壬二酸液体盐及其制备方法与应用

1.本发明属于皮肤外用药或化妆品技术领域，具体涉及壬二酸液体盐及其制备方法与应用。


背景技术：

2.壬二酸为9个碳的直链二元酸，别名杜鹃花酸。壬二酸为无色或淡黄色晶体或粉末，熔点98-103℃，微溶于冷水，溶于热水、乙醚，易溶于乙醇。壬二酸能直接抑制黑素细胞、抑制和杀灭细菌，具有抗炎、抑制细胞增殖等药理作用。因此，壬二酸在治疗痤疮、黄褐斑、酒糟鼻、色素过度沉着等方面得到了广泛应用。但用于这里外用产品时，壬二酸所需剂量较高，而壬二酸的溶解度很低，这极大地限制了其应用。
3.目前，壬二酸临床上使用的剂型有乳膏、软膏和凝胶等，如乳膏、乳膏、凝胶、凝胶等。制剂中壬二酸浓度一般为10-20％，但壬二酸水中溶解度约为0.24g/100g，即使采用乳膏基质或在凝胶基质中加入大量表面活性剂，也不能实现对制剂中壬二酸的完全溶解，不仅造成砂砾感或引起破乳，而且降低了壬二酸的生物利用度。另外，过量使用油性辅料导致产品油感厚重，大量表面活性剂的使用带来较大副作用。因此，增加壬二酸的溶解度对于改善相关制剂/化妆品的疗效、配伍和产品稳定性至关重要。
4.例如，中国专利公告号cn108553411b公开了一种壬二酸凝胶及其制备方法，通过1，3-丙二醇增加壬二酸的溶解度。虽然能够使壬二酸完全溶解在制剂中，但1，3-丙二醇的用量高达60-74％。1，3-丙二醇是吸湿性的黏稠液体，易过敏人群接触1，3-丙二醇后可能会刺激局部皮肤引起皮肤过敏，出现红斑或瘙痒等不适，还有可能导致局部灼热疼痛等副作用。又如，中国专利公开号cn112220741a公开了一种壬二酸浓度达20％的透明凝胶剂。该法通过卡必醇作为溶剂增加壬二酸在制剂中溶解度，但其用量高达40-70％，且需联合10％-30％的1，3-丙二醇，同样易于造成皮肤刺激性及过敏等不良反应。中国专利公开号cn111956637a公开了一种壬二酸祛痘软膏及其制备方法，采用15％-25％的脂肪醇、50％-70％的多元醇以及2％-10％的乳化剂实现对壬二酸的增溶。很显然，这些醇类溶剂的大量使用，同样存在易导致皮肤刺激性等副作用的问题。中国专利公告号cn111249224b公开了一种壬二酸无油凝胶剂，通过1％-3％的紫胶树脂和10％-22％的1，3-丙二醇联用以增加壬二酸的溶解度。高浓度1，3-丙二醇对皮肤的刺激性及副作用不可忽视。紫胶树脂为两亲性嵌段共聚物，可以发挥出类似表面活性剂的增溶作用。但紫胶树脂为高分子聚合物，且粘性较大，可能阻碍壬二酸的经皮吸收，也会给皮肤带来厚重感和闷热/不透气等不适感。中国专利公告号cn111544381b公开了一种壬二酸皮肤局部给药组合物，通过微乳增加壬二酸的溶解度。微乳由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成，需要添加大量的表面活性剂和助表面活性剂才能形成微乳，易于引起皮肤刺激性。另外，微乳本身并不能穿过角质层，壬二酸需要从微乳滴中释放出来才能被吸收，微乳滴的增溶作用越强反而越可能阻碍壬二酸的释放和经皮吸收，致使其吸收利用率难以提高。中国专利公开号cn114767559a公开了一种壬
二酸脂质体乳膏剂的制备方法，但其对壬二酸的增溶效果有限，各实施例中壬二酸的浓度均不超过5％，低浓度的壬二酸难以发挥其灭菌、抗炎的活性。中国专利公开号cn108143639a公开了一种壬二酸祛痘霜，采用羟丙基-β-环糊精增加壬二酸的溶解度。但制剂中壬二酸的含量最高为2％，不能达到与fda批准的药品相当的释放量。中国专利公开号cn112587446a公开了一种壬二酸组合物，采用β-环糊精增加壬二酸的溶解度。但制剂中壬二酸的含量最高为4％，同样不能达到与fda批准的药品相当的释放量。
5.很显然，传统的通过添加有机溶剂、纳米载体包载、环糊精包合等方式，对壬二酸的增溶能力有限，也无法兼顾壬二酸增溶和辅料刺激性的问题，难以充分发挥壬二酸的生理活性和治疗作用。
6.中国专利公告号cn112624918b公开了一种将壬二酸与有机碱制成共晶的方法，对壬二酸的表观溶解度有一定提升作用，但增溶效果仍然有限，优选的共晶仅能将壬二酸的溶解度提升至63.22g/l，仍低于各上市制剂对壬二酸浓度的要求。需要指出的是，共晶和盐有本质上的区别，前者通过非离子键和非共价键结合形成，后者是由金属或类金属基团取代部分或全部酸性氢而形成的离子或电价键(两个原子分享彼此的电子形成的键)的结晶化合物。因此，该专利虽然采用了壬二酸与有机碱的组合，共晶中未发生质子转移，壬二酸仍以游离形式存在，即使共晶溶解后，壬二酸也以游离形式存在，对于其增溶的作用有限。而若将壬二酸与有机碱成盐，壬二酸以离子态存在，将可进一步提高其溶解度。例如中国专利公开号cn110623949a公开了一种壬二酸单金属盐和莫诺苯宗的美白组合物及其制法，采用成盐的方法增加壬二酸的溶解度。但单金属盐的增溶能力有限，制剂中壬二酸的含量仍难以超过10％。又如中国专利公开号cn113248364a公开了一种壬二酸增溶方法，利用碱性物质(如茶碱、海胆碱、肉碱等)与壬二酸进行复配，增加其在水中的溶解度。与前述单金属盐类似，也是通过成盐增加壬二酸的溶解度，但具体的增溶能力并未在其说明书中披露。而最为重要的是，这些盐室温下为固体，应用于制剂处方，仍需加水溶解，无法改善壬二酸的配伍问题，严重限制了产品的制剂形式，这些盐的溶解度也限制了壬二酸在制剂中的含量和发挥其活性。


技术实现要素：

7.(一)要解决的技术问题
8.鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种壬二酸液体盐及其制备方法，通过将壬二酸和特定的几种含氨基化合物形成液体盐，其典型特征为室温下为液体的盐，具有液体的性质，可直接涂布于皮肤，也可与水或其他溶剂稀释混溶制成制剂，能提高制剂中壬二酸的含量至有效浓度，可有效改善壬二酸的溶解度和配伍问题，并解决现有各类增溶剂所带来的皮肤刺激性等问题。
9.(二)技术方案
10.第一方面，本发明提供一种壬二酸液体盐，其是由壬二酸和含胺基化合物混合产生的室温下为液体的盐，所述含胺基化合物为含伯胺、仲胺或叔胺的化合物；所述含胺基化合物不含环状结构，碳原子数量不超过10个，且所述含胺基化合物不包含禁止使用或限制使用于化妆品或皮肤外用药的含胺基化合物，如胆碱、二乙醇胺等。
11.根据本发明的较佳实施例，其中，所述含胺基化合物含有羟基，羟基数量为1个或
多个。优选地，所述含胺基化合物中羟基的数量≥3个。
12.根据本发明的较佳实施例，其中，所述含胺基化合物的碳原子数不超过7个。
13.根据本发明的较佳实施例，其中，
14.所述含胺基化合物为葡甲胺或氨丁三醇；或者
15.所述含胺基化合物为三乙醇胺与葡甲胺或氨丁三醇的组合；或者
16.所述含胺基化合物为氨丁三醇与葡甲胺的组合；或者
17.所述含胺基化合物三乙醇胺、葡甲胺和氨丁三醇的组合。
18.优选地，所述含胺基化合物为三乙醇胺与葡甲胺按照0.5-1:0.5-1的摩尔比组合，或三乙醇胺与氨丁三醇按照0.5-1:0.5-1的摩尔比组合，或氨丁三醇与葡甲胺按照0.5-1:0.5-1的摩尔比组合，或三乙醇胺、葡甲胺和氨丁三醇按照0.5-1:0.5-1：0.5-1的摩尔比组合。
19.根据本发明的较佳实施例，其中，所述壬二酸液体盐中，壬二酸与含胺基化合物的总摩尔比为2:1-1:2；更优选为1:1.5-1:2。
20.第二方面，本发明提供一种壬二酸液体盐的制备方法，其包括：将壬二酸和含胺基化合物溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，室温或加热搅拌均匀，去除溶剂即得所述壬二酸液体盐；其中，去除溶剂的方法为：先蒸发(如旋蒸)以除去大部分有机溶剂，残留溶剂(少量的有机溶剂和水)采用冷冻干燥或真空干燥进一步去除。
21.第三方面，本发明还涉及含有壬二酸的皮肤外用药或护肤品的制备方法，包括：先制得所述壬二酸液体盐，经无菌水稀释或不稀释后，加入保湿剂(如甘油)、治疗/美容活性物质、基质材料、或功能性添加剂制成皮肤外用药或护肤品；所述皮肤外用药或护肤品的产品形态为半固态或液态；制剂形式为分散液、乳液、软膏、凝胶、面膜、喷雾、以无纺布为吸附基材的片状物等医疗用品或护肤品。
22.所述功能添加剂包括防腐剂、防霉剂、乳化剂、起泡剂(用于皮肤清洁的产品)、防氧化剂、香味剂、ph调节剂等中的一种或几种，产品中也可不添加所述功能添加剂。
23.根据本发明的较佳实施例，所述皮肤外用药或护肤品中壬二酸液体盐的含量为0.1-80wt％；优选为2-40wt％。
24.第四方面，本发明还涉及所述壬二酸液体盐在制备皮肤外用药或护肤品中的应用。
25.优选地，所述皮肤外用药或护肤品为美白祛斑(包括黄褐斑、色素过度沉着)、祛痘、对抗痤疮或酒糟鼻的皮肤外用药或护肤品。
26.(三)有益效果
27.本发明提供了一种常温下为液态的壬二酸盐，可与水混溶，不仅能够显著提高壬二酸在水中溶解度，还改善了其配伍性，壬二酸盐可直接稀释或与软膏、凝胶等基质混合均匀即可完成制剂成型，能有效提高壬二酸在制剂中的绝对含量/浓度，以更好地发挥其治疗活性，降低制剂对增溶剂、乳化剂、表面活性剂、醇类溶剂、紫胶树脂等两亲性共聚物、油性辅料等的依赖性，解决了目前壬二酸制剂中壬二酸浓度难以提高至有效量、大量使用辅料引发的皮肤不适或过敏等副作用、室温下为固体以至于难以与其他组分配伍等技术问题。
附图说明
28.图1是本发明制备的一类壬二酸液体盐水分散液与上市制剂在离体透皮时的透皮转运量。
29.图2是本发明制备的一类壬二酸液体盐水分散液与上市制剂在离体透皮时的皮肤滞留量。
30.图3是本发明制备的一类壬二酸液体盐凝胶与上市制剂在离体透皮时的透皮转运量。
31.图4是本发明制备的一类壬二酸液体盐凝胶与上市制剂在离体透皮时的皮肤滞留量。
32.图5是本发明制备的一种优选壬二酸液体盐凝胶、上市制剂与生理盐水对痤疮模型小鼠耳部肿胀率的抑制情况。
33.图6是本发明制备的一种优选壬二酸液体盐凝胶(1)、上市制剂(2)与生理盐水(3)给药后痤疮模型小鼠及健康小鼠(4)耳部的病理切片。
34.图7是本发明制备的一种优选壬二酸液体盐凝胶(1)、上市制剂(2)、阳性对照(3)与健康大鼠(4)在给药后的背部皮肤情况。
35.图8是本发明制备的一种优选壬二酸液体盐凝胶(1)、上市制剂(2)、阳性对照(3)与健康大鼠(4)在给药后的背部病理切片。
具体实施方式
36.为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
37.本发明主要通过对与壬二酸成盐的含胺化合物进行筛选，找出特定的含胺化合物与壬二酸可以形成液体盐，其典型特征是，该壬二酸盐在室温下为液体，具有溶剂的性质，可以直接涂布于皮肤，也可与水混溶。因此，不仅提高了壬二酸的溶解度，还改善了其配伍性，可以直接稀释或与软膏、凝胶等基质混合均匀即可完成制剂成型。这些含胺化合物具有共同的性质，主要是一些含伯胺、仲胺或叔胺的化合物；且含胺基化合物通常不含有环状结构，碳原子数量不超过10个；它们不含环状结构且碳原子数量不超过10个的含胺化合物更容易与壬二酸反应生成常温下为液体的盐。进一步地，含胺化合物中具有1个或多个羟基，多羟基分子之间易形成氢键，最终形成一种近似于粘稠的水状物，易分散于水或含水的分散基质中。
38.需要指出的是，申请者曾筛选了其他种类的含胺基化合物(见比较例)，它们均能与壬二酸成盐，但室温下为固体，无法形成室温下为液体的液体盐，完全不具备本发明所述壬二酸液体盐的特征及应用优势。与氢氧化钠等无机碱所生成的金属盐也是类似情况，室温下为固体，无法直接涂抹与皮肤，其应用也受到这些盐在制剂中溶解度的限制。此外，本发明中，与壬二酸成盐的化合物不包括禁止使用或限制使用于化妆品或皮肤外用药的含胺基化合物，如胆碱、二乙醇胺(2b类致癌物)等应排除在外。本发明所涉及的壬二酸液体盐与其他壬二酸盐有本质区别，是本技术创新点的体现。
39.实施例1-17
40.实施例1-17为室温下为液体的壬二酸液体盐。取1.88g壬二酸和表1中用量的含胺基化合物，混合，加入20ml乙醇与适量水溶解，于60℃下减压旋蒸2h，将产物冻干，即得反应产物。其中实施例1-4使用单组分的含胺基化合物，实施例5-13使用的含胺基化合物为氨丁三醇、葡甲胺、三乙醇胺三种的两两组合，实施例14-17使用的含胺基化合物为氨丁三醇、葡甲胺、三乙醇胺三种的组合。
41.表1：室温下为液体的壬二酸液体盐
42.43.[0044][0045]
实施例18-38
[0046]
实施例18-38为壬二酸液体盐水分散液：按表2的配方，将所示组成的壬二酸液体盐与水混合均匀，即得。由于这类壬二酸液体盐室温下为液体，具有溶剂的性质，可以与水混溶，制剂中壬二酸浓度可以高达40％(w/w)。经流变学研究，所得壬二酸液体盐水分散液均为牛顿流体，具有一定粘度，便于涂布。下表中的壬二酸液体盐水分散液可为一种抗痤疮或美白的化妆品，均由壬二酸液体盐和水所组成，不含其他任何助溶剂或分散剂。
[0047]
表2：壬二酸液体盐水分散液处方
[0048][0049]
[0050]
实施例39-54
[0051]
实施例39-54为不同基质的壬二酸液体盐凝胶：按表3的配方，将所示组成的壬二酸液体盐与少量水混合均匀，另取少量水，加入凝胶基质充分溶胀，将两者混合，加入处方所示含量的甘油，之后加水至足量，混合均匀，即得。经流变学研究，所得壬二酸液体盐凝胶均为非牛顿流体，具有切稀性，适合于皮肤涂布。下述凝胶均由壬二酸液体盐、甘油、凝胶基质(zen或卡波姆)和水所组成，不含其他任何助溶剂或分散剂。
[0052]
表3：各壬二酸离子液体凝胶处方
[0053][0054][0055]
注：上表中，*表示卡波姆940；**表示卡波姆u20
[0056]
对比例1-24
[0057]
对比例1-24为改变与壬二酸成盐的化合物后，得到不同的壬二酸盐。具体方法如下：取1.88g壬二酸和表4中用量的化合物(摩尔比1:1)混合，加入20ml乙醇与适量水溶解，于60℃下减压旋蒸2h，将产物冻干，即得反应产物。
[0058]
表4：不同种类壬二酸盐
[0059][0060][0061]
以上实验结果表明：虽然壬二酸与表4中的各种化合物均能够成盐，除三乙醇胺的盐为半固态外，其余盐室温下均为固体，并未呈现液体盐的性质，固体较液体在均匀制剂方面难度较大，不能有效提高壬二酸的溶解度和改善壬二酸产品的配伍问题；但是若将三乙醇胺和氨丁三醇或葡甲胺复配后再与壬二酸成盐，也可得到稳定且较均一的粘稠液体(见表1)。由此可见，改变与壬二酸成盐的碱或含胺化合物后，并不一定都可以得到常温下为液态的盐。
[0062]
测试例1：壬二酸液体盐水分散液的离体透皮特性
[0063]
实验方法：用脱毛膏为sd大鼠腹部皮肤脱毛，饲养一日使角质层恢复。处死大鼠，取腹部皮肤，刮除结缔组织与脂肪层，用于皮肤转运实验。扩散池为接收面积1.77cm2的franz扩散池，接收液为磷酸盐缓冲溶液，体积为7.7ml，通过恒温水浴控制皮肤表面温度为32
±
1℃。给药体积为0.3ml，给药样品为实施例23、27所制的壬二酸液体盐水分散液，以及于各时间点取0.2ml接收液，进行hplc测定，计算壬二酸的透皮转运量。同法操作，但于各时间点取皮肤，剪碎后用有机溶剂提取皮肤中的壬二酸，进行hplc测定，计算壬二酸的皮肤滞留量。
[0064]
实验结果：图1所示为壬二酸液体盐水分散液与上市制剂的离体透皮转运量。结果可见从4h以后，的皮肤透过量高于各实施例23、27中壬二酸液体盐水分散液；各实施例中不同组成的壬二酸液体盐具有基本类似的体外透皮效果。由于痤疮、色素沉积等发生在皮肤，对于这类疾病的治疗，需要更高的皮肤局部药物浓度，而不是更大的皮肤透过量，这样反而会带来毒副反应。因此，进一步考察了各制剂的皮肤滞留量(图2)。图
2中，每一组柱形图从左到右依次是实施例23、27和给药后的前8h，各制剂具有相当的皮肤滞留量。但从给药后12h起，实施例23的壬二酸液体盐水分散液展现出比更高的壬二酸皮肤滞留能力；实施例27的壬二酸皮肤滞留能力略低于但并无显著差异；此外，本发明其余实施例的壬二酸液体盐水分散液的皮肤滞留能力也均与无显著差异，且在配方组成方面，本发明各实施例的组成要比简单得多。
[0065]
测试例2：壬二酸液体盐凝胶的离体透皮特性
[0066]
实验方法：离体透皮与皮肤滞留的考察方法与测试例1相同，测试制剂为实施例39-44的壬二酸液体盐凝胶和
[0067]
实验结果：图3所示为各壬二酸液体盐凝胶与上市制剂的离体透皮转运量。与测试例1中壬二酸液体盐水分散液相似，各从给药后4h开始，实施例39-44的壬二酸液体盐凝胶的透皮转运量低于从图4所见，除了12h测的实施例41、44壬二酸液体盐凝胶的皮肤滞留量略低于外，其他时间所测的各实施例的壬二酸液体盐凝胶的皮肤滞留量反而高于特别是24h测值。表明壬二酸液体盐凝胶适合于痤疮、色素沉着等皮肤局部疾病的治疗。
[0068]
测试例3：壬二酸液体盐凝胶的抗痤疮能力
[0069]
实验方法：在balb/c小鼠左耳涂抹50μl 4％巴豆油丙酮溶液，15min后于相同部位涂抹50μl壬二酸液体盐凝胶(实施例42)、或生理盐水(阴性对照)。于涂抹药物后的4、24h使用游标卡尺测定两耳厚度，按下式计算耳部肿胀率：
[0070]
肿胀率＝(左耳厚度-右耳厚度)/右耳厚度
×
100％
[0071]
24h后处死小鼠，剪下耳朵，苏木精-伊红染色后进行病理分析，并以正常右耳作为对照。
[0072]
实验结果：壬二酸液体盐凝胶(实施例42)、及生理盐水(阴性对照)给药后痤疮模型小鼠耳部的肿胀率变化如图5所示。可以看出，壬二酸液体盐凝胶(实施例42)在前4h表现出比更强的疗效，而它们在24h则表现出相近的疗效。但需指出的是，壬二酸液体盐凝胶(实施例42)中壬二酸的浓度仅为10％，低于中的15％。各制剂给药后，小鼠的耳部病理切片分析结果如图6所示(1为壬二酸液体盐凝胶(实施例42)；2为组；3为生理盐水；4为健康组)。由图中可以看出，在受巴豆油诱导后，未治疗的阴性对照组出现表皮增厚等病理现象，而壬二酸液体盐凝胶(实施例42)和均能有效抑制耳部的表皮增厚，具有相似的疗效。以上实验说明，当要达到的疗效接近时，利用本发明使用的壬二酸液体盐可以在更低浓度下实现相当的治疗效果。
[0073]
测试例4：壬二酸液体盐凝胶的皮肤刺激性
[0074]
实验方法：用脱毛膏为sd大鼠背部皮肤脱毛，饲养一日使角质层恢复。每日在大鼠背部涂抹1ml壬二酸液体盐凝胶(实施例42)或阳性对照组则每日涂抹4％多聚甲醛溶液。持续五日，隔日拍摄大鼠背部皮肤情况，并在第五日取大鼠背部皮肤，苏木精-伊红染色后进行病理分析，以健康大鼠作为对照。
[0075]
实验结果：壬二酸液体盐凝胶(实施例42)、阳性对照与健康组在各日的背部皮肤情况如图7(1为壬二酸液体盐凝胶(实施例42)；2为组；3为多聚甲醛溶液(阳性对照组)；4为健康组)。所示。阳性对照组的背部皮肤出现明显的炎症反应，出现轻微的炎症反应，壬二酸液体盐凝胶(实施例42)则保持正常，与健康组的皮肤相似。图8(1为壬二酸液体盐凝胶(实施例42)；2为组；3为阳性对照组；4为健康组)所示为壬二酸液体盐凝胶(实施例42)、及阳性对照组处理后的皮肤与健康皮肤的病理切片结果。阳性对照组出现表皮与真皮分离(黑色箭头处)等较为严重的病理现象，出现少量毛囊轻度扩张、上皮扁平化(黑色箭头处)等轻微的病理现象，壬二酸液体盐凝胶(实施例42)与健康组的皮肤组织则保持正常。因此，壬二酸液体盐凝胶(实施例42)具有比上市制剂更好的安全性，不会诱发炎症反应或表皮破损。
[0076]
综上所述，本发明提供了一种室温下呈液态的壬二酸液体盐，解决了壬二酸溶解度和配伍性差的缺点，无需添加其他增溶辅料即可突破壬二酸在制剂或化妆品中的浓度限制，避免了大量增溶辅料带来的皮肤刺激性和毒性，为痤疮、黄褐斑、酒糟鼻、色素过度沉着等方面的治疗或改善带来了安全、高效的产品。本发明的壬二酸液体盐具有以下优点：
[0077]
(1)本发明的壬二酸液体盐，所用原料不含任何有毒有害物质，避免大量使用醇类溶剂，容易导致皮肤过敏、瘙痒、红肿等问题，具有良好的安全性。(2)本发明的壬二酸液体盐，具有与水混溶的能力，解决了壬二酸的溶解度和配伍问题。(3)能提高制剂中壬二酸的有效含量。(4)简化制剂产品的组分数量，节省助剂成本，简化生产工艺。(5)由于常温下其本身为液体的盐，便于与其他材料，如水、溶剂、软膏/凝胶等基质混合均匀制备制剂，相较于固体物，有效保证产品的有效成分分布均匀性和产品性状稳定性。(6)本发明中的壬二酸液体盐凝胶，具有比更强的皮肤滞留能力，在更低的剂量下展现和相似的痤疮治疗能力，但安全性更好。
[0078]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

技术特征：
1.一种壬二酸液体盐，其特征在于，其是由壬二酸和含胺基化合物混合产生的室温下为液体的盐，所述含胺基化合物为含伯胺、仲胺或叔胺的化合物；所述含胺基化合物不含环状结构，碳原子数量不超过10个，且所述含胺基化合物不包含禁止使用或限制使用于化妆品或皮肤外用药的含胺基化合物。2.根据权利要求1所述的壬二酸液体盐，其特征在于，所述含胺基化合物含有羟基，羟基数量为1个或多个。3.根据权利要求2所述的壬二酸液体盐，其特征在于，所述含胺基化合物中羟基的数量≥3个。4.根据权利要求1所述的壬二酸液体盐，其特征在于，所述含胺基化合物的碳原子数不超过7个。5.根据权利要求1-4任一项所述的壬二酸液体盐，其特征在于，所述含胺基化合物为葡甲胺或氨丁三醇；或者所述含胺基化合物为三乙醇胺与葡甲胺或氨丁三醇的组合；或者所述含胺基化合物为氨丁三醇与葡甲胺的组合；或者所述含胺基化合物三乙醇胺、葡甲胺和氨丁三醇的组合。6.根据权利要求1所述的壬二酸液体盐，其特征在于，所述壬二酸液体盐中，壬二酸与含胺基化合物的总摩尔比为2:1-1:2。7.一种壬二酸液体盐的制备方法，其特征在于，包括：将壬二酸和含胺基化合物溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，室温或加热搅拌均匀，去除溶剂即得所述壬二酸液体盐；其中，去除溶剂的方法为：先蒸发以除去大部分有机溶剂，残留溶剂采用冷冻干燥或真空干燥进一步去除。8.一种含壬二酸的皮肤外用药或护肤品的制备方法，其特征在于，包括：先制得权利要求1-6任一项所述的壬二酸液体盐，经无菌水稀释或不稀释后，加入保湿剂、治疗/美容活性物质、基质材料、或功能性添加剂制成皮肤外用药或护肤品；所述皮肤外用药或护肤品的产品形态为半固态或液态；制剂形式为分散液、乳液、软膏、凝胶、面膜、喷雾、以无纺布为吸附基材的片状物等医疗用品或护肤品。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述皮肤外用药或护肤品中壬二酸液体盐的含量为0.1-80wt％。10.权利要求1-6任一项所述的壬二酸液体盐在壬二酸液体盐在制备皮肤外用药或护肤品中的应用；其特征在于，所述皮肤外用药或护肤品为美白祛斑、祛痘、对抗痤疮或酒糟鼻的皮肤外用药或护肤品。

技术总结
本发明涉及一种壬二酸液体盐，其是由壬二酸和含胺基化合物混合产生的室温下为液体的盐，所述含胺基化合物为含伯胺、仲胺或叔胺的化合物；所述含胺基化合物不含环状结构，碳原子数量不超过10个，且所述含胺基化合物不包含禁止使用或限制使用于化妆品或皮肤外用药的含胺基化合物。本发明的方案通过将壬二酸和特定的几种含氨基化合物形成液体盐，其典型特征为室温下为液体的盐，具有液体的性质，可直接涂布于皮肤，也可与水或其他溶剂稀释混溶制成制剂，能提高制剂中壬二酸的含量至有效浓度，可有效改善壬二酸的溶解度和配伍问题，并解决现有各类增溶剂所带来的皮肤刺激性等问题。现有各类增溶剂所带来的皮肤刺激性等问题。现有各类增溶剂所带来的皮肤刺激性等问题。


技术研发人员：卢懿 吴伟 方哲正
受保护的技术使用者：复旦大学
技术研发日：2023.06.14
技术公布日：2023/9/9