噻吩并含氮杂环类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用

1.本发明涉及一种噻吩并含氮杂环类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用。


背景技术：

2.精神分裂症在全世界影响着超过2000万人。其症状根据其临床特征可大致划分为三类：阳性症状、阴性症状和认知功能障碍。阳性症状是指正常功能行为的夸大或歪曲，包括幻觉、妄想、思维混乱等。阴性症状是指正常情绪反应或其他思维过程中所存有的一些缺陷，包括情感淡然、贫语症、动机与快感丧失、消极厌世等抑郁样特征。认知功能障碍主要表现为注意力、记忆力、学习能力等下降。
3.以药物研发的历史脉络和药理学特性划分，当前的抗精神分裂症药物可以分为三代。第一代抗精神病药物也被称为典型抗精神病药物，是多巴胺d2受体的强效拮抗剂。目前常用的包括氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静等，可以有效抑制精神分裂症阳性症状，但长期服用这类药物会诱发类似帕金森病的锥体外系反应。第二代抗精神病药物包括氯氮平、利培酮、帕利哌酮等，通过双重阻断多巴胺d2受体和血清素2a(5-ht
2a
)受体而产生作用。由于抑制5-ht
2a
受体可以间接促进多巴胺神经元释放多巴胺，因此第二代药物诱发的锥体外系副作用明显降低。但是，二代药物的代谢综合征(过度肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压)的风险高于传统抗精神病药物。第三代抗精神分裂症药物包括阿立哌唑(aripiprazole)、依匹哌唑(brexpiprazole)和卡利拉嗪(cariprazine)三种，是多巴胺d2受体的部分激动剂。作为多巴胺的“稳定剂”，第三代药物稳定大脑多巴胺环路活性在适中范围，大大降低了锥体外系副作用，安全性也得到明显提升。第二代与第三代也合称为非典型抗精神分裂症药物。目前，所有针对精神分裂症治疗的药物都能有效缓解阳性症状，然而绝大部分药物在改善阴性症状和认知功能方面药效有限或无效。因此，亟需研发针对精神分裂症阴性症状和认知障碍的全新作用机制药物。
4.孤儿受体gpr139是从人类基因组的生物信息学分析中鉴定到的，属于a类g蛋白偶联受体(gpcr)。在哺乳动物中，gpr139主要在中枢神经系统中表达，最高表达部位为纹状体、垂体、缰核、丘脑和下丘脑(matsuo等,biochem biophys res commun 2005,331:363-369)，在啮齿动物和人类缰核的内侧gpr139高度表达。多项研究表明缰核与精神分裂症具有一定联系。啮齿类动物缰核的整体结构损伤会导致其社交活动减少、认知功能损伤、对压力刺激的过度反应等精神分裂症相关的症状(wang等,neuroreport 2013,24:276-280)。慢性精神分裂症患者与正常人对比其缰核发生钙化的频率更高，而且缰核的体积也发生改变(sandyk等,int j neurosci 1992,67:19-30)。功能核磁共振(fmri)研究显示，正常人在做匹配任务时，当发生错误时其缰核会被激活，而在慢性精神分裂症患者中，发生匹配错误后，其缰核并没有明显激活(shepard等,schizophr bull 2006,32:417-421)。在gpr139敲除的小鼠模型上表现出自发运动下降、感觉运动门控缺陷、认知障碍等与精神分裂症相关
的行为特征，通过给予多巴胺d2受体拮抗剂氟哌啶醇可以改善其症状(dao等,neuropsychopharmacology 2021)。基于这些结果，靶向gpr139有潜力能够开发新型抗精神分裂症药物，尤其是针对阴性症状的药物。
5.2018年被报道的选择性gpr139激动剂jnj-63533054(ec
50
＝16nm)可以减少酒精依赖性大鼠的自我饮酒和痛觉过敏(kononoff等,eneuro 2018,5)，但在体内研究中并没有表现出明显的行为调节。2021年日本takeda公司公布了一种具有苯并三嗪酮结构的选择性gpr139激动剂tak-041(ec
50
＝22nm)，已被证实在小鼠模型上可用于治疗与精神分裂症相关的阴性症状(reichard等,j med chem 2021,64:11527-11542)，目前已成功进入临床ⅱ期试验。
6.

技术实现要素：

7.本发明要解决的技术问题是现有的gpr139受体激动剂的结构单一的缺陷，本发明提供了一种噻吩并含氮杂环类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用。本发明的噻吩并含氮杂环类化合物结构新颖，对gpr139受体有较强的激动活性。
8.本发明通过下述技术方案解决上述技术问题。
9.本发明提供了一种如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐；
[0010][0011]
其中，
[0012]
x为n或cr3；
[0013]
r1、r2和r3独立地为h、卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
1-1
取代的c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
1-2
取代的c
3-6
环烷基或被1个、2个或3个r
1-3
取代的-o-c
1-6
烷基；
[0014]r1-1
、r
1-2
和r
1-3
独立地为卤素；
[0015]
r4为h或c
1-6
烷基；
[0016]
r5和r6独立地为h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、被1个、2个或3个r
6-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
6-2
取代的c
3-6
环烷基；
[0017]r6-1
独立地为卤素、-o-c
1-6
烷基或-nrarb；
[0018]r6-2
独立地为卤素、-o-c
1-6
烷基或-nrarb；
[0019]
ra和rb独立地为c
1-6
烷基；
[0020]
或，ra和rb与其相连的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或被1个、2个或3个r
a-1
取代
的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂环烷基独立地为杂原子独立地选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元杂环烷基；
[0021]ra-1
独立地为c
1-6
烷基；
[0022]
q为c
6-10
芳环或5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环为杂原子独立地选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-10元杂芳环；
[0023]
n为0、1、2、3、4或5；
[0024]
r7独立地为卤素、-oh、-cn、-nh2、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
7-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；
[0025]r7-1
和r
7-2
独立地为卤素；
[0026]
或，r7与r6一起形成-(ch2)
m-，m为2或3；
[0027]
带“*”、“#”的碳原子为非手性碳原子或手性碳原子，当为手性碳原子时，独立地为s构型和/或r构型。
[0028]
如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物及其药学上可接受的盐中，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如本发明任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物如式i所示：
[0029][0030]
其中，
[0031]
r1、r2和r3独立地为h、卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
1-1
取代的c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
1-2
取代的c
3-6
环烷基或被1个、2个或3个r
1-3
取代的-o-c
1-6
烷基；
[0032]r1-1
、r
1-2
和r
1-3
独立地为卤素；
[0033]
r4为h或c
1-6
烷基；
[0034]
r5和r6独立地为h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、被1个、2个或3个r
6-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
6-2
取代的c
3-6
环烷基；
[0035]r6-1
独立地为卤素、-o-c
1-6
烷基或-nrarb；
[0036]r6-2
独立地为卤素、-o-c
1-6
烷基或-nrarb；
[0037]
ra和rb独立地为c
1-6
烷基；
[0038]
或，ra和rb与其相连的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或被1个、2个或3个r
a-1
取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂环烷基独立地为杂原子独立地选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元杂环烷基；
[0039]ra-1
独立地为c
1-6
烷基；
[0040]
q为c
6-10
芳环或5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环为杂原子独立地选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-10元杂芳环；
[0041]
n为0、1、2、3、4或5；
[0042]
r7独立地为卤素、-oh、-cn、-nh2、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
7-1
取代的c1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；
[0043]r7-1
和r
7-2
独立地为卤素；
[0044]
或，r7与r6一起形成-(ch2)
m-，m为2或3；
[0045]
带“*”、“#”的碳原子为非手性碳原子或手性碳原子，当为手性碳原子时，独立地为s构型和/或r构型。
[0046]
在某一方案中，如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物中，
[0047]
为例如为
[0048]
其中，x、*、#、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、q和n的定义如前所述。
[0049]
在某一方案中，r1和r2为h。
[0050]
在某一方案中，r3为h。
[0051]
在某一方案中，r4为h。
[0052]
在某一方案中，r5和r6独立地为h、c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
6-1
取代的c
1-6
烷基。
[0053]
在某一方案中，r
6-1
独立地为-nrarb。
[0054]
在某一方案中，ra和rb独立地为c
1-6
烷基。
[0055]
在某一方案中，q为c
6-10
芳环。
[0056]
在某一方案中，n为0、1或2，例如为0或1。
[0057]
在某一方案中，r7为卤素、-oh、-cn、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
7-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；
[0058]
或，r7与r6一起形成-(ch2)
m-，m为2或3，例如为卤素、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；
[0059]
或，r7与r6一起形成-(ch2)
m-，m为2或3。
[0060]
在某一方案中，r1、r2和r3中，所述c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如为甲基。
[0061]
在某一方案中，r
1-1
、r
1-2
和r
1-3
中，所述卤素独立地为f、cl、br或i。
[0062]
在某一方案中，r4中，所述c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如为甲基。
[0063]
在某一方案中，r5和r6中，所述c
1-6
烷基和被1个、2个或3个r
6-1
取代的c
1-6
烷基中的c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如为甲基、乙基或异丙基；再例如为甲基或乙基。
[0064]
在某一方案中，ra和rb中，所述c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如为甲基。
[0065]
在某一方案中，当ra和rb与其相连的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或被1个、2个或3个r
a-1
取代的5-6元杂环烷基时；所述5-6元杂环烷基或被1个、2个或3个r
a-1
取代的5-6元杂环烷基中的5-6元杂环烷基独立地为杂原子为n，杂原子的个数为1个或2个的5-6元杂环烷基，例如为哌嗪。
[0066]
在某一方案中，q中，所述c
6-10
芳环为苯环或萘环，例如为苯环。
[0067]
在某一方案中，q中，所述5-10元杂芳环为杂原子独立地为n，杂原子的个数为1个或2个的5-10元杂芳环；例如为吡啶；再例如为
[0068]
在某一方案中，r7中，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如为f、cl或br，又例如为f或cl。
[0069]
在某一方案中，r7中，所述c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如为甲基。
[0070]
在某一方案中，r7中，所述-o-c
1-6
烷基和被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基中的-o-c
1-6
烷基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，例如为甲氧基。
[0071]
在某一方案中，r
7-1
和r
7-2
中，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如为f。
[0072]
在某一方案中，当r7与r6一起形成-(ch2)
m-，m为3。
[0073]
在某一方案中，当q为苯环时，为r
7-a
、r
7-b
、r
7-c
和r
7-d
独立地为h、卤素、-oh、-cn、-nh2、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
7-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；
[0074]r7-e
为h、卤素、-oh、-cn、-nh2、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
7-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；
[0075]
或者，r
7-e
与r6一起形成-(ch2)
m-，m为2或3。
[0076]
在某一方案中，为例如
[0077]
为为
[0078]
在某一方案中，r5为h。
[0079]
在某一方案中，r6为-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、例如为-ch3。
[0080]
在某一方案中，r7独立地为f、cl、-ch3、-och3、-ocf3、-oh、br、-cn或-cf3，例如为f、cl、-ch3、-och3或-ocf3。
[0081]
在某一方案中，为为
[0082]
例如为例如为
[0083]
在某一方案中，为为
[0084]
例如为
[0085]
在某一方案中，所述如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物选自以下任一化合物：
[0086]
[0087][0088]
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如式1所示的噻吩并哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及药用辅料。
[0089]
本发明还提供了所述如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法：其包括以下步骤：化合物2和化合物iii发生缩合反应；
[0090][0091]
其中，x、*、#、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、q和n的定义如前任一方案所述；
[0092]
优选为，化合物ii和化合物iii发生缩合反应；
[0093][0094]
其中，*、#、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、q和n的定义如前任一方案所述。
[0095]
本发明还提供了所述如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物及其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防gpr139受体相关的疾病；所述gpr139受体相关的疾病可为精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、认知障碍、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、注意缺陷多动障碍、创伤后应激障碍、物质滥用、饮食失调、强迫症、焦虑症、疼痛或纤维肌痛；所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物例如为如式i所示。
[0096]
本发明还提供了所述如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物及其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、认知障碍、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、注意缺陷多动障碍、创伤后应激障碍、物质滥用、饮食失调、强迫症、焦虑症、疼痛或纤维肌痛；所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物例如为如式i所示。
[0097]
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
[0098]
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0099]
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如c
1～6
)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基和正己基等。
[0100]
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如c3～6)的、仅由碳原子组成的环状基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
[0101]
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如5-6元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的环状基团。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基和哌啶基等。
[0102]
术语“芳环”是指具有指定的碳原子数(例如c
6-10
)的、仅由碳原子组成的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。芳环包括但不限于苯环和萘环等。
[0103]
术语“杂芳环”是指具有指定环原子数(例如5-10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳环通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳环包括但不限于呋喃环、吡咯环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、
噁唑环、噻唑环、吡啶环、嘧啶环、吲哚环等。
[0104]
基团末端的
“‑”
是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，-och3是指甲氧基。
[0105]
当任意变量(例如基团r
a-1
)在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，被3个r
a-1
取代的5-6元杂环烷基是指5-6元杂环烷基会被3个r
a-1
取代，3个r
a-1
的定义互相独立的、互不影响。
[0106]
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl,2002)。
[0107]
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
[0108]
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009)。
[0109]
术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。
[0110]
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
[0111]
术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
[0112]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0113]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0114]
本发明的积极进步效果在于：本发明的噻吩并含氮杂环类化合物结构新颖，对gpr139受体有较强的激动活性。
附图说明
[0115]
图1为生物测试实施例3中的结果图。
具体实施方式
[0116]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0117]
实施例1：(s)-n-1-(4-氟苯基)乙基-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙
酰胺(化合物i-1)的制备
[0118][0119]
步骤1：2-甲酰基噻吩-3-羧酸的制备
[0120][0121]
向schlenk茄形瓶(100ml)中加入无水四氢呋喃(18ml)，置换氮气，-78℃冷浴10分钟。缓慢加入二异丙基氨基锂(15.6ml,31.2mmol),-78℃搅拌20分钟；然后将3-噻吩甲酸(2.0g,15.6mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)，缓慢滴加入茄形瓶，-78℃搅拌2小时。然后加入dmf(1.8ml，23.4mmol)，-78℃搅拌2小时；使用1m盐酸调节ph至2左右，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。剩余固体用硅胶柱层析分离纯化(0至5％meoh/dcm)，得黄色固体标题化合物(1.30g,收率53％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ13.71(s,1h),10.48(d,j＝1.2hz,1h),8.09(dd,j＝5.1,1.2hz,1h),7.56(d,j＝5.1hz,1h).hrms(esi)c6h5o3s
+
[m+h]
+
计算值:156.9954；实测值:156.9956。
[0122]
步骤2：2-甲酰基噻吩-3-甲酸乙酯的制备
[0123][0124]
将2-甲酰基噻吩-3-羧酸(1.30g,8.33mmol)溶解在dmf(10ml)溶液中，然后加入碳酸钾(2.90g，20.81mmol)。在搅拌状态下加入碘乙烷(1.90g，12.49mmol)，55℃搅拌5小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。剩余固体用硅胶柱层析分离纯化(0至5％ea/pe)，得淡黄色油状标题化合物(1.30g,收率84％)。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.44(d,j＝1.3hz,1h),8.12(dd,j＝5.1,1.3hz,1h),7.58(d,j＝5.1hz,1h),4.36(q,j＝7.2hz,2h),1.34(t,j＝7.2hz,3h).hrms(esi)c8h9o3s
+
[m+h]
+
计算值:185.0267；实测值:185.0267。
[0125]
步骤3：噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5h)-酮的制备
[0126][0127]
将2-甲酰基噻吩-3-甲酸乙酯(1.30g,7.06mmol)溶解在etoh(10ml)溶液中，在搅拌条件下加入水合肼(0.707g,14.11mmol)，80℃搅拌过夜。待其冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷冲洗得白色固体标题化合物(0.630g,收率58％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ12.80
(s,1h),8.58(s,1h),8.07(d,j＝5.2hz,1h),7.63(d,j＝5.9hz,1h).hrms(esi)c6h5n2os
+
[m+h]
+
计算值:153.0117；实测值:153.0119。
[0128]
步骤4：2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酸乙酯的制备
[0129][0130]
将碳酸钾(1.09g,8.44mmol)溶解在丙酮溶液(8ml)，然后将噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5h)-酮(0.40g,2.63mmol)加入上述溶液中。在搅拌状态下加入溴乙酸乙酯(0.878g，5.26mmol)，55℃搅拌5小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。剩余固体用硅胶柱层析分离纯化(0至10％ea/pe)，得黄色固体标题化合物(0.47g，收率75％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.66(s,1h),8.13(d,j＝5.1hz,1h),7.66(d,j＝5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),1.20(t,j＝7.1hz,3h).hrms(esi)c
10h11
n2o3s
+
[m+h]
+
计算值:239.0485；实测值:239.0482。
[0131]
步骤5：2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酸的制备
[0132][0133]
将2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酸乙酯(0.37g,1.55mmol)溶解在thf:h2o(1:1,6ml)溶液中，在0℃条件下加入氢氧化锂(0.196g,4.66mmol)，室温搅拌2小时。使用1m盐酸调节ph至2左右，减压蒸干溶剂，得相应固体标题化合物，其不经进一步纯化使用。hrms(esi)c8h7n2o3s
+
[m+h]
+
计算值:211.0172；实测值:211.0174。
[0134]
步骤6：(s)-n-1-(4-氟苯基)乙基-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-1)的制备
[0135][0136]
将2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酸(0.150g,0.71mmol)溶解于dmf(6ml)溶液中，然后加入hatu(0.543g,1.42mmol)室温搅拌20分钟。依次加入dipea(0.276g,2.15mmol)和(s)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.149g,1.07mmol)，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。剩余固体用硅胶柱层析分离纯化(0至60％ ea/pe)，得白色固体化合物(i-1)(0.092g，收率38％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.61(d,j＝7.9hz,1h),8.60(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.64(d,j＝5.3hz,1h),7.39
–
7.35(m,2h),7.16
–
7.13(m,2h),4.94
–
4.90(m,1h),4.81and 4.78(abq,j＝15.4hz,2h),1.37(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ165.82,161.02(d,j＝242.5hz),156.77,140.50(d,j＝2.9hz),139.83,135.31,133.36,132.55,127.90(2c,d,j＝8.1hz),123.96,114.89(2c,d,j＝21.3hz),53.14,47.48,22.41.hrms(esi)c
16h15
fn3o2s
+
[m+h]
+
计算值:332.0864；实测值:332.0868。
[0137]
实施例2：(s)-n-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)-n-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺(化合物i-2)的制备
[0138][0139]
将2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酸(0.200g,0.95mmol)溶解于dmf(7ml)溶液中，然后加入hatu(0.724g,1.90mmol)室温搅拌20分钟。依次加入dipea(0.307g，2.37mmol)和(s)-1-(4-甲基苯基)乙胺(0.142g，1.04mmol)，室温搅拌过夜。后处理方法同实施例1，得白色固体化合物(i-2)(0.040g，收率27％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.62(d,j＝8.1hz,1h),8.60(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.63(d,j＝5.2hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),7.12(d,j＝7.9hz,2h),4.91
–
4.86(m,1h),4.81and4.78(abq,j＝15.7hz,2h),2.27(s,3h),1.35(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ165.68,156.76,141.28,139.80,135.67,135.32,133.33,132.51,128.75(2c),125.91(2c),123.96,53.09,47.78,22.42,20.60.hrms(esi)c
17h18
n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:328.1114；实测值:328.1117。
[0140]
实施例3：(s)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)-n-(1-(对甲氧基苯基)乙基)乙酰胺(化合物i-3)的制备
[0141][0142]
将实施例2中(s)-1-(4-甲基苯基)乙胺替换成(s)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得白色固体化合物(i-3)(0.150g，收率45％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),8.53(d,j＝8.0hz,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.64(d,j＝5.3hz,1h),7.25(d,j＝8.7hz,2h),6.88(d,2h),4.91
–
4.86(m,1h),4.79and 4.76(abq,j＝15.7hz,2h),3.73(s,3h),1.35(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ165.61,158.06,156.76,139.80,136.21,135.32,133.33,132.51,127.14(2c),123.96,113.60(2c),55.05,53.09,47.43,22.40.hrms(esi)c
17h18
n3o3s
+
[m+h]
+
计算值:344.1063；实测值:344.1065。
[0143]
实施例4：(s)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)-n-(1-苯乙基)乙酰胺(化合物i-4)的制备
[0144][0145]
将实施例2中(s)-1-(4-甲基苯基)乙胺替换成(s)-1-苯乙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得白色固体化合物(i-4)(0.130g，收率43％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.61(s,1h),8.60(d,j＝0.8hz,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.64(dd,j＝5.2,0.8hz,1h),7.35
–
7.31(m,4h),7.25
–
7.21(m,1h),4.96
–
4.90(m,1h),4.82and 4.79(abq,j
＝15.8,2h),1.38(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ165.77,156.77,144.29,139.81,135.32,133.34,132.53,128.23(2c),126.65,125.96(2c),123.96,53.12,48.06,22.43.hrms(esi)c
16h16
n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:314.0958；实测值:314.0959。
[0146]
实施例5：(s)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)-n-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺(化合物i-5)的制备
[0147][0148]
将实施例2中(s)-1-(4-甲基苯基)乙胺替换成(s)-1-4-(三氟甲氧基)苯乙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得白色固体化合物(i-5)(0.130g，收率42％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.67(d,j＝7.8hz,1h),8.61(s,1h),8.09(d,j＝5.3hz,1h),7.64(dd,j＝5.2,0.8hz,1h),7.48
–
7.44(m,2h),7.32(d,j＝7.8hz,2h),4.98
–
4.93(m,1h),4.82and 4.80(abq,j＝15.8hz,2h),1.38(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.44,157.26,147.51,144.33,140.32,135.80,133.86,133.06,128.33(2c),124.44,121.36(2c),120.75(q,j＝255.4hz),53.65,48.08,22.75.hrms(esi)c
17h15
f3n3o3s
+
[m+h]
+
计算值:398.0781；实测值:398.0782。
[0149]
实施例6：(s)-n-1-(4-氯苯基)乙基-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-6)的制备
[0150][0151]
将实施例2中(s)-1-(4-甲基苯基)乙胺替换成(s)-1-(4-氯苯基)乙胺盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得白色固体化合物(i-6)(0.200g，收率60％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.64(d,j＝7.8hz,1h),8.60(s,1h),8.09(d,j＝5.3hz,1h),7.64(dd,j＝5.2,0.8hz,1h),7.40
–
7.37(m,2h),7.37
–
7.34(m,2h),4.94
–
4.89(m,1h),4.81and 4.79(abq,j＝15.7hz,2h),1.37(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ165.90,156.76,143.40,139.82,135.30,133.36,132.56,131.18,128.16(2c),127.88(2c),123.95,53.14,47.59,22.24.hrms(esi)c
16h15
cln3o2s
+
[m+h]
+
计算值:348.0568；实测值:348.0562。
[0152]
实施例7：(s)-n-(1-(4-羟基苯基)乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-7)的制备
[0153][0154]
将2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酸(0.100g,0.47mmol)溶解于dmf
(6ml)溶液中，然后加入hatu(0.360g,0.95mmol)室温搅拌20分钟。依次加入dipea(0.153g,1.19mmol)和(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚(0.072g,0.52mmol)，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。剩余固体用硅胶柱层析分离纯化(0至60％ thf/pe)，得白色固体化合物i-7(0.055g，收率35％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ9.28(s,1h),8.60(s,1h),8.47(d,j＝8.0hz,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.64(d,j＝5.2hz,1h),7.14
–
7.10(m,2h),6.72
–
6.69(m,2h),4.86
–
4.81(m,1h),4.78and 4.75(abq,j＝15.8hz,2h),1.33(d,j＝6.9hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ165.57,156.80,156.18,139.83,135.34,134.34,133.36,132.54,127.16(2c),124.00,114.93(2c),53.12,47.46,22.39.hrms(esi)c
16h16
n3o3s
+
[m+h]
+
计算值:330.0907；实测值:330.0905。
[0155]
实施例8：(s)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)-n-(1-苯丙基)乙酰胺(化合物i-8)的制备
[0156][0157]
将实施例1137中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-苯基丙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-8(0.055g，收率44％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),8.55(d,j＝8.5hz,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.64(d,j＝5.9hz,1h),7.34
–
7.30(m,4h),7.24
–
7.21(m,1h),4.85and 4.80(abq,j＝15.2hz,2h),4.74
–
4.68(m,1h),1.73
–
1.68(m,2h),0.86(t,j＝7.4hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.11,156.77,143.33,139.82,135.32,133.35,132.52,128.21(2c),126.69,126.45(2c),123.98,54.26,53.13,29.28,10.96.hrms(esi)c
17h18
n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:328.1114；实测值:328.1117。
[0158]
实施例9：(s)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰胺(化合物i-9)的制备
[0159][0160]
将实施例1137中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-9(0.090g，收率55％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),8.54(d,j＝8.7hz,1h),8.10(d,j＝5.2hz,1h),7.67(d,j＝5.2hz,1h),7.25
–
7.21(m,1h),7.18
–
7.14(m,2h),7.11
–
7.08(m,1h),5.01
–
4.96(m,1h),4.82and 4.78(abq,j＝16.2hz,2h),2.79
–
2.68(m,2h),1.94
–
1.85(m,2h),1.77
–
1.67(m,2h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.13,156.83,139.89,137.27,137.03,135.40,133.36,132.61,128.72,128.20,126.78,125.86,124.02,53.40,46.70,29.82,28.73,20.05.hrms(esi)c
18h18
n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:340.1114；实测值:340.1115。
[0161]
实施例10：(s)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)-n-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(化合物i-10)的制备
[0162][0163]
将实施例1137中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-10(0.085g，收率66％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.75(d,j＝7.6hz,1h),8.61(s,1h),8.09(d,j＝5.3hz,1h),7.69(d,j＝8.3hz,2h),7.64(dd,j＝5.2,0.8hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),5.02
–
4.96(m,1h),4.84and 4.82(abq,j＝15.8hz,2h),1.40(d,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.11,156.78,149.29,139.86,135.32,133.41,132.61,127.31(q,j＝32.9hz),126.76(2c),125.19(2c,q,j＝3.9hz),124.34(q,j＝271.8hz),123.97,53.19,48.06,22.20.hrms(esi)c
17h15
f3n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:380.0832；实测值:380.0834。
[0164]
实施例11：(s)-n-(1-(萘-1-乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-11)的制备
[0165][0166]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-(1-萘基)乙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合i-11(0.075g，收率54％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.75(d,j＝7.9hz,1h),8.61(s,1h),8.08(d,j＝5.2hz,1h),7.92
–
7.87(m,3h),7.84(s,1h),7.65(dd,j＝5.2,0.8hz,1h),7.53
–
7.49(m,2h),7.49
–
7.46(m,1h),5.13
–
5.08(m,1h),4.86(s,2h),1.48(d,j＝7.0hz,3h).
13
cnmr(201mhz,dmso-d6)δ165.97,156.81,141.78,139.85,135.34,133.38,132.87,132.58,132.06,127.88,127.67,127.45,126.13,125.64,124.93,124.03,123.97,53.27,48.25,22.23.hrms(esi)c
20h18
n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:364.1114；实测值:364.1112。
[0167]
实施例12：(s)-n-(1-(4-溴苯基)乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-12)的制备
[0168][0169]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-(4-溴苯)乙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合i-12(0.110g，收率73％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.66(d,j＝7.8hz,1h),8.60(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.64(dd,j＝5.2,0.9hz,1h),7.53
–
7.49(m,2h),7.32
–
7.27(m,2h),4.92
–
4.87(m,1h),4.81and 4.79(abq,j
＝15.8hz,2h),1.36(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ165.93,156.77,143.87,139.84,135.31,133.40,132.59,131.10(2c),128.29(2c),123.97,119.67,53.16,47.68,22.22.hrms(esi)c
16h15
brn3o2s
+
[m+h]
+
计算值:392.0063；实测值:392.0062。
[0170]
实施例13：(s)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)-n-(1-吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(化合物i-13)的制备
[0171][0172]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-(吡啶-2-基)乙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-13(0.045g，收率37％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.68(d,j＝7.8hz,1h),8.61(s,1h),8.52(d,j＝4.7hz,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.78
–
7.74(m,1h),7.64(d,j＝5.2hz,1h),7.39(d,j＝7.9hz,1h),7.28
–
7.25(m,1h),4.99
–
4.95(m,1h),4.85and 4.83(abq,j＝15.8hz,2h),1.41(d,j＝6.9hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.13,162.25,156.80,148.77,139.85,136.81,135.33,133.41,132.60,123.98,122.13,120.32,53.22,49.90,21.14.hrms(esi)c
15h15
n4o2s
+
[m+h]
+
计算值:315.0910；实测值:315.0909。
[0173]
实施例14：(s)-n-(2-甲基-1-苯丙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-14)的制备
[0174][0175]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-2-甲基-1-苯基丙-1-胺盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-14(0.045g，收率55％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),8.54(d,j＝9.0hz,1h),8.08(d,j＝5.3hz,1h),7.63(d,j＝5.2hz,1h),7.35
–
7.28(m,4h),7.25
–
7.21(m,1h),4.88and 4.78(abq,j＝15.8hz,2h),4.56(t,j＝8.6hz,1h),2.00
–
1.94(m,1h),0.92(d,j＝6.6hz,3h),0.73(d,j＝6.8hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.05,156.74,142.35,139.81,135.30,133.36,132.47,128.08(2c),127.09(2c),126.69,123.98,58.74,53.09,33.07,19.77,18.87.hrms(esi)c
18h20
n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:342.1271；实测值:342.1270。
[0176]
实施例15：(s)-n-(1-(4-氰基苯乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-15)的制备
[0177]
[0178]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲氰盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-15(0.070g，收率72％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.75(d,j＝7.6hz,1h),8.60(s,1h),8.09(d,j＝5.3hz,1h),7.80(d,j＝8.5hz,2h),7.64(d,j＝5.2hz,1h),7.53(d,j＝8.1hz,2h),5.00
–
4.95(m,1h),4.84and 4.81(abq,j＝15.8hz,2h),1.38(d,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.17,156.78,150.25,139.86,135.31,133.43,132.62,132.31(2c),126.97(2c),123.96,118.88,109.49,53.21,48.17,22.07.hrms(esi)c
17h15
n4o2s
+
[m+h]
+
计算值:339.0910；实测值:339.0909。
[0179]
实施例16：n-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-16)的制备
[0180][0181]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成n1,n
1-二甲基-2-苯基乙烷-1,2-二胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得棕色泡沫状化合物i-16(0.050g，收率36％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.62(d,j＝8.4hz,1h),8.60(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.65
–
7.61(m,1h),7.38
–
7.29(m,4h),7.28
–
7.22(m,1h),5.01
–
4.94(m,1h),4.86and 4.81(abq,j＝15.7hz,2h),2.74
–
2.51(m,2h),2.25(brs,6h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.63,157.24,140.29,138.49,135.77,133.89,133.04,128.71(2c)127.44,127.16(2c),124.45,64.53,53.54,51.14,45.40(2c).hrms(esi)c
18h21
n4o2s
+
[m+h]
+
计算值:357.1380；实测值:357.1379。
[0182]
实施例17：(s)-n-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-17)的制备
[0183][0184]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-17(0.095g，收率74％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),8.55(d,j＝9.0hz,1h),8.08(d,j＝5.3hz,1h),7.63(d,j＝5.9hz,1h),7.36
–
7.30(m,2h),7.17
–
7.12(m,2h),4.87and 4.77(abq,j＝15.9hz,2h),4.56(t,j＝8.6hz,1h),1.99
–
1.89(m,1h),0.92(d,j＝6.7hz,3h),0.72(d,j＝6.7hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.09,161.01(d,j＝242.1hz),156.74,139.83,138.60,135.30,133.38,132.50,128.94(2c,d,j＝8.1hz),123.98,114.78(2c,d,j＝20.9hz),58.10,53.11,33.05,19.68,18.87.hrms(esi)c
18h19
fn3o2s
+
[m+h]
+
计算值:360.1177；实测值:360.1178。
[0187]
实施例18：(s)-n-(2-甲基-1-(4-三氟甲基)苯丙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒
嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-18)的制备
[0188][0189]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-18(0.090g，收率71％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.66(d,j＝8.7hz,1h),8.59(s,1h),8.08(d,j＝5.2hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝5.3hz,1h),7.53(d,j＝8.3hz,2h),4.89and 4.80(abq,j＝15.9hz,2h),4.65(t,j＝8.3hz,1h),2.03
–
1.98(m,1h),0.93(d,j＝6.7hz,3h),0.75(d,j＝6.8hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.38,156.73,147.26,139.84,135.29,133.41,132.52,127.90(2c),127.40(q,j＝31.5hz),125.03(2c,q,j＝4.2hz),123.97,124.35(q,j＝272.2hz),58.50,53.12,32.79,19.62,18.70.hrms(esi)c
19h19
f3n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:410.1145；实测值:410.1148。
[0190]
实施例19：(s)-n-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-19)的制备
[0191][0192]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-2,4-二氟-a-甲基苯甲胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-19(0.110g，收率82％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.73(d,j＝7.6hz,1h),8.60(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.63(d,j＝5.9hz,1h),7.49
–
7.44(m,1h),7.21
–
7.17(m,1h),7.11
–
7.07(m,1h),5.12
–
5.07(m,1h),4.82and 4.79(abq,j＝15.8hz,2h),1.37(d,j＝7.0hz,3h).hrms(esi)c
16h14
f2n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:350.0769；实测值:350.0769。
[0193]
实施例20：(s)-n-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-20)的制备
[0194][0195]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-20(0.075g，收率56％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.66(d,j＝7.8hz,1h),8.61(s,1h),8.09(d,j＝5.3hz,1h),7.64(d,j＝5.2hz,1h),7.42
–
7.34(m,2h),7.19
–
7.16(m,1h),4.95
–
4.89(m,1h),4.82and 4.80(abq,j＝15.7hz,2h),1.37(d,j＝7.0hz,3h).hrms(esi)c
16h14
f2n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:350.0769；实测值:350.0767。
[0196]
实施例21：(s)-n-(1-(2,4-二氯苯基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-21)的制备
[0197][0198]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-21(0.120g，收率82％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.84(d,j＝7.4hz,1h),8.60(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.63(d,j＝5.2hz,1h),7.56(d,j＝2.1hz,1h),7.50(d,j＝8.5hz,1h),7.47
–
7.44(m,1h),5.17
–
5.12(m,1h),4.83and 4.81(abq,j＝15.9hz,2h),1.34(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.06,156.76,141.14,139.84,135.29,133.44,132.60,132.20,131.99,128.60,128.30,127.68,123.95,53.08,45.52,20.84.hrms(esi)c
16h14
cl2n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:382.0178；实测值:382.0175。
[0199]
实施例22：(s)-n-(1-(3,4-二氯苯基)乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-22)的制备
[0200][0201]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-(3,4-二氯苯基)乙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-22(0.120g，收率82％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.70(d,j＝7.7hz,1h),8.61(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.64(d,j＝5.9hz,1h),7.61
–
7.57(m,2h),7.33(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),4.94
–
4.89(m,1h),4.82and 4.80(abq,j＝15.6hz,2h),1.37(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.14,156.78,145.72,139.87,135.32,133.45,132.64,130.92,130.44,129.16,128.09,126.47,123.97,53.26,47.45,22.15.hrms(esi)c
16h14
cl2n3o2s
+
[m+h]
+
计算值:382.0178；实测值:382.0181。
[0202]
实施例23：(s)-n-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-23)的制备
[0203][0204]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙胺盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-23(0.105g，收率75％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.81(d,j＝7.4hz,1h),8.60(s,1h),8.09(d,j＝5.3hz,1h),7.63(d,j＝5.3hz,1h),7.53(dd,j＝8.7,6.2hz,1h),7.39(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),
7.26(td,j＝8.5,2.8hz,1h),5.20
–
5.14(m,1h),4.83and4.81(abq,j＝15.6hz,2h),1.34(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6))δ165.97,160.68(d,j＝246.5hz),156.77,139.84,138.32,135.30,133.43,132.59,131.89(d,j＝11.0hz),128.29(d,j＝8.4hz),123.95,116.34(d,j＝24.9hz),114.64(d,j＝20.9hz),53.07,45.33,21.11.hrms(esi)c
16h14
clfn3o2s
+
[m+h]
+
计算值:366.0474；实测值:366.0476。
[0205]
实施例24：(s)-n-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4h)基)乙酰胺(化合物i-24)的制备
[0206][0207]
将实施例7中(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚替换成(s)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙胺盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得白色固体化合物i-24(0.100g，收率71％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.69(d,j＝7.7hz,1h),8.61(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.64(d,j＝5.3hz,1h),7.53(t,j＝8.1hz,1h),7.38(dd,j＝10.7,2.2hz,1h),7.20(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),4.95
–
4.90(m,1h),4.83
–
4.81(abq,j＝15.9hz,2h),1.37(d,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ166.61,157.57(d,j＝245.8hz),157.26,146.96(d,j＝5.9hz),140.35,135.79,133.92,133.10,130.85,124.43,123.76(d,j＝3.7hz),117.88(d,j＝17.6hz),114.89(d,j＝21.3hz),53.77,47.98,22.61.hrms(esi)c
16h14
clfn3o2s
+
[m+h]
+
计算值:366.0474；实测值:366.0477。
[0208]
实施例25：(s)-n-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d]三嗪-3(4h)基)乙酰胺(化合物i-25)的制备
[0209][0210]
步骤1：噻吩并[2,3-d][1,2,3]三嗪-4(3h)酮的制备
[0211][0212]
将2胺噻吩-3-羰基胺(5.0g,35.21mmol)和亚硝酸钠(2.5g,35.21mmol)分别溶于浓硫酸溶液中，
[0213]-5℃条件下将亚硝酸钠的浓硫酸溶液缓慢加入2胺噻吩-3-羰基胺的浓硫酸溶液中，搅拌30分钟；0℃条件下搅拌3小时。然后将反应液倒入冰水中，室温搅拌15分钟；乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。剩余固体用
硅胶柱层析分离纯化(0至30％ea/pe)，得黄色固体标题化合物(1.60g,收率29％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ15.20(s,1h),8.16(d,j＝5.5hz,1h),7.63(d,j＝5.7hz,1h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ159.64,154.35,132.62,126.64,121.78.
[0214]
步骤2：2-(4-氧代噻吩[2,3-d][1,2,3]三嗪-3(4h)-基)乙酸乙酯的制备
[0215][0216]
将碳酸钾(4.06g,29.4mmol)和噻吩并[2,3-d][1,2,3]三嗪-4(3h)酮(1.80g,11.75mmol)溶解在丙酮溶液(50ml)，然后加入溴乙酸乙酯(3.93g,23.50mmol)，55℃搅拌5小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。剩余固体用硅胶柱层析分离纯化(0至20％ea/pe)，得黄色固体标题化合物(2.15g，收率76％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.26(d,j＝5.5hz,1h),7.70(d,j＝5.6hz,1h),5.27(s,2h),4.19(q,j＝7.2hz,2h),1.22(t,j＝7.1hz,3h).hrms(esi)c9h
10
n3o3s
+
[m+h]
+
计算值:240.0437；实测值:240.0435。
[0217]
步骤3：2-(4-氧代噻吩[2,3-d][1,2,3]三嗪-3(4h)-基)乙酸的制备
[0218][0219]
将2-(4-氧代噻吩[2,3-d][1,2,3]三嗪-3(4h)-基)乙酸乙酯(2.30g,9.61mmol)溶解在thf:h2o(1:1,20ml)溶液中，在0℃条件下加入氢氧化锂(0.605g,14.42mmol)，室温搅拌2小时。使用1m盐酸调节ph至2左右，减压蒸干溶剂，得相应固体标题化合物，其不经进一步纯化使用。
[0220]
步骤4：(s)-n-1-(4-氟苯基)乙基-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d][1,2,3]三嗪-3(4h)基)乙酰胺(化合物i-25)的制备
[0221][0222]
将2-(4-氧代噻吩[2,3-d][1,2,3]三嗪-3(4h)-基)乙酸(0.100g,0.47mmol)溶解于dmf(6ml)溶液中，然后加入hatu(0.360g,0.95mmol)室温搅拌20分钟。依次加入dipea(0.153g,1.19mmol)和(s)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.072g,0.52mmol)，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。剩余固体用硅胶柱层析分离纯化(0至60％ thf/pe)，得白色固体化合物i-25(0.100g，收率63％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.82(d,j＝7.8hz,1h),8.21(d,j＝5.6hz,1h),7.66(d,j＝5.6hz,1h),7.40
–
7.35(m,2h),7.19
–
7.12(m,2h),5.11and 5.08(abq,j＝15.8hz,2h),4.97
–
4.92(m,1h),1.38(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ165.03,161.07(d,j＝242.5hz),158.60,152.95,140.30(d,j＝3.3hz),133.42,127.92(2c,d,j＝8.1hz),125.50,121.49,114.96(2c,d,j＝20.9hz),51.80,47.69,22.40.hrms(esi)c
15h14
fn4o2s
+
[m
+h]
+
计算值:333.0816；实测值:333.0816。
[0223]
实施例26：(s)-n-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d][1,2,3]三嗪-3(4h)基)乙酰胺(化合物i-26)的制备
[0224][0225]
将实施例25步骤4中(s)-1-(4-氟苯基)乙胺替换成(s)-1-(4-氯苯基)乙胺盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例25，得白色固体化合物i-26(0.090g，收率54％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.85(d,j＝7.8hz,1h),8.21(d,j＝5.6hz,1h),7.66(d,j＝5.6hz,1h),7.40
–
7.37(m,2h),7.37
–
7.34(m,2h),5.11and 5.09(abq,j＝15.9hz,2h),4.95
–
4.90(m,1h),1.38(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ165.11,158.60,152.94,143.21,133.42,131.28,128.22(2c),127.89(2c),125.50,121.49,51.80,47.80,22.24.hrms(esi)c
15h14
cln4o2s
+
[m+h]
+
计算值:349.0521；实测值:349.0523。
[0226]
实施例27：(s)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d][1,2,3]三嗪-3(4h)基)-n-(1-(对甲苯基)乙基)-乙酰胺(化合物i-27)的制备
[0227][0228]
将实施例25步骤4中(s)-1-(4-氟苯基)乙胺替换成(s)-1-(4-甲基苯基)乙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例25，得白色固体化合物i-27(0.043g，收率27％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.76(d,j＝8.0hz,1h),8.21(d,j＝5.6hz,1h),7.66(d,j＝5.6hz,1h),7.22(d,j＝8.1hz,2h),7.13(d,j＝8.1hz,2h),5.10and 5.07(abq,j＝15.9hz,2h),4.92
–
4.88(m,1h),2.27(s,3h),1.37(d,j＝6.9hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ164.89,158.60,152.94,141.08,135.79,133.39,128.81(2c),125.91(2c),125.51,121.50,51.76,47.99,22.40,20.63.hrms(esi)c
16h17
n4o2s
+
[m+h]
+
计算值:329.1067；实测值:329.1065。
[0229]
实施例28：(s)-n-(1-(4甲氧基苯基)乙基)-2-(4-氧代噻吩并[2,3-d][1,2,3]三嗪-3(4h)基)乙酰胺(化合物i-28)的制备
[0230][0231]
将实施例25步骤4中(s)-1-(4-氟苯基)乙胺替换成(s)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例25，得白色固体化合物(i-28)(0.070g，收率42％)。1h nmr(800mhz,dmso-d6)δ8.73(d,j＝8.0hz,1h),8.21(d,j＝5.5hz,1h),7.66(d,j＝5.5hz,1h),7.30
–
7.23(m,2h),6.92
–
6.86(m,2h),5.09and 5.06(abq,j＝15.9hz,2h),4.92
–
4.87(m,1h),3.73(s,3h),1.37(d,j＝6.9hz,3h).
13
c nmr(201mhz,dmso-d6)δ164.82,
calcium6 assay explorer kit,cat#r8190，含2.5mm丙磺舒)溶液后，37℃孵育60分钟；室温平衡15分钟。
[0245]
(9)使用flipr(molecular devices)将不同浓度的待测化合物转移到384孔黑板上，每孔10μl，用flipr读取钙流信号(最大激发光：470～495nm，最大发射光515～575nm)。
[0246]
(10)使用graphpad prism(版本8.0)分析数据，数据显示为平均值
±
标准差，浓度响应曲线的拟合采用非线性回归，计算出ec
50
值。
[0247]
结果：本发明化合物对gpr139的激动活性如表1所示。
[0248]
表1.
[0249]
[0250][0251]
上表中，e
max
＝本技术化合物的最大效应/tak-041的最大效应；nt，未测试。
[0252]
生物测试实施例2：化合物腹腔注射给药后在小鼠体内药代动力学研究
[0253]
化合物在雄性小鼠体内单剂量腹腔注射给药后，于不同时间点采集血样和脑组织，lc-ms/ms测定小鼠血浆和脑组织中化合物的浓度并计算相关药代参数，考察化合物在小鼠体内药代特征及脑分布。
[0254]
2.1实验设计
[0255]
54只雄性c57小鼠按体重随机分为6组，每组9只。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。化合物溶媒：10％ dmso+10％solutol(聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯)+80％生理盐水。
[0256][0257][0258]
2.2样品采集
[0259]
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1毫升，置于edtak2离心管中并放置冰浴上。5000rpm，4℃离心10分钟，收集血浆。ip血浆和脑组织采集时间点：0.5、2、4h，分析检测前，所有血浆样品存于-80℃。脑组织采集时间点0.5、2、4h，小鼠放血安乐死后取脑组织清洗干净，准确称量后用50％甲醇水按照1:4匀浆，匀浆液样品存于-80℃待分析。
[0260]
2.3数据处理
[0261]
数据采集及控制系统软件为analyst1.5.1软件(applied biosystem)。图谱样品峰积分方式为自动积分；采用样品峰面积和内标峰面积的比值作为指标，和样品的浓度进行回归。回归方式：线性回归，权重系数为1/x2。药代动力学参数用winnonlin professional v6.3(pharsight,usa)用非房室模型分析处理。c
max
为实测的最大血药浓度，血药浓度-时间曲线下面积auc
(0
→
t)
由梯形法计算得到，t
max
为给药后血药浓度达峰时间。实验数据用“均数”(mean,n＝3)表示。
[0262]
2.4实验结果
[0263][0264]
注：na表示无法计算。
[0265]
生物测试实施例3：化合物给药后对balb/c小鼠的行为学研究
[0266]
对balb/c小鼠腹腔注射不同剂量的i-5，通过社会交互实验来验证所开发化合物对于精神分裂症阴性症状的治疗效果
[0267]
3.1实验对象
[0268]
实验对象为6周龄、体重约22克的雄性balb/c野生型小鼠，采购自上海灵畅生物科技有限公司。饲养在spf级饲养设施，每笼2只，12小时明暗循环，随意获取食物和水。本项目中所有行为实验均在光循环期间完成。本实验全程遵守实验动物福利伦理相关法规和各项规定，并接受伦理委员会和实验室动物管理者的监督与检查。
[0269]
3.2行为系统
[0270]
本实验所使用的行为箱长、宽、高均为40厘米。实验过程中，4只小鼠同时在4个行为箱中进行试验。本实验使用ethovision xt进行实验设置和视频录制
[0271]
3.3实验流程
[0272]
将小鼠随机分为6组，分别是阴性对照组；阳性对照组：tak-041(3mg/kg),tak-041(1mg/kg)；实验组：i-5(3mg/kg),i-5(1mg/kg),i-5(0.3mg/kg)i，每组≥8只。
[0273]
小鼠购入时为5周龄，观察一周后，待其6周龄，并且体重长至22克左右时开始实验。每次实验前，提前18小时对实验鼠进行限食。实验当天，提前1小时，将小鼠转移至行为学实验室中熟悉环境。接下来通过腹腔注射给药，每只小鼠给药后放回原鼠笼。20分钟后，将实验鼠放入行为箱中适应10分钟，然后将刺激鼠(同批次balb/c)放入行为箱中远离实验鼠的角落，任两只小鼠自由探索10分钟，通过摄像机监测记录小鼠活动，并存档。
[0274]
对实验数据进行分析。计算每只实验鼠在10分钟内的社交交互时间(包括接近、嗅、理毛、追逐、攻击等)，通过单因素方差分析对不同组之间每只小鼠总社交时间进行分
析。在分析过程中，未进行社交和社交时间低于10秒的小鼠被排除在外。
[0275]
3.4实验结果
[0276]
结果如图1和下表：
[0277][0278][0279]
该实验结果表明，化合物i-5在3mg/kg剂量下，对小鼠社交障碍具有显著的改善作用。

技术特征：
1.一种如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐；其中，x为n或cr3；r1、r2和r3独立地为h、卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
1-1
取代的c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
1-2
取代的c
3-6
环烷基或被1个、2个或3个r
1-3
取代的-o-c
1-6
烷基；r
1-1
、r
1-2
和r
1-3
独立地为卤素；r4为h或c
1-6
烷基；r5和r6独立地为h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、被1个、2个或3个r
6-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
6-2
取代的c
3-6
环烷基；r
6-1
独立地为卤素、-o-c
1-6
烷基或-nr
a
r
b
；r
6-2
独立地为卤素、-o-c
1-6
烷基或-nr
a
r
b
；r
a
和r
b
独立地为c
1-6
烷基；或，r
a
和r
b
与其相连的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或被1个、2个或3个r
a-1
取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂环烷基独立地为杂原子独立地选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元杂环烷基；r
a-1
独立地为c
1-6
烷基；q为c
6-10
芳环或5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环为杂原子独立地选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-10元杂芳环；n为0、1、2、3、4或5；r7独立地为卤素、-oh、-cn、-nh2、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
7-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；r
7-1
和r
7-2
独立地为卤素；或，r7与r6一起形成-(ch2)
m-，m为2或3；带“*”、“#”的碳原子为非手性碳原子或手性碳原子，当为手性碳原子时，独立地为s构型和/或r构型。2.如权利要求1所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物如式i所示；其中，r1、r2和r3独立地为h、卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
1-1
取代
的c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
1-2
取代的c
3-6
环烷基或被1个、2个或3个r
1-3
取代的-o-c
1-6
烷基；r
1-1
、r
1-2
和r
1-3
独立地为卤素；r4为h或c
1-6
烷基；r5和r6独立地为h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、被1个、2个或3个r
6-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
6-2
取代的c
3-6
环烷基；r
6-1
独立地为卤素、-o-c
1-6
烷基或-nr
a
r
b
；r
6-2
独立地为卤素、-o-c
1-6
烷基或-nr
a
r
b
；r
a
和r
b
独立地为c
1-6
烷基；或，r
a
和r
b
与其相连的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或被1个、2个或3个r
a-1
取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂环烷基独立地为杂原子独立地选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元杂环烷基；r
a-1
独立地为c
1-6
烷基；q为c
6-10
芳环或5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环为杂原子独立地选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-10元杂芳环；n为0、1、2、3、4或5；r7独立地为卤素、-oh、-cn、-nh2、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
7-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；r
7-1
和r
7-2
独立地为卤素；或，r7与r6一起形成-(ch2)
m-，m为2或3；带“*”、“#”的碳原子为非手性碳原子或手性碳原子，当为手性碳原子时，独立地为s构型和/或r构型。3.如权利要求1所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为其中，x、*、#、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、q和n的定义如权利要求1所述。4.如权利要求2所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为其中，*、#、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、q和n的定义如权利要求2所述。5.如权利要求1-4中任一项所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：(1)r1和r2为h；
(2)r3为h；(3)r4为h；(4)r5和r6独立地为h、c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
6-1
取代的c
1-6
烷基；(5)r
6-1
独立地为-nr
a
r
b
；(6)r
a
和r
b
独立地为c
1-6
烷基；(7)q为c
6-10
芳环；(8)n为0、1或2，例如为0或1；和(9)r7为卤素、-oh、-cn、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
7-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；或，r7与r6一起形成-(ch2)
m-，m为2或3，例如r7为卤素、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；或，r7与r6一起形成-(ch2)
m-，m为2或3。6.如权利要求1-4中任一项所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：(1)r1、r2和r3中，所述c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；(2)r
1-1
、r
1-2
和r
1-3
中，所述卤素独立地为f、cl、br或i；(3)r4中，所述c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；(4)r5和r6中，所述c
1-6
烷基和被1个、2个或3个r
6-1
取代的c
1-6
烷基中的c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；例如为甲基、乙基或异丙基；(5)r
a
和r
b
中，所述c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；(6)q中，所述c
6-10
芳环为苯环或萘环；(7)r7中，所述卤素独立地为f、cl、br或i；(8)r7中，所述c
1-6
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如为f、cl或br；(9)r7中，所述-o-c
1-6
烷基和被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基中的-o-c
1-6
烷基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；(10)r
7-1
和r
7-2
中，所述卤素独立地为f、cl、br或i；(11)当r7与r6一起形成-(ch2)
m-，m为3；(12)当r
a
和r
b
与其相连的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或被1个、2个或3个r
a-1
取代的5-6元杂环烷基时；所述5-6元杂环烷基或被1个、2个或3个r
a-1
取代的5-6元杂环烷基中的5-6元杂环烷基独立地为杂原子为n，杂原子的个数为1个或2个的5-6元杂环烷基；和(13)q中，所述5-10元杂芳环为杂原子独立地为n，杂原子的个数为1个或2个的5-10元杂芳环。7.如权利要求6所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：(1)r1、r2和r3中，所述c
1-6
烷基为甲基；(2)r4中，所述c
1-6
烷基为甲基；
(3)r5和r6中，所述c
1-6
烷基和被1个、2个或3个r
6-1
取代的c
1-6
烷基中的c
1-6
烷基独立地为甲基或乙基；(4)r
a
和r
b
中，所述c
1-6
烷基为甲基；(5)q中，所述c
6-10
芳环为苯环；(6)r7中，所述卤素独立地为f或cl；(7)r7中，所述c
1-6
烷基为甲基；(8)r7中，所述-o-c
1-6
烷基和被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基中的-o-c
1-6
烷基为甲氧基；(9)r
7-1
和r
7-2
中，所述卤素为f；(10)当r
a
和r
b
与其相连的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或被1个、2个或3个r
a-1
取代的5-6元杂环烷基时；所述5-6元杂环烷基或被1个、2个或3个r
a-1
取代的5-6元杂环烷基中的5-6元杂环烷基为哌嗪；和(11)q中，所述5-10元杂芳环为吡啶；例如为8.如权利要求1-4中任一项所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：(1)当q为苯环时，为r
7-a
、r
7-b
、r
7-c
和r
7-d
独立地为h、卤素、-oh、-cn、-nh2、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
7-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；r
7-e
为h、卤素、-oh、-cn、-nh2、c
1-6
烷基、-o-c
1-6
烷基、被1个、2个或3个r
7-1
取代的c
1-6
烷基或被1个、2个或3个r
7-2
取代的-o-c
1-6
烷基；或者，r
7-e
与r6一起形成-(ch2)
m-，m为2或3；(2)为例如为为为(3)r5为h；和(4)r6为-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、例如为-ch3。9.如权利要求1-4中任一项所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上
可接受的盐，其特征在于，r7独立地为f、cl、-ch3、-och3、-ocf3、-oh、br、-cn或-cf3，例如为f、cl、-ch3、-och3或-ocf3；较佳地，为为为例如为例如为更佳地，为为为例如为
10.如权利要求1-4中任一项所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1-10任一项所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，以及药用辅料。
12.如权利要求1-10任一项所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法：其包括以下步骤：化合物2和化合物iii发生缩合反应；其中，x、*、#、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、q和n的定义如权利要求1-10任一项所述；优选为，化合物ii和化合物iii发生缩合反应；其中，*、#、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、q和n的定义如权利要求2-10任一项所述。13.如权利要求1-10任一项所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物及其药学上可接受的盐或如权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防gpr139受体相关的疾病；所述gpr139受体相关的疾病可为精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、认知障碍、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、注意缺陷多动障碍、创伤后应激障碍、物质滥用、饮食失调、强迫症、焦虑症、疼痛或纤维肌痛。14.如权利要求1-10任一项所述的如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物及其药学上可接受的盐或如权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、认知障碍、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、注意缺陷多动障碍、创伤后应激障碍、物质滥用、饮食失调、强迫症、焦虑症、疼痛或纤维肌痛。

技术总结
本发明公开了一种噻吩并含氮杂环类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用。本发明提供了一种如式1所示的噻吩并含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐；本发明的噻吩并含氮杂环类化合物结构新颖，对GPR139受体有较强的激动活性。强的激动活性。强的激动活性。强的激动活性。


技术研发人员：程建军 刘志杰 华甜 毛建航 周宁
受保护的技术使用者：上海科技大学
技术研发日：2023.01.06
技术公布日：2023/9/7