025]
其中所用到的托格列净(1s,3
′
r,4
′
s,5
′
s,6
′
r)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3
′
,4
′
,5
′
,6
′‑
四氢-6
′‑
(羟基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3h),2
′‑
(2h)吡喃]-3
′
,4
′
,5
′‑
三醇采用现有技术自制。
[0026]
式i化合物的化学名称为：(1r，3'r，4's，5's，6'r)-6-(4-乙基苄基)-3'，4'，5'-三
羟基-6'-(羟甲基)-3'，4'，5'，6'-四氢-3h-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3-酮。
[0027]
hplc检测条件如下：
[0028][0029][0030]
实施例1：(1r，3'r，4's，5's，6'r)-6-(4-乙基苄基)-3'，4'，5'-三羟基-6'-(羟甲基)-3'，4'，5'，6'-四氢-3h-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3-酮的制备
[0031]
取托格列净(38.64g，0.1mol)，放入玻璃皿中，于75-80℃间静置20天后取出，加入甲醇溶解，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚(30-60)：乙酸乙酯＝20～5:1)，得式i化合物共0.42g，hplc纯度92.53％。式i化合物的hplc图谱见附图1。
[0032]
ms(esi(-)，75v)m/z：399.0。式i化合物的ms图谱见附图2。
[0033]1h-nmr(dmso-d6)：δ7.74-7.12(1h,m)，δ7.54-7.49(2h,m)，δ7.21-7.43(4h,m)，δ5.26(1h,d)，δ5.19-5.17(2h,m)，δ4.05(2h,s)，δ3.70-3.66(3h,m)，δ3.53-3.33(3h,m)，δ2.55(2h,q)，δ1.15(3h,t)。式i化合物的氢谱图谱见附图3。
[0034]
13
c-nmr(dmso-d6)：δ168.41，δ149.61，δ147.97，δ142.20，δ137.78，δ131.77，δ129.31，δ129.14，δ128.47，δ125.29，δ125.06，δ123.15，δ107.49，δ78.94，δ74.84，δ72.95，δ69.98，δ61.22，δ41.05，δ28.22，δ16.05。式i化合物的碳谱图谱见附图4。
[0035]
实施例2：(1r，3'r，4's，5's，6'r)-6-(4-乙基苄基)-3'，4'，5'-三羟基-6'-(羟甲基)-3'，4'，5'，6'-四氢-3h-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3-酮的制备
[0036]
取托格列净(30.91g，0.08mol)，放入玻璃皿中，于80-90℃间静置25天后取出，加入甲醇溶解，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚(30-60)：乙酸乙酯＝20～5:1)，得式i化合物共0.38g，hplc纯度93.62％。
[0037]
实施例3：(1r，3'r，4's，5's，6'r)-6-(4-乙基苄基)-3'，4'，5'-三羟基-6'-(羟甲基)-3'，4'，5'，6'-四氢-3h-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3-酮的制备
[0038]
取托格列净(30.91g，0.08mol)，放入玻璃皿中，于60-70℃间静置20天后取出，加入甲醇溶解，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚(30-60)：乙酸乙酯＝20～5:1)，得式i化合物共0.21g，hplc纯度92.84％。

技术特征：
1.一种如式i所示的化合物：2.根据权利要求1所示的化合物i，其特征在于，该化合物i是托格列净的降解杂质。3.根据权利要求1所示的化合物i的合成方法，具体包含以下步骤：a)以托格列净为起始物料，于60～90℃高温下静置；b)将步骤a得到的产品分离纯化，得到目标化合物i。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中温度为80～85℃。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中静置时间为10～30天。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中静置时间为20～25天。7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的纯化方法为柱色谱分离，所述硅胶柱层析的流动相是乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述石油醚和乙酸乙酯体积比为20～5:1。

技术总结
本发明公开了一种托格列净降解杂质(1R，3'R，4'S，5'S，6'R)-6-(4-乙基苄基)-3'，4'，5'-三羟基-6'-(羟甲基)-3'，4'，5'，6'-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3-酮及其制备方法。制备方法简单，操作便捷，产品纯度较高。本发明为托格列净的工艺和质量研究提供了新的杂质对照品，具有重大意义和实用价值。具有重大意义和实用价值。


技术研发人员：邓宝家 丁治国 施路
受保护的技术使用者：南京华威医药科技集团有限公司
技术研发日：2023.05.31
技术公布日：2023/9/6