一种多肽选择性修饰的新方法

1.本发明属有机合成技术领域，具体涉及一种多肽选择性修饰的新方法。


背景技术：

2.多肽的化学选择性修饰已被广泛应用于化学生物学、材料科学和药物研发等多个领域。例如，给目标多肽加上荧光标签，可以利用荧光显微镜跟踪多肽的动态变化过程，研究多肽在细胞内的定位、运输和代谢等过程；将多肽和高分子多聚物连接在一起，可以提高多肽的稳定性，延长其半衰期，降低其免疫原性；将抗体和药物通过共价结合的方式连接在一起，形成抗体-药物复合物，可以实现对药物的靶向传送，增强药物的疗效，降低药物的副作用。虽然目前已经发展了不少多肽的化学选择性修饰方法，但是能实现位点特异性修饰的例子还是很少的。因此发展多肽选择性修饰的新方法是非常有意义的。


技术实现要素：

3.发明目的：为了克服上述现有技术的不足，作为对现有多肽选择性修饰方法的补充，本发明提供了一种炔酰胺参与的多肽选择性修饰的新方法。
4.技术方案：为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
5.一种多肽选择性修饰的新方法，所述产物具有式i所示的结构：
[0006][0007]
r1取代基选自甘氨酸、色氨酸的侧链基团，r2取代基选自甲基、异戊基，r3取代基选自甲基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基；其特征在于，向反应器中，加入二肽，炔酰胺。在溶剂水和甲醇中搅拌，反应结束后，使用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物经过硅胶柱层析分离得到目标化合物。其化学过程见反应式ii：
[0008]
[0009]
所述的二肽和炔酰胺的摩尔比值为1∶1.5。所述溶剂为水和甲醇，反应温度为室温，反应时间为24小时。
[0010]
本发明的有益效果为：本发明提供的多肽选择性修饰的方法科学合理，提供了一种多肽选择性修饰的新途径，通过本方法得到了具有多种取代基的新型多肽，其特点为化学选择性较好，合成方法简单，产品易于纯化。
附图说明
[0011]
图1为制备产物3的化学反应式；
[0012]
图2为实施例1制备的化合物3a的nmr图谱；
[0013]
图3为实施例2制备的化合物3b的nmr图谱；
[0014]
图4为实施例3制备的化合物3c的nmr图谱；
具体实施方式
[0015]
下面结合附图和具体的实施例对本发明进一步详细说明。
[0016]
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0017]
实施例1
[0018]
向1.5ml反应管中加入二肽1a(0.05mmol，22mg)，炔酰胺2a(0.075mmol，15.7mg)，水(450μl)和甲醇(50此)在室温下搅拌，反应时间24小时。反应结束后，使用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离(200-300目硅胶)(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到目标产物3a，收率为57％。
[0019][0020]
谱图解析数据3a
[0021]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ7.78(d，j＝7.5hz，2h)，7.73(d，j＝8.0hz，2h)，7.62(d，j＝7.5hz，2h)，7.42(t，j＝7.4hz，2h)，7.36-7.30(m，4h)，6.76(d，j＝7.9hz，1h)，5.57(s，1h)，4.81(d，j＝2.7hz，1h)，4.69(td，j＝8.1，5.1hz，1h)，4.51-4.46(m，1h)，4.43(d，j＝7.2hz，2h)，4.25(t，j＝7.1hz，1h)，3.96(d，j＝5.7hz，2h)，3.78(s，3h)，3.01(s，3h)，2.58-2.46(m，2h)，2.45(s，3h)，2.36-2.21(m，1h)，2.13-2.05(m，1h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ171.7，170.3，169.1，156.5，147.3，144.3，143.8，141.3，133.1，129.6，128.0，127.7，127.1，125.1，120.0，99.6，67.3，52.7，51.6，47.1，44.4，37.7，30.1，26.6，21.6.
[0022]
实施例2
[0023]
用1b代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，实验结果见表1。
[0024][0025]
谱图解析数据3b
[0026]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.82(s，1h)，7.80(d，j＝7.7hz，2h)，7.76(d，j＝8.1hz，2h)，7.67(d，j＝7.6hz，1h)，7.61(t，j＝8.6hz，2h)，7.44(t，j＝8.5hz，3h)，7.35(d，j＝7.1hz，4h)，7.22(d，j＝7.6hz，1h)，7.16(d，j＝7.6hz，2h)，6.54(d，j＝7.7hz，1h)，5.55(s，1h)，4.85(s，1h)，4.65(s，1h)，4.57(s，1h)，4.46(s，2h)，4.44-4.36(m，1h)，4.27-4.19(m，1h)，3.69(s，3h)，3.53(d，j＝15.0hz，1h)，3.13-3.23(m，1h)，3.03(s，3h)，2.46(s，3h)，2.30(s，1h)，2.18(d，j＝11.4hz，2h)，1.87(q，j＝10.7hz，1h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ174.6，171.5，171.4，170.3，156.1，147.5，144.5，143.7，141.3，136.4，132.8，130.0，129.7，128.1，127.8，127.6，127.3，127.1，125.2，123.8，122.2，120.0，118.3，111.8，100.6，67.3，60.4，52.6，51.4，47.1，38.0，28.0，26.9，21.6，20.4.
[0027]
实施例3
[0028]
用2b代替实施例1中的2a，其他条件同实施例1，实验结果见表1。
[0029][0030]
谱图解析数据3c
[0031]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.37(d，j＝8.4hz，2h)，8.05(d，j＝8.4hz，2h)，7.79(d，j＝7.6hz，2h)，7.62(d，j＝7.5hz，2h)，7.42(t，j＝7.5hz，2h)，7.33(t，j＝7.5hz，2h)，6.65(d，j＝8.0hz，1h)，5.49(d，j＝6.0hz，1h)，5.11(s，1h)，4.92(s，1h)，4.68-4.59(m，1h)，4.45(d，j＝7.2hz，2h)，4.26(t，j＝7.2hz，1h)，3.92(d，j＝5.5hz，2h)，3.78(s，3h)，3.36(t，j＝7.5hz，2h)，2.40(q，j＝8.2hz，，2h)，2.25-2.18(m，1h)，1.95-1.88(m，1h)，1.61(d，j
＝7.0hz，1h)，1.51(q，j＝7.2hz，2h)，0.92(d，j＝6.3hz，6h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ171.7，169.6，169.0，150.3，143.7，142.8，141.3，129.1，127.8，127.1，125.1，124.2，120.1，105.0，67.4，52.9，51.3，47.5，47.1，44.5，36.7，30.1，27.1，25.4，22.3.
[0032]
实施例4
[0033]
用2c代替实施例1中的2a，其他条件同实施例1，实验结果见表1。
[0034][0035]
谱图解析数据3d
[0036]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.79(d，j＝8.0hz，4h)，7.62(d，j＝7.4hz，2h)，7.41(d，j＝7.8hz，2h)，7.36-7.30(m，2h)，6.98(d，j＝8.5hz，2h)，6.69(d，j＝7.9hz，1h)，5.54(s，1h)，5.05(s，1h)，4.80(s，1h)，4.66(d，j＝6.8hz，1h)，4.44(d，j＝6.7hz，2h)，4.26(d，j＝7.2hz，1h)，3.95(s，2h)，3.87(s，3h)，3.78(s，3h)，3.34-3.24(m，2h)，2.48-2.37(m，2h)，2.28-2.20(m，1h)，2.08-1.96(m，2h)，1.50(d，j＝7.6hz，2h)，0.90(d，j＝5.4hz，6h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ171.7，169.8，169.1，163.2，144.1，143.8，141.3，130.1，127.8，127.1，125.1，120.0，114.1，103.7，67.3，55.7，52.7，51.5，47.5，47.1，36.7，30.3，26.8，25.4，22.3.
[0037]
实施例5
[0038]
用2d代替实施例1中的2a，其他条件同实施例1，实验结果见表1。
[0039][0040]
谱图解析数据3e
[0041]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.78(d，j＝7.6hz，2h)，7.62(d，j＝7.5hz，2h)，7.42(t，j＝7.6hz，2h)，7.33(t，j＝7.6hz，2h)，6.72(d，j＝8.0hz，1h)，5.52(s，1h)，4.94(s，1h)，4.85(s，1h)，4.71(d，j＝6.4hz，1h)，4.44(d，j＝7.2hz，2h)，4.26(t，j＝7.3hz，1h)，3.93(s，2h)，3.77(s，3h)，3.11(s，3h)，2.99(s，3h)，2.82(s，1h)，2.56(d，j＝8.3hz，2h)，2.37-2.27(m，1h)，2.03(d，j＝15.8hz，1h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ171.8，170.2，169.1，143.7，141.3，127.7，127.1，125.0，120.0，99.0，67.3，52.8，51.3，47.0，44.4，37.3，36.3，29.9，26.8.
[0042]
表1
[0043]

技术特征：
1.一种多肽选择性修饰的新方法，所述产物具有式i所示的结构：r1取代基选自甘氨酸、色氨酸的侧链基团，r2取代基选自甲基、异戊基，r3取代基选自甲基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基；其特征在于，向反应器中，加入二肽，炔酰胺。在溶剂水和甲醇中搅拌，反应结束后，使用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物经过硅胶柱层析分离得到目标化合物。其化学过程见反应式ii：2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的二肽和炔酰胺的摩尔比值为1∶1.5。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水和甲醇，反应温度为室温，反应时间为24小时。

技术总结
本发明公开了属于有机合成技术领域的一种多肽选择性修饰的新方法。所述方法为：向反应器中，加入二肽，炔酰胺。在溶剂中搅拌，反应结束后，使用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物经过硅胶柱层析分离得到目标化合物。本发明提供的多肽选择性修饰的方法具有科学合理，操作简单，化学选择性较好，产品易于纯化等特点。其反应方程式如下：


技术研发人员：宋亮亮 张哲凡 蔡灵超
受保护的技术使用者：南京林业大学
技术研发日：2023.05.12
技术公布日：2023/9/6