一种邻羟基苯乙酸的合成方法

1.本发明属于医药中间体合成技术领域，特别涉及一种邻羟基苯乙酸的合成方法。


背景技术：

2.羟基苯乙酸是合成苯并呋喃-2-(3h)-酮(进一步合成杀菌剂嘧菊酯)的重要中间体。邻羟基苯乙酸的合成方法包括：
①
邻氯苄氯与氰化钠反应，生成邻氯苯乙腈，再经水解得到邻羟基苯乙酸(cn102757337a)。该合成方法需要使用剧毒氰化钠，且存在大量废水。
②
以环己-2-烯酮为主要原料，与乙醛酸反应脱水生成邻羟基苯乙酸(cn109851600a)。该合成方法中环己酮氯化工艺副产物多，分离困难，后续消除氯化氢工艺产生大量废水。另一原料乙醛酸不稳定，工业品只有50％乙醛酸水溶液，与环己-2-烯酮反应脱水生成邻羟基苯乙酸，同样产生大量废水。目前含酚废水处理难度大，成本高。
③
以邻烯丙基苯酚为原料，经臭氧化，然后采用贵金属催化氧气氧化得到邻羟基苯乙酸(ep1481959a1)。该合成方法采用臭氧和氧气为氧化剂，符合绿色合成理念，但该方法在氧化过程中邻烯丙基苯酚中的酚羟基比其烯丙基中的碳碳双键更容易被氧化，因而邻羟基苯乙酸收率很低。而且该方法氧气氧化过程需使用贵金属催化剂，进一步增加了工业化生产成本。


技术实现要素：

3.针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种邻羟基苯乙酸的绿色环保合成方法。
4.为了实现本发明目的，所采用的技术方案为：
5.一种邻羟基苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：
6.(1)以邻烯丙基苯酚(ⅰ)为原料，在溶剂、催化剂存在下，与乙酸酐发生乙酰化反应合成邻烯丙基乙酸苯酯(ⅱ)；
7.(2)邻烯丙基乙酸苯酯依次与臭氧、双氧水发生氧化反应合成邻乙酰氧基苯乙酸(ⅲ)；
8.(3)在固体酸催化剂存在下，邻乙酰氧基苯乙酸与水发生水解反应生成邻羟基苯乙酸(ⅳ)。
[0009][0010]
进一步的，步骤(1)中乙酸酐与邻烯丙基苯酚的摩尔比为1:1～2:1；所述溶剂为二氯甲烷或甲苯中的任一种；所述催化剂为4-n，n-二甲氨基吡啶或碘中的任一种，催化剂用
量为邻烯丙基苯酚质量的1％～2％；所述乙酰化反应温度为0～50℃，反应时间为2～4h。
[0011]
进一步的，步骤(2)中臭氧与邻烯丙基乙酸苯酯的摩尔比为1.1:1～1.3:1，臭氧的质量浓度为1％～5％，臭氧氧化反应温度为0～50℃，反应时间为1～3h。
[0012]
进一步的，步骤(2)中双氧水与邻烯丙基乙酸苯酯的摩尔比为1.1:1～1.3:1，双氧水的质量浓度为15％～30％，双氧水氧化反应温度为40～70℃，反应时间为2～4h。
[0013]
进一步的，步骤(3)中固体酸催化剂为硅藻土负载无机酸，其中无机酸占固体酸催化剂的质量分数为10％～20％；固体酸催化剂用量为邻乙酰氧基苯乙酸质量的5％～20％。
[0014]
进一步的，所述无机酸为硫酸或磷酸中的任一种。
[0015]
进一步的，步骤(3)中水与邻乙酰氧基苯乙酸的摩尔比为1.5:1～3:1；水解反应温度为80～100℃，反应时间为6～8h。
[0016]
与现有技术相比，本发明取得了如下有益效果：
[0017]
本发明以邻烯丙基苯酚为原料，先将原料中羟基乙酰化保护，再采用绿色氧化剂臭氧和双氧水使原料中的碳碳双键氧化为羧酸，最后经固体酸催化水解获得目标产物邻羟基苯乙酸。本发明的合成方法，原料易得，反应条件温和，收率高，无环境污染，适合工业化生产。
具体实施方式
[0018]
本发明不局限于下列具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
[0019]
下面结合实施例对本发明作进一步说明：
[0020]
实施例1
[0021]
(1)将4-n，n-二甲氨基吡啶催化剂1.0g(8.2mmol)加入114g(1.12mol)乙酸酐中，搅拌溶解，得溶液a；将邻烯丙基苯酚原料100g(0.746mol)加入200ml二氯甲烷溶液中，搅拌溶解，得溶液b；在搅拌条件下，在0.5h内将溶液a缓慢加入溶液b中，然后在室温下继续搅拌反应2h，蒸馏回收溶剂，继续升温蒸出醋酸，减压回收过量乙酸酐，进一步减压蒸馏获得邻烯丙基乙酸苯酯128g，纯度97.5％，收率95％。
[0022]
(2)取上述步骤(1)所得邻烯丙基乙酸苯酯100g，加入200g甲醇，控制反应温度为0℃，以5.5l/min速率通入质量浓度5％的臭氧1h，再以相同速率通氮气10min；然后向反应液中加入100g甲醇，15g碳酸氢钠，在0.5h内缓慢加入20％双氧水125g，升温至60℃，继续搅拌反应2h，冷却至室温，加入15g亚硫酸钠，过滤除去固体，蒸馏回收甲醇，继续蒸馏回收甲酸，得到邻乙酰氧基苯乙酸产物90.5g，纯度95％，收率80％。
[0023]
(3)取上述步骤(2)所得邻乙酰氧基苯乙酸80g，加入负载量为20％的固体硫酸催化剂4g、水11g，控制反应温度为100℃，搅拌反应8h，冷却至室温，过滤除去固体酸催化剂，蒸出乙酸，得到邻羟基苯乙酸产物55.2g，纯度97％，收率90％。三步反应总收率68.4％。
[0024]
实施例2
[0025]
(1)将4-n，n-二甲氨基吡啶催化剂2.0g(16.4mmol)加入152g(1.49mol)乙酸酐中，搅拌溶解，得溶液a；将邻烯丙基苯酚原料100g(0.746mol)加入200ml甲苯溶液中，搅拌溶
解，得溶液b；在搅拌条件下，在0.5h内将溶液a缓慢加入溶液b中，升温至50℃，继续搅拌反应2h，蒸馏回收溶剂，继续升温蒸出醋酸，减压回收过量乙酸酐，进一步减压蒸馏获得邻烯丙基乙酸苯酯129g，纯度98.5％，收率97％。
[0026]
(2)取上述步骤(1)所得邻烯丙基乙酸苯酯100g，加入200g甲醇，控制反应温度为10℃，以8.1l/min速率通入质量浓度3％的臭氧1h，再以相同速率通氮气10min；然后往反应液中加入100g甲醇，15g碳酸氢钠，在0.5h内缓慢加入30％双氧水75g，升温至50℃，继续搅拌反应1.5h，冷却至室温，加入15g亚硫酸钠，过滤除去固体，蒸馏回收甲醇，继续蒸馏回收甲酸，得到邻乙酰氧基苯乙酸产物101g，纯度97％，收率90％。
[0027]
(3)取上述步骤(2)所得邻乙酰氧基苯乙酸80g，加入负载量为15％的固体磷酸催化剂8g、水15g，控制反应温度为90℃，搅拌反应8h，冷却至室温，过滤除去固体酸催化剂，蒸出乙酸，得到邻羟基苯乙酸产物57.1g，纯度98％，收率92％。三步反应总收率80.3％。
[0028]
实施例3
[0029]
(1)将碘催化剂1.0g(8.2mmol)加入83.7g(0.821mol)乙酸酐中，搅拌溶解，得溶液a；将邻烯丙基苯酚原料100g(0.746mol)加入50ml二氯甲烷溶液中，搅拌溶解，得溶液b；在搅拌条件下，在0.5h内将溶液a缓慢加入溶液b中，升温至30℃，继续搅拌反应3h，蒸馏回收溶剂，继续升温蒸出醋酸，减压回收过量乙酸酐，进一步减压蒸馏获得邻烯丙基乙酸苯酯123g，纯度98.5％，收率92％。
[0030]
(2)取上述步骤(1)所得邻烯丙基乙酸苯酯100g，加入200g甲醇，控制反应温度为30℃，以7.8l/min速率通入质量浓度2％的臭氧1.5h，再以相同速率通氮气10min；然后往反应液中加入100g甲醇，15g碳酸氢钠，在0.5h内缓慢加入15％双氧水140g，升温至70℃，继续搅拌反应3.5h，冷却至室温，加入15g亚硫酸钠，过滤除去固体，蒸馏回收甲醇，继续蒸馏回收甲酸，得到邻乙酰氧基苯乙酸产物97.4g，纯度97％，收率87％。
[0031]
(3)取上述步骤(2)所得邻乙酰氧基苯乙酸80g，加入负载量为15％的固体硫酸催化剂12g、水18g，控制反应温度为90℃，搅拌反应6h，冷却至室温，过滤除去固体酸催化剂，蒸出乙酸，得到邻羟基苯乙酸产物58.3g，纯度99％，收率95％。三步反应总收率76.0％。
[0032]
实施例4
[0033]
(1)将碘催化剂1.5g(5.9mmol)加入91.3g(0.895mol)乙酸酐中，搅拌溶解，得溶液a；将邻烯丙基苯酚原料100g(0.746mol)加入50ml甲苯溶液中，搅拌溶解，得溶液b；在搅拌下，在0.5h内将溶液a缓慢加入溶液b中，控制温度为10℃，继续搅拌反应2h，蒸馏回收溶剂，继续升温蒸出醋酸，减压回收过量乙酸酐，进一步减压蒸馏获得邻烯丙基乙酸苯酯126g，纯度99％，收率95％。
[0034]
(2)取上述步骤(1)所得邻烯丙基乙酸苯酯100g，加入200g甲醇，控制反应温度为50℃，以7.8l/min速率通入质量浓度1％的臭氧3h，再以相同速率通氮气10min；然后往反应液中加入100g甲醇，15g碳酸氢钠，在0.5h内缓慢加入15％双氧水140g，升温至70℃，继续搅拌反应3.5h，冷却至室温，加入15g亚硫酸钠，过滤除去固体，蒸馏回收甲醇，继续蒸馏回收甲酸，得到邻乙酰氧基苯乙酸产物94.6g，纯度98％，收率85％。
[0035]
(3)取上述步骤(2)所得邻乙酰氧基苯乙酸80g，加入负载量为10％的固体磷酸催化剂16g、水22g，控制反应温度为80℃，搅拌反应6h，冷却至室温，过滤除去固体酸催化剂，蒸出乙酸，得到邻羟基苯乙酸产物57.7g，纯度98％，收率93％。三步反应总收率75.1％。
[0036]
参比实施例
[0037]
取邻烯丙基苯酚原料100g(0.746mol)，加入200g甲醇，控制反应温度为10℃，以8.1l/min速率通入质量浓度3％的臭氧1h，再以相同速率通氮气10min；然后往反应液中加入100g甲醇，15g碳酸氢钠，在0.5h内缓慢加入30％双氧水75g，升温至50℃，继续搅拌反应1.5h，冷却至室温，加入15g亚硫酸钠，过滤除去固体，蒸馏回收甲醇，得到深褐色粘稠液体，经分析，邻烯丙基苯酚转化率达100％，邻羟基苯乙酸收率《5％。
[0038]
比较实施例2与参比实施例，可以看出，邻烯丙基苯酚直接用臭氧氧化、双氧水氧化，由于酚羟基的氧化速率远高于烯丙基中碳碳双键氧化速率，因此，无法获得目标产物邻羟基苯乙酸。而将邻烯丙基苯酚与乙酸酐反应转化为邻烯丙基乙酸苯酯，可有效保护酚羟基，然后采用臭氧氧化、双氧水氧化，获得邻乙酰氧基苯乙酸，再水解，可获得较高收率的目标产物邻羟基苯乙酸，三步总收率可达80％。虽然将一步反应改为三步，但总收率显著提高。
[0039]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种邻羟基苯乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以邻烯丙基苯酚为原料，在溶剂、催化剂存在下，与乙酸酐发生乙酰化反应合成邻烯丙基乙酸苯酯；(2)邻烯丙基乙酸苯酯依次与臭氧、双氧水发生氧化反应合成邻乙酰氧基苯乙酸；(3)在固体酸催化剂存在下，邻乙酰氧基苯乙酸与水发生水解反应生成邻羟基苯乙酸。2.根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中乙酸酐与邻烯丙基苯酚的摩尔比为1:1～2:1；所述溶剂为二氯甲烷或甲苯中的任一种；所述催化剂为4-n，n-二甲氨基吡啶或碘中的任一种，催化剂用量为邻烯丙基苯酚质量的1％～2％；所述乙酰化反应温度为0～50℃，反应时间为2～4h。3.根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中臭氧与邻烯丙基乙酸苯酯的摩尔比为1.1:1～1.3:1，臭氧的质量浓度为1％～5％，臭氧氧化反应温度为0～50℃，反应时间为1～3h。4.根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中双氧水与邻烯丙基乙酸苯酯的摩尔比为1.1:1～1.3:1，双氧水的质量浓度为15％～30％；双氧水氧化反应温度为40～70℃，反应时间为2～4h。5.根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)中固体酸催化剂为硅藻土负载无机酸，其中无机酸占固体酸催化剂的质量分数为10％～20％；固体酸催化剂用量为邻乙酰氧基苯乙酸质量的5％～20％。6.根据权利要求5所述的邻羟基苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述无机酸为硫酸或磷酸中的任一种。7.根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)中水与邻乙酰氧基苯乙酸的摩尔比为1.5:1～3:1；水解反应温度为80～100℃，反应时间为6～8h。

技术总结
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种邻羟基苯乙酸的合成方法。包括以下步骤：(1)以邻烯丙基苯酚为原料，与乙酸酐反应获得邻烯丙基乙酸苯酯；(2)邻烯丙基乙酸苯酯经臭氧氧化、双氧水氧化两步反应获得邻乙酰氧基苯乙酸；(3)邻乙酰氧基苯乙酸水解获得邻羟基苯乙酸。本发明的合成方法条件温和，收率高，无环境污染，适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：卓泽群 李明时 张伟 鲁墨弘 张卫红 文成龙 黄鹏程
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：2023.06.07
技术公布日：2023/9/9