一种6-氯-N-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法

一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法
技术领域
1.本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法。


背景技术：

2.6-氯-n-甲基吡啶-3-胺是常用的有机中间体、农药中间体，所以直接构建6-氯-n-甲基吡啶-3-胺化合物在农药中间体和药物化学领域中有着广泛应用。但目前已经存在的合成6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的方法基本都是以2-氯-5-氨基吡啶为原料，在碱性条件下用碘甲烷上甲基，这类方法容易在氨基上了二个甲基导致分离困难和后处理麻烦，耗费成本高(synthesis,1999,11,1893-1902)，从而限制了其在工业和制药业的大规模应用。或者，利用2-氯-5-氨基吡啶与甲胺直接反应合成6-氯-n-甲基吡啶-3-胺，但是，甲胺是易燃易爆、有强烈刺激性氨样臭味，被列入《易制爆危险化学品名录》，并按照《易制爆危险化学品治安管理办法》管控，甲胺原料不易得，反应过程危险程度高；此外，反应产物n-(6-氯-3-吡啶甲基)甲胺上的亚氨基易与6-氯-n-甲基吡啶-3-胺上的氯甲基发生取代反应，副产物含量高。如“杀虫剂啶虫脒的合成研究[d],江苏科技大学”公开n-(6-氯-3-吡啶甲基)甲胺作为合成杀虫剂啶虫脒的重要中间体之一，其合成方法之一为：以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，乙醇为溶剂，再缓慢滴加甲胺反应，然后经过脱溶、冷却、过滤，滤液再使用无水硫酸钠干燥，然后用氯仿萃取，最后得到n-(6-氯-3-吡啶甲基)甲胺，反应方程式如式i所示：
[0003][0004]
其另一合成方法为：2-氯-5-氯甲基吡啶与甲胺在氯化苄基三乙胺做催化剂的条件下发生霍夫曼烷基化sn2亲核取代反应，生成n-(6-氯-3-吡啶甲基)甲胺，反应方程式如式ii所示：
[0005][0006]
但式i和式ii可进一步发生以下副反应：
[0007]
[0008]
因此，如何提供一种安全可靠、副反应少、产率高的6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的合成方法是亟待解决的技术问题，具有非常重要的意义。


技术实现要素：

[0009]
有鉴于此，本发明的目的在于提出一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法，以解决现有6-氯-n-甲基吡啶-3-胺合成路径副产物多、安全系数低的问题。
[0010]
基于上述目的，本发明提供了一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法：以2-氯-5-氨基吡啶作为底物，与多聚甲醛加入有机溶剂中，再于保护气体氛围下，加入甲醇钠，0℃冰浴反应6-20h后，加入硼氢化钠，30℃反应5-15h，反应结束后，提纯，得黄色固体即6-氯-n-甲基吡啶-3-胺。
[0011]
优选的是，所述的2-氯-5-氨基吡啶、多聚甲醛、有机溶剂、甲醇钠、硼氢化钠的用量比例为0.5mmol:0.9mmol:2ml:1mmol:1mmol。
[0012]
优选的是，所述的有机溶剂包括甲醇、氯苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
[0013]
优选的是，所述的有机溶剂为甲醇。
[0014]
优选的是，所述的提纯方法为：向反应后体系中依次加入纯水、乙酸乙酯，震荡萃取，减压浓缩，最后经柱层析分离。
[0015]
优选的是，所述的有机溶剂、纯水、乙酸乙酯的体积比为2:30:30。
[0016]
优选的是，所述的柱层析分离所用洗脱剂为石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯混合液，且石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯的体积比为50:2:1。
[0017]
优选的是，所述的保护气体为氩气或氮气中的一种。
[0018]
本发明的有益效果：
[0019]
本发明克服了现有方法合成6-氯-n-甲基吡啶-3-胺化合物步骤繁琐、反应不易控制、副产物多、反应过程安全性低等缺点；且反应条件温和，目标产物产率高、纯度高，为6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的制备提供一种绿色、安全、高效的新型合成方法。
附图说明
[0020]
为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0021]
图1为本发明6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法示意图；
[0022]
图2为实施例1-2制出的6-氯-n-甲基吡啶-3-胺产物核磁共振氢谱(1h nmr)图；
[0023]
图3为实施例1-2制出的6-氯-n-甲基吡啶-3-胺产物核磁共振碳谱13c{1h}nmr图。
具体实施方式
[0024]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。
[0025]
本发明提供了一实施例的6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法：以2-氯-5-氨基吡啶作为底物，与多聚甲醛加入有机溶剂中，再于氩气或氮气中的一种保护气体氛围下，
加入甲醇钠，0℃冰浴反应6-20h后，加入硼氢化钠，30℃反应5-15h，反应结束后，向反应后体系中依次加入纯水、乙酸乙酯(控制有机溶剂、纯水、乙酸乙酯的体积比为2:30:30)，震荡萃取，减压浓缩，最后经柱层析分离，且柱层析分离所用洗脱剂为石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯混合液(v
石油醚
:v
二氯甲烷
:v
乙酸乙酯
＝50:2:1)，得黄色固体即6-氯-n-甲基吡啶-3-胺；所述的2-氯-5-氨基吡啶、多聚甲醛、有机溶剂、甲醇钠、硼氢化钠的用量比例为0.5mmol:0.9mmol:2ml:1mmol:1mmol；所述的有机溶剂包括甲醇、氯苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
[0026]
实施例1
[0027]
一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法：合成路径示意图如下：
[0028][0029]
在100ml的schlenk反应管中加入2-氯-5-氨基吡啶0.5mmol、多聚甲醛0.9mmol，并真空干燥15min，在氩气氛围下加入甲醇2ml，然后加入甲醇钠1mmol，在schlenk反应管上加上聚四氟塞子后，放入冰浴锅中，0℃反应6h，然后加硼氢化钠1mmol,30℃反应12h，反应完成后，加入30ml水，用30ml乙酸乙酯震荡萃取，减压浓缩，经柱层析分离，且洗脱剂为石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯混合液(v
石油醚
:v
二氯甲烷
:v
乙酸乙酯
＝50:2:1)，得到的黄色固体即6-氯-n-甲基吡啶-3-胺60.6mg，收率为85％。
[0030]
实施例2
[0031]
一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法：合成路径示意图如下：
[0032][0033]
在1l的schlenk反应管中加入2-氯-5-氨基吡啶50mmol、多聚甲醛90mmol，并真空干燥15min，在氮气氛围下加入甲醇200ml，然后加入甲醇钠100mmol，在schlenk反应管上加上聚四氟塞子后，放入冰浴锅中，0℃反应6h，然后加硼氢化钠100mmol,30℃反应12h，反应完成后，加入3l水，用3l乙酸乙酯震荡萃取，减压浓缩，经柱层析分离，且洗脱剂为石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯混合液(v
石油醚
:v
二氯甲烷
:v
乙酸乙酯
＝50:2:1)，得到的黄色固体即6-氯-n-甲基吡啶-3-胺5.78g，收率为81％。
[0034]
实施例3
[0035]
通过对实施例1-2制出的6-氯-n-甲基吡啶-3-胺产物进行核磁共振氢谱(1hnmr)和核磁共振碳谱13c{1h}nmr，如图2-3所示。通过核磁共振氢谱(1hnmr)和13c{1h}nmr的化学位移分析得出实施例1-2所得黄色固体为6-氯-n-甲基吡啶-3-胺。
[0036]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.85(3h,d,j＝3.2hz),3.84(1h,s br),6.86(1h,dd,j＝8.4,3.2hz),7.10(1h,d,j＝8.4hz),7.76(1h,d,j＝2.8hz).13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ144.3,138.8,134.1,124.0,121.7,30.5.
[0037]
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本发明的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
[0038]
本发明旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法，其特征在于：以2-氯-5-氨基吡啶作为底物，与多聚甲醛加入有机溶剂中，再于保护气体氛围下，加入甲醇钠，0℃冰浴反应6-20h后，加入硼氢化钠，30℃反应5-15h，反应结束后，提纯，得黄色固体即6-氯-n-甲基吡啶-3-胺。2.根据权利要求1所述的一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法，其特征在于：所述的2-氯-5-氨基吡啶、多聚甲醛、有机溶剂、甲醇钠、硼氢化钠的用量比例为0.5mmol:0.9mmol:2ml:1mmol:1mmol。3.根据权利要求1或2所述的一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂包括甲醇、氯苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇。5.根据权利要求1所述的一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法，其特征在于：所述的提纯方法为：向反应后体系中依次加入纯水、乙酸乙酯，震荡萃取，减压浓缩，最后经柱层析分离。6.根据权利要求5所述的一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂、纯水、乙酸乙酯的体积比为2:30:30。7.根据权利要求5所述的一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法，其特征在于：所述的柱层析分离所用洗脱剂为石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯混合液，且石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯的体积比为50:2:1。8.根据权利要求1所述的一种6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法，其特征在于：所述的保护气体为氩气或氮气中的一种。

技术总结
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种6-氯-N-甲基吡啶-3-胺的化学合成方法以2-氯-5-氨基吡啶作为底物，与多聚甲醛加入有机溶剂中，再于保护气体氛围下，加入甲醇钠，0℃冰浴反应6-20h后，加入硼氢化钠，30℃反应5-15h，反应结束后，提纯，得黄色固体即6-氯-N-甲基吡啶-3-胺。本发明克服了现有方法合成6-氯-N-甲基吡啶-3-胺化合物步骤繁琐、反应不易控制、副产物多、反应过程安全性低等缺点；且反应条件温和，目标产物产率高、纯度高，为6-氯-N-甲基吡啶-3-胺的制备提供一种绿色、安全、高效的新型合成方法。的新型合成方法。的新型合成方法。


技术研发人员：单祥欢 王倩 谢成根 孙鹏程 葛鑫 刘雨奇 苗振彪
受保护的技术使用者：皖西学院
技术研发日：2023.05.30
技术公布日：2023/9/6