用于气液扩散整体性测试的二级统计截止点方法学与流程

用于气液扩散整体性测试的二级统计截止点方法学
1.相关申请
2.本技术要求于2020年12月30日提交的第63/131,850号美国临时专利申请的权益，该申请的全部内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
3.在本文中描述的实施方案涉及用于膜过滤器的气液整体性测试的方法。更具体地说，该技术的一些实施方案涉及用于气液扩散整体性测试数据分析的方法学，该分析使用对群体子集的归一化，或调整用于操作条件例如温度和压力的所述整体性测试数据，以用于减少背景噪音的目的，从而提高缺陷检测的信噪比。


背景技术：

4.生物技术领域、化学领域、电子领域、制药领域和食品和饮料工业领域中使用的对水性介质的高纯度过滤通过使用能够高度分离的精密的膜过滤器模块来实现。这些膜过滤器还防止环境、待过滤的介质和产生的滤液的污染，以防止不需要的通常是危害的生物体例如细菌或病毒以及环境污染物例如灰尘、污垢等进入至工艺液流和最终产品中。
5.为了确保膜过滤器的无菌性和/或保留能力不受损害，整体性测试是关键过程过滤应用中的一项要求。用于关键应用的膜过滤器的制造商也经常将整体性测试应用至成品过滤器元件，以作为批签发(lot release)或100％测试标准。整体性测试可以检测是否存在过大的孔隙或缺陷，该过大的孔隙或缺陷会损害多孔材料的保留能力。整体性测试的方法包括粒子挑战测试(challenge test)、液液孔隙测量(porometry)测试、起泡点测试、气液扩散测试和测量示踪剂组分的扩散测试。这些测试中的一些，例如粒子挑战测试，是破坏性的。因此，这些测试不能用作使用前的测试。液液孔隙测量和起泡点测试对于确保安装具有正常标称孔径的膜是可用的，但是该方法对于识别少量的小缺陷缺乏灵敏性。
6.气液扩散测试被广泛用于评估过滤器的整体性。用于整体性测试的常见气-液配对是空气-水，由于该配对的安全、低成本和环境友好的特性。扩散测试测量气体转移通过过滤器的速率。在低于起泡点的气体压差下，气体分子依据如下的菲克扩散定律迁移通过湿润膜的充满水的孔隙：
[0007][0008]
其中，q为渗透流速，a为膜面积，ε为膜孔隙率，d为在液体中的气体的扩散率，s为气体的溶解系数，pf和p
p
为进料和渗透侧压，τ为孔隙曲折因数(tortuosity)，l为在膜中的液体的厚度。
[0009]
对于整体式膜，以下测得的气体流速是缺陷的信号，该测得的气体流速超过由菲克定律预测的流速，或高于根据经验确立的流速。该测试的灵敏度受到最小可检测到的过量的流量的限制。由于膜面积、膜厚度、膜孔隙率和孔隙曲折因子的差异，在整体式膜过滤器装置的气体扩散流速中可能出现在过滤器之间的显著变化。
[0010]
测试系统硬件和仪器的变化，以及影响在液体中的气体的扩散性和溶解性的操作条件例如压力和温度的变化，也促进背景噪音。背景噪音会与缺陷信号竞争或干扰缺陷信号，该缺陷信号是由于通过该缺陷的对流流量而产生的过量的气体流速。当面临越来越大的噪音变化时，传统的空气扩散整体性测试将不得不扩大可接受的规格窗口(即降低缺陷检测能力)或接受更多的虚假不合格品。
[0011]
导致这种噪音变化的主要促进因素是按批次(在本文中称作“流延日期(cast date)”)和在执行整体性测试周期的设备上的测试位置(在本文中称作“碗状物(bowl)”)而变化的膜特性。用于检测缺陷的气液扩散测试的灵敏度也直接受到背景噪音的限制。高背景噪音也会导致整体式过滤器错误地不能通过测试，这导致增加成本浪费。当建立测试验收标准，包括扩散规格的上限和下限时，在测试灵敏度(产品和最终用户风险缓解)和稳健供应产品的能力(供应市场的产量、成本和安全)之间需要权衡决定。
[0012]
因此，需要这样的整体性测试方法学，该整体性测试方法学保持气液整体性测试的便利性，同时将固有的背景噪音变量的影响降到最低限度，该变量既会削弱检测缺陷的测试能力，又会增加虚假不合格的整体式过滤器可能性。


技术实现要素：

[0013]
在本文中描述的实施方案克服现有技术的缺点，所述实施方案包括在整体性测试中减少背景噪音和提高信噪比以处置膜过滤器的方法的一些实施方案，所述方法包括：执行对所述膜过滤器的气液扩散分析；在所述气液扩散分析期间，识别所述膜过滤器与初始固定截止点相比是否为离群值；如果至少一个膜过滤器不是对于所述初始固定截止点的离群值，则将所述至少一个膜过滤器的至少一种特性的数值归一化，所述数值在所述气液扩散分析中影响所述背景噪音；基于来自多个膜过滤器的气液扩散分析的数值，识别所述膜过滤器与二级统计截止点相比是否为离群值；和将所述膜过滤器处置为整体式或不合格。
[0014]
在一些实施方案中，所述气液扩散的方法是空气-水。在一些实施方案中，所述至少一种特性选自批次、设备测试位置、水温、空气温度和压力。在一些实施方案中，将至少两种特性的数值归一化。所述方法的一些实施方案另外包括将超过一个膜过滤器的压力归一化。所述方法的一些实施方案另外包括检测在所述超过一个膜过滤器中的至少一个缺陷。在一些实施方案中，所述至少一个缺陷选自约4微米至约9微米之间。在一些实施方案中，所述缺陷为大于4微米。在一些实施方案中，所述缺陷选自约4微米、约5微米、约6微米、约7微米、约8微米和约9微米。在一些实施方案中，初始上限截止点维持距离最终用户的扩散规格标准的至少5％的安全系数。在一些实施方案中，所述初始上限截止点维持距离质量控制(qc)批签发扩散标准的至少5％的安全系数。
[0015]
在一些实施方案中，所述初始上限截止点维持这样的安全系数，所述安全系数选自距离所述最终用户扩散规格标准或所述质量控制(qc)批签发扩散标准的约5％至约15％之间的范围。在一些实施方案中，所述初始上限截止点维持这样的安全系数，所述安全系数选自约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％和约15％。在一些实施方案中，所述膜过滤器是对于所述初始截止点的离群值，并被处置为不合格。在一些实施方案中，所述膜过滤器是对于所述二级截止点的离群值，并被处置为不合格。在一些实施方案中，所述膜过滤器不是对于所述初始截止点或所述二级截止点的离群值，并被
处置为整体式。
[0016]
在一些实施方案中，所述多个膜过滤器是统计学上显著数量的膜过滤器。在一些实施方案中，所述膜过滤器和所述多个膜过滤器是相同类型的过滤器装置。在一些实施方案中，所述过滤器装置选自灭菌级过滤器、病毒过滤器、澄清过滤器和超滤过滤器。在一些实施方案中，所述二级统计截止点通过将统计上限设置为在经归一化的所述数值的中位值以上的2至5个之间的标准偏差来确立。在一些实施方案中，所述二级统计截止点通过将所述统计上限设置为在经归一化的所述数值的中位值以上的约2、约3、约4和约5个标准偏差来确立。在一些实施方案中，所述二级统计截止点通过将统计下限设置为在经归一化的所述数值的中位值以下的4至6个之间的标准偏差来确立。在一些实施方案中，所述二级统计截止点通过将所述统计上限设置为在经归一化的所述数值的中位值以上的约2、约3、约4和约5个标准偏差来确立。
附图说明
[0017]
图1a和图1b提供箱型图，所述箱型图比较来自传统的整体性测试的气体扩散数据与来自在本文中描述的具有二级截止点的整体性测试的方法的一个实施方案的气体扩散数据。
[0018]
图2a和图2b提供具有由传统气体扩散整体性测试产生的数据集的箱型图。图2a显示完整的数据集。图2b显示去除离群值的数据集。
[0019]
图3a和图3b提供箱型图，所述箱型图通过测试碗状物(图3a)和膜流延日期(图3b)的子群体来比较前述图1和图2的数据集。
[0020]
图4提供针对测试位置和膜流延日期二者将来自前述实例中的相同数据集归一化的箱型图。
[0021]
所附的附图示出本文中的公开内容的一些实施方案，并因此不应认为是范围上的限制，因为本发明可以准许其它同等有效的实施方案。应当理解，在没有另外陈述的情况下，任何实施方案的元件和特征都可以在其它实施方案中找到，并且在可能的情况下，相同的附图标记已经用于表示附图中共有的可比较的元件。
具体实施方式
[0022]
在本文中的公开内容描述整体性测试的方法的一些实施方案。
[0023]
在本文中描述的整体性测试的方法的一些实施方案采用通过碗状物和通过流延日期对空气扩散数据归一化，以提高信噪比并增加缺陷检测能力。此外，相比于传统的整体性测试，该方法更好地承受膜和设备的变化，以提供更严格和一致的产品处置，而不会牺牲产量或降低灵敏度。
[0024]
在本文中描述的整体性测试的方法的一些实施方案通过设备测试位置(碗状物)和通过流延日期(材料和上游过程变化)对空气扩散数据归一化。产生的变化可以通过使用归一化来解释，了解这些变化，子群体以可预测的方式添加至所述方法中。在不影响缺陷信号的情况下，在本文中描述的整体性测试的方法的归一化的数据集具有显著更低的背景噪音水平，这导致提高的信噪比和更强的在正常群体中发现离群值(缺陷)的能力。
[0025]
对于10-英寸过滤器装置，相比于在传统的空气扩散测试中能够检测出的10-15微
米，在本文中描述方法的一些实施方案能够检测出小至5微米(μm)的缺陷。
[0026]
在本文中描述的完整性测试的方法的一些实施方案包括用于对归一化的数据集设置上限和下限截止点的以下程序。该方法的一些实施方案包括双-截止点系统，该系统包括：初始固定截止点，所述初始固定截止点识别在测试时间时的严重不合格品；和二级统计截止点，所述二级统计截止点应用于在批次的结束时的归一化的数据集。
[0027]
整体性测试的方法的一些实施方案包括以下步骤以设置初始固定的规格上限和下限：
[0028]
从大量选择的流延日期中获得历史空气扩散数据，并确定扩散变化的程度；
[0029]
确定压力调整值，该值可以与最终用户使用前和使用后的整体性规格和qc批签发扩散标准直接地比较；
[0030]
确定上限截止点，所述上限截止点对产量具有最小影响以及维持距离最终用户扩散规格和qc批签发扩散标准的至少15％的安全系数；
[0031]
确定下限截止点，所述下限截止点对产量具有最小的影响然而还提供适当的界限，该界限如果被超过则将触发方法的重新评估。
[0032]
i.设置截止点
[0033]
在一些实施方案中，初始截止点位于距离当前的空气扩散数值足够远，使得可以容忍大量的流延日期变化而不影响产量。在一些实施方案中，初始截止点维持距离最终用户使用前和使用后整体性测试以及质量控制(qc)批签发测试规格的安全系数。在一些实施方案中，针对压力来调整qc批签发测试规格。相比于最终用户规格和qc批签发测试规格二者，整体性测试的一些实施方案更灵敏。
[0034]
在一些实施方案中，以参考测试压力来设置扩散规格(即，在40psi下的小于30.0sccm)。在一些实施方案中，如果整体性测试压力不等同于最终用户规格或qc规格的现有参考压力，则确定修正系数以比较来自不同测试压力的数值。
[0035]
在一些实施方案中，二级截止点被应用于已经根据碗状物和/或流延日期被归一化的批次数据，以大大减少来自数据中的变化的最大来源中的两个，并允许更容易的对截止点的布局，以用于从正常群体中对离群值的最佳分离。
[0036]
整体性测试的方法的一些实施方案包括以下步骤以设置二级统计规格上限和下限：
[0037]
选择整体性测试数据集，该数据集表示统计上显著数量的膜过滤器设备、流延日期和会影响空气扩散测试背景噪音的任何其它测试或过滤器生产变量；
[0038]
使用空气扩散法测试过滤器，并去除任何严重不合格的过滤器；
[0039]
运行ryan-joiner(rj)正态性检验；
[0040]
去除离群值，直到rj分数为可接受的数值；
[0041]
根据在本文中描述的方法学，对空气扩散数据执行归一化；
[0042]
在经归一化的中位值以上的3至4个标准偏差处计算建议的规格上限，并且在经归一化的中位值以下的4至6个标准偏差处计算建议的规格下限；
[0043]
评估在可获得的上限截止点以下、处和以上的单元的细菌保留性能；
[0044]
考虑在所述截止点处或以下的保留不合格品的缺陷模式、缺陷大小、和对数减少量数值(lrv)，以及样本量；
[0045]
审查保留数据并确定最终的上限截止点；
[0046]
评估扩散测试结果与下限截止点的接近程度；和
[0047]
审查结果并确定最终的规格下限。
[0048]
在一些实施方案中，在本文中描述的整体性测试的方法使能够识别在制造过程期间使用的不正确的原材料，而现有技术在过程中测试(in-process testing)期间无法识别所述不正确的原材料。整体性测试的方法的一些实施方案已经识别了不适当的加工材料(例如取向不正确的膜)，而现有的技术在过程中测试期间无法识别出所述不适当的加工材料。
[0049]
归一化方法的一些实施方案针对测试位置(碗状物)和批次(流延日期)的变化来调整。一些实施方案包括额外的变化来源，例如水和空气温度、第二膜层的流延日期、支撑材料辊、和实际达到的预应力或测试压力。由于减少亚群的样本量，因此当评估纳入额外因素时，必须承认对统计置信度的权衡。
[0050]
整体性测试的方法的一些实施方案可以用于任何采用气液扩散测试的过滤器装置，包括但不限于灭菌级过滤器、病毒过滤器、澄清过滤器和超滤过滤器。在本文中描述的整体性测试的方法的一些实施方案维持足够的产量并提高缺陷检测。
[0051]
ii.设备
[0052]
整体性测试的方法的一些实施方案在建造的控制系统上执行，以运行每天24小时和每年365天。在一些实施方案中，设备和软件基础设施的组合使能够自动收集构造性和整体性测试材料和过程数据二者。在一些实施方案中，数据采集系统同时采集加工和材料信息。
[0053]
在一些实施方案中，膜过滤器的整体性测试以单件流(single-piece-flow)的方式执行。可替代地，分批测试可以发生。
[0054]
在整体性测试的方法的一些实施方案中，自动系统使用初始(粗)扩散规格限制以实时处置不合格的产品。在一些实施方案中，一个批次通常包含约1000至约1800个10-英寸膜过滤器。
[0055]
相比于配方设置或大批次群体，整体性测试的方法的一些实施方案包括对任何具有异常结果的测试碗状物标记的步骤，以用于审查来自超出预期中位值和/或标准偏差结果的因素的潜在影响。相比于配方设置或大批次群体，整体性测试的方法的一些实施方案包括对任何具有异常结果的膜辊(流延日期)标记的步骤，以用于审查来自超出预期中位值和/或标准偏差结果的因素的潜在影响。
[0056]
iii.限定
[0057]
除非另外限定，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域内的普通技术人员通常理解的相同的含义。
[0058]
除非上下文另有明确规定，否则在本文中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数。
[0059]
如在本文中使用的“cf1”指的是用于对基于第一特性的数据集的归一化的修正系数。在一些实施方案中，cf1是用于按碗状物被归一化至围绕中位值0的数据集的修正系数。
[0060]
如在本文中使用的“cf1mf”指的是用于对质量流量的归一化的修正系数。
[0061]
如在本文中使用的“cf2”指的是用于对基于第二特性的数据集的归一化的修正系
数。在一些实施方案中，cf2是用于按主辊(流延日期)被归一化至围绕中位值0的数据集的修正系数。
[0062]
如在本文中使用的“cf2mf”指的是用于对质量流量的归一化的修正系数。
[0063]
如在本文中使用的“初始固定截止点”指的是在测试时间时的不合格品，它与传统的整体性测试截止点类似。初始固定截止点是在测试时间时应用的规格上限(usl)和规格下限(lsl)，以识别中度至严重的残次品。在测试过程期间，未通过初始截止点的单元被拒绝并从该批次中将其去除。
[0064]
如在本文中使用的“整体式”指的是无缺陷的膜过滤器。
[0065]
如在本文中使用的“不合格”指的是有缺陷的膜过滤器。在一些实施方案中，不合格的膜过滤器也可替代地称作“非整体式”。
[0066]
如在本文中使用的“二级统计截止点”是指在批次结束时使用所应用的经归一化的测试数据以识别额外的不合格品，该不合格品是正常群体的离群值。二级统计截止点是在已经通过碗状物和主辊将数据集归一化后，在批次结束时应用于该数据集的固定的usl和lsl。在问责(accountability)步骤期间，未通过二级统计截止点的单元被拒绝并从批次中将其去除。二级统计截止点通过将usl设定在经归一化的中位值以上的2至4个标准偏差的范围内来确立。在一些实施方案中，usl为在经归一化的中位值以上的至少或等于2个标准偏差。在一些实施方案中，usl为在经归一化的中位值以上的约2个标准偏差。在一些实施方案中，usl为在经归一化的中位值以上的至少或等于3个标准偏差。在一些实施方案中，usl为在经归一化的中位值以上的约3个标准偏差。在一些实施方案中，usl为在经归一化的中位值以上的至少或等于4个标准偏差。在一些实施方案中，usl为在经归一化的中位值以上的约4个标准偏差。
[0067]
一些实施方案中，二级统计截止点通过将lsl设定在经归一化的中位值以下的4至6个标准偏差的范围内来确立。在一些实施方案中，lsl为在经归一化的中位值以下的至少或等于4个标准偏差。在一些实施方案中，lsl为在经归一化的中位值以下的约4个标准偏差。在一些实施方案中，lsl为在经归一化的中位值以下的至少或等于5个标准偏差。在一些实施方案中，lsl为在经归一化的中位值以下的约5个标准偏差。在一些实施方案中，lsl为在经归一化的中位值以下的至少或等于6个标准偏差。在一些实施方案中，lsl为在经归一化的中位值以下的约6个标准偏差。标准偏差的计算可以来自开发中使用的膜过滤器的特性，例如流延日期变化批次或碗状物。
[0068]
如本文中所用的“mrminqty”是指对标准处理需要的每个主辊的最小样本量。如果没有达到最小数量，则应用可替代的处理规则。这是由配方限定的参数。
[0069]
如本文中所用的“bowlminqty”是指对标准处理需要的每个碗状物每个批次的最小样本量。如果没有达到最小数量，则应用可替代的处理规则。这是由配方限定的参数。
[0070]
如在本文中使用的“maxbowlvar”是指对标准处理的碗状物中位值与平均批次碗状物中位值之间的可允许的变化的限值。这是由配方限定的参数。
[0071]
如在本文中使用的“maxmrvar”是指对标准处理的主辊与平均批次主辊中位值之间的可允许的变化的限值。这是由配方限定的参数。
[0072]
如在本文中使用的“maxmrstdev”是指对标准处理的每个主辊的归一化的数据的可允许的标准偏差的限值。在此计算中使用样本标准偏差。这是由配方限定的参数。
[0073]
实施例
[0074]
实施例1.实验程序：
[0075]
在额外的实验例中，对在线整体性测试的空气扩散数据如下执行了初始固定截止点和二级统计截止点处置程序。计算可以手动执行，和/或使用数据库执行。
[0076]
质量流量、usl、lsl和cf2mf的变量被四舍五入至小数点后十分位。cf1、cf1mf、cf2和任何标准偏差(stddev)的变量被四舍五入至小数点后百分位。使用了归一化，以校对数据集的子群体的中位值数值。该过程按碗状物将所述数据集归一化为围绕中位值0。然后，将修改后的数据集按主辊(流延日期)归一化为围绕中位值0。
[0077]
在该批次结束时采集了空气扩散数据。去除了没有通过第一截止点的来自膜过滤器的数据，包括气溶胶不合格品、湿式残次品和湿式再测试。每个膜过滤器使用了一个数据集。如果膜过滤器具有超过一个空气扩散测试数值，则使用了最终的扩散测试数值。从剩余的数据集中计算了每个碗状物的样本量n和质量流量中位值数值(bowl_median)。然后，对每个碗状物b计算了用于归一化的修正系数cf1：
[0078]
cf1b＝0-bowl_medianb[0079]
实例：cf1
343
＝0-bowl_median
343
[0080]
对所有的碗状物完成了前述的步骤。
[0081]
如果任何一个碗状物(b)的n小于bowlminqty，则反而使用了以下公式以计算对低样本量的一个或多个碗状物的cf1。bowl_median
avg
是具有bowlminqty以上的样本量的所有碗状物的平均碗状物中位值数值。
[0082]
cf1b＝0-bowl_median
avg
[0083]
实例：bowl 346具有n＝20。这小于24的bowlminqty。
[0084]
cf1
346
＝0-bowl_median
avg
[0085]
实例：使用了四个碗状物用于测试，并且maxbowlvar＝0.9sccm(标准立方厘米)。
[0086]
bowl_median
343
＝12.8sccm
[0087]
bowl_median
344
＝14.4sccm
[0088]
bowl_median
345
＝13.8sccm
[0089]
bowl_median
346
＝14.2sccm
[0090]
经计算的bowl_median
avg
＝(12.8+14.4+13.8+14.2)/4＝13.8
[0091]
对于在数据集中的每个膜过滤器x，所述数据集具有在碗状物(b)上测试的质量流量数值(mf
x
)，使用以下公式计算了用于对质量流量数值的归一化的修正系数(cf1mf)：
[0092]
cf1mf
x
＝mf
x
+cf1b[0093]
实例：在碗状物345上测试了序列1001，并且该序列1001具有14.3sccm的记录的质量流量数值。cf1
345
经计算为-13.8sccm。
[0094]
cf1mf
1001
＝14.3+(-13.8sccm)＝0.5sccm
[0095]
审查了cf1mf数据集，并对在该批次中使用的每个主辊(mr_median)计算了样本量n和中位值cf1mf。然后，使用以下公式对每个主辊(r)计算了用于归一化的修正系数cf2：cf2r＝0-mr_medianr。
[0096]
实例：
[0097]
cf2
3135ue
＝0-mr_median
3135ue
[0098]
cf2
3004ud
＝0-mr_median
3004ud
[0099]
针对所有的主辊完成了前述步骤。
[0100]
对主辊样本量和主辊中位值数值执行了限值验证。如果任何一个主辊(r)的n小于mrminqty，则反而使用了以下公式以计算对于低样本量的一个或多个主辊的cf2。cf2r＝0-mr_median
avg
。mr_median
avg
是具有mrminqty以上的样本量的其余主辊的平均主辊中位值数值。
[0101]
实例：主辊3162ue具有n＝15。这小于24的mrminqty。
[0102]
cf2
3162ue
＝0
–
mr_median
avg
[0103]
实例：在一个批次中使用了四个主辊，并且maxmrvar＝1.5sccm。
[0104]
数据如下：
[0105]
mr_median
5240ue
＝0.0sccm
[0106]
mr_median
5241ue
＝-1.0sccm
[0107]
mr_median
5242ue
＝1.7sccm
[0108]
mr_median
5243ue
＝-0.7sccm
[0109]
经计算的mr_median
avg
＝(0.0+-1.0+1.7+-0.7)/4＝0.0
[0110]
对于在数据集中的各组膜过滤器(x)，所述数据集具有用来自主辊(r)的膜的cf1mf值(cf1mf
x
)，使用以下公式计算cf2mf值：
[0111]
cf2mf
x
＝cf1mf
x
+cf2r[0112]
实例：组2001包含了来自主辊3452ue的膜，并且具有经计算的1.1sccm的cf1mf值。cf23452ue经计算为-0.8sccm。
[0113]
cf2mf
2001
＝1.1+(-0.8sccm)＝0.3sccm
[0114]
对归一化的质量流量数值的主辊标准偏差执行了限值验证。从cf2mf数据集中去除了离群值，然后对每个主辊计算cf2mf的标准偏差。比较了对于每个单元的cf2mf值与二级统计截止点usl和lsl。将任何在usl以上或lsl以下的单元处置为不合格单元。从生产批次中抛弃了来自二级统计截止点的残次品。
[0115]
实例2.比较标准数据与归一化的数据
[0116]
图1a(cgep＝10-英寸shf过滤器，cstvarlt1＝批次名称)是来自以下批次的空气扩散数值的箱型图，所述批次由来自11个流延日期的整体式过滤器(0.2微米pes(聚醚砜)灭菌级10-英寸筒式膜过滤器；扩散规格：在40psi下小于30.0sccm)组成。标准扩散数据示出了，具有13.4sccm的中位值和0.45sccm的标准偏差的群体。通常在3-4个标准偏差范围内存在的潜在的测试规格限值位于14.8-15.2sccm处。上限截止点已经被确立在15.0sccm，它距离群体中位值1.6sccm(3.5个标准偏差)。具有1.7sccm或更大的标称缺陷信号的装置被处置为不合格品。在35psi的测试压力下，该过量的流速对应于针对孔口型缺陷计算出的7-8微米之间的单个圆柱形缺陷大小，并在实验中得到了证实。
[0117]
图1b(cf2mf＝归一化的质量流量)是来自相同膜过滤器的相同数据的箱型图，所述数据通过使用在本文中的整体性测试的方法按测试碗状物和膜流延日期被归一化。所述数据被归一化以具有0的中位值，并且群体的标准偏差为0.16sccm。在归一化的数据集中，在3个标准偏差处的上限截止点位于距离所述群体中位值的0.5sccm处。具有0.6sccm或更大的标称缺陷信号的装置被处置为不合格品。在35psi的测试压力下，该过量的流速对应于
4-5urn之间的缺陷尺寸。
[0118]
据观测，数据集的归一化显著减少整体式过滤器扩散群体的总体变化。因此，在本文中的整体性测试的方法提供更高程度的灵敏度，并对每个装置应用一致的截止点，因为它的最终处置相对于子群中位值而不是绝对扩散数值来确定。
[0119]
实施例3.处置灭菌级过滤器
[0120]
据观测，具有二级截止点的空气扩散整体性测试能够正确地将以下灭菌级过滤器处置为不合格品，所述过滤器未通过细菌保留测试并且能够通过传统的空气扩散整体性测试。在图2a中示出的批次具有以针对该产品的传统的上限和下限绘制的空气扩散数据，所述传统的上限和下限分别为9.5sccm和5sccm。据观察，整体式过滤器为位于上下限截止点之间的正态分布的群体，并且具有升高的扩散性的过滤器(即正常群体的离群值)被处置为不合格单元。图2b显示出来自该批次的合格过滤器，其中所有不合格的单元都被去除。
[0121]
实施例4.比较测试碗状物和膜流延日期的群体的归一化
[0122]
当通过测试碗状物(图3a)和膜流延日期(图3b)的子群体查看前述实施例的数据集时，观测到了额外的离群值。cvgl批次c0bb87266代表0.2微米pvdf(聚偏二氟乙烯)灭菌级10-英寸筒式膜过滤器。
[0123]
实施例5.处置未通过保留测试的膜过滤器
[0124]
在图4中的箱型图显示出来自前述实施例中的相同数据集，所述数据集针对测试位置和膜流延日期二者被归一化。观测到了对于整体式群体的许多额外的离群值，它们都通过了传统的空气扩散整体性测试。这些额外的离群值中的一个也没有通过保留测试，这证实应用这种整体性测试的方法对产品质量(产品和最终用户风险)的益处。
[0125]
等效物
[0126]
在本文中描述配制物的所有范围包括其间的范围，并且可以包括或不包括端点。可选存在的被包括的范围为其间的在所述的数量级或下一个更小的数量级上的整数值(或包括一个原始端点)。例如，如果范围下限值为0.2，则可选存在的被包括的端点可以是0.3、0.4、
……
1.1、1.2等，以及1、2、3等；如果范围上限为8，则可选存在的被包括的端点可以是7、6等，以及7.9、7.8等。单侧界限，例如3或更多，类似地包括从在所述数量级或低一级的数量级上的整数值开始的一致的界限(或范围)。例如，3或更多包括4，或3.1或更多。
[0127]
在整个本说明书中提及的“一个实施方案”、“某个实施方案”、“一个或多个实施方案”、“一些实施方案”或“实施方案”表示所描述的特征、结构、材料或特性被包含在本发明的一些实施方案中。因此，在整个本说明书中出现的短语例如“在一个或多个实施方案中”、“在某个实施方案中”、“在一个实施方案中”、“一些实施方案”或“在实施方案中”不一定指同一实施方案。
[0128]
在本说明书中引用的专利申请和专利的出版物以及其它非专利参考文献通过引用整体并入本文中，如同具体地且单独地指示各个单独的出版物或参考文献均通过引用并入本文中，如同充分地阐述一般。本技术案所要求优先权的任何专利申请也以上述针对出版物和参考文献的方式通过引用整体并入本文中。

技术特征：
1.在整体性测试中减少背景噪音和提高信噪比以处置膜过滤器的方法，其包括：在所述膜过滤器上执行气液扩散分析；在所述气液扩散分析期间，识别所述膜过滤器与初始固定截止点相比是否为离群值；如果至少一个膜过滤器不是对于所述初始固定截止点的离群值，则将所述至少一个膜过滤器的至少一种特性的数值归一化，所述至少一种特性的数值在所述气液扩散分析中影响所述背景噪音；基于来自对多个膜过滤器的气液扩散分析的数值，识别所述膜过滤器与二级统计截止点相比是否为离群值；和将所述膜过滤器处置为整体式或不合格。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述气液扩散的方法是空气-水。3.根据权利要求1和2中的任意一项所述的方法，其中所述至少一种特性选自批次、设备测试位置、水温、空气温度和压力。4.根据权利要求1至3中的任意一项所述的方法，其中将至少两种特性的数值归一化。5.根据权利要求1至4中的任意一项所述的方法，所述方法另外包括将超过一个膜过滤器的压力归一化。6.根据权利要求1至5中的任意一项所述的方法，所述方法另外包括检测在所述超过一个膜过滤器中的至少一个缺陷。7.根据权利要求1至6中的任意一项所述的方法，其中所述膜过滤器是10-英寸灭菌级过滤器。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述至少一个缺陷选自约4微米至约9微米之间。9.根据权利要求7和8中的任意一项所述的方法，其中所述缺陷为大于4微米。10.根据权利要求7至9中的任意一项所述的方法，其中所述缺陷选自约4微米、约5微米、约6微米、约7微米、约8微米和约9微米。11.根据权利要求1至10中的任意一项所述的方法，其中初始上限截止点维持距离最终用户的扩散规格标准的至少5％的安全系数。12.根据权利要求1至10中的任意一项所述的方法，其中初始上限截止点维持距离质量控制(qc)批签发扩散标准的至少5％的安全系数。13.根据权利要求11和12中的任意一项所述的方法，其中所述初始上限截止点维持这样的安全系数，所述安全系数选自距离所述最终用户扩散规格标准或所述质量控制(qc)批签发扩散标准的约5％至约15％之间的范围。14.根据权利要求11至13中的任意一项所述的方法，其中所述初始上限截止点维持这样的安全系数，所述安全系数选自约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％和约15％。15.根据权利要求1至14中的任意一项所述的方法，其中所述膜过滤器是对于所述初始截止点的离群值，并被处置为不合格。16.根据权利要求1至15中的任意一项所述的方法，其中所述膜过滤器是对于所述二级截止点的离群值，并被处置为不合格。17.根据权利要求1至16中的任意一项所述的方法，其中所述膜过滤器不是对于所述初始截止点或对于所述二级截止点的离群值，并被处置为整体式。
18.根据权利要求1至17中的任意一项所述的方法，其中所述多个膜过滤器是统计学上显著数量的膜过滤器。19.根据权利要求1至18中的任意一项所述的方法，其中所述膜过滤器和所述多个膜过滤器是相同类型的过滤器装置。20.根据权利要求1至19中的任意一项所述的方法，其中所述过滤器装置选自灭菌级过滤器、病毒过滤器、澄清过滤器和超滤过滤器。21.根据权利要求1至20中的任意一项所述的方法，其中所述二级统计截止点通过将统计上限设置为在经归一化的数值的中位值以上的2至5个之间的标准偏差来确立。22.根据权利要求1至21中的任意一项所述的方法，其中所述二级统计截止点通过将所述统计上限设置为在经归一化的数值的中位值以上的约2、约3、约4和约5个标准偏差来确立。23.根据权利要求1至22中的任意一项所述的方法，其中所述二级统计截止点通过将统计下限设置为在经归一化的数值的中位值以下的4至6个之间的标准偏差来确立。24.根据权利要求1至23中的任意一项所述的方法，其中所述二级统计截止点通过将所述统计上限设置为在经归一化的数值的中位值以上的约2、约3、约4和约5个标准偏差来确立。

技术总结
本发明涉及在膜过滤器整体性测试期间减少背景噪音的方法，以提高灵敏度并更有效地处置不合格的膜过滤器。置不合格的膜过滤器。置不合格的膜过滤器。


技术研发人员：R
受保护的技术使用者：EMD密理博公司
技术研发日：2021.12.16
技术公布日：2023/9/7