蜜橘黄素或SR1078在制备改善唾液腺功能药物中的应用

蜜橘黄素或sr1078在制备改善唾液腺功能药物中的应用
技术领域
1.本发明属于小分子药物技术领域，具体涉及蜜橘黄素或sr1078在制备改善电离辐射损伤的唾液腺功能药物中的应用。


背景技术：

2.放射性口腔干燥症是头颈部肿瘤放射治疗术后常见的并发症,严重影响了患者的生存质量。主要是头颈部肿瘤患者在接受放射治疗后，因为电离辐射引起的唾液腺组织损伤，导致唾液的分泌的速度、数量显著下降及成分改变，主要表现为口腔干燥。在唾液不足的情况下，无法与食物充分融合，导致咀嚼和吞咽困难，常常合并口腔感染，有时产生烧灼感，味觉减退、溃疡等症状。临床上还有其它复杂因素引起的口腔干燥症，包括年龄、气候变化、使用药物等因素，也可能引起唾液腺功能下降，唾液分泌不足。
3.其中，轻中度患者可以使用无糖口香糖或缓解口干用含片刺激唾液腺，让其分泌唾液。而重度患者就需要使用人工唾液，虽然目前市面上的人工唾液可以模拟和替代人体自然唾液，达到缓解口干的作用，但是其不能从根本上解决问题。另外关于干细胞治疗和再生医学的研究还处于实验室阶段。
4.因此，现有技术还有待于进一步的改进和提升。


技术实现要素：

5.针对上述存在的问题，本发明旨在提供蜜橘黄素或sr1078在制备改善生物节律药物中的应用，旨在解决现有因为电离辐射引起的唾液腺组织损伤，导致唾液的分泌的速度、数量显著下降及成分改变，使口腔干燥的问题。提升唾液的分泌速度，缓解口腔干燥症状。
6.本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
7.第一方面，蜜橘黄素或sr1078在制备改善电离辐射损伤的唾液腺功能药物中的应用。
8.以下作为本发明的优选技术方案，但不作为对本发明提供的技术方案的限制，通过以下优选的技术方案，可以更好的达到和实现本发明的目的和有益效果。
9.第二方面，一种药物制剂在制备改善电离辐射损伤的唾液腺功能药物中的应用，其中，所述药物制剂为蜜橘黄素或sr1078。
10.作为优选的技术方案，所述的药物制剂在制备改善电离辐射损伤的唾液腺功能药物中的应用，其中，所述药物制剂的给药量为30-150mg/kg。
11.作为优选的技术方案，所述的药物制剂在制备改善电离辐射损伤的唾液腺功能药物中的应用，其中，所述给药为单次给药或连续多次给药。
12.有益效果：与现有技术相比，本发明以蜜橘黄素或sr1078作为有效成分治疗放射损伤后的唾液腺，能够起到改善放射损伤后的唾液腺功能，使受损后的唾液腺分泌唾液的量增加，提升唾液的分泌速度，缓解口腔干燥症状。
附图说明
13.图1a.为采用5gy x-射线照射c57bl/6小鼠头颈部，收集颌下腺进行基因表达分析，差异表达基因通路分析(rna-seq；6小时)显示生物节律变化(箭头指示)；
14.图1b.为生物钟关键基因表达变化(qrt-pcr)；
15.图1c.为唾液腺关键功能基因表达下降(qrt-pcr)。横坐标，明暗时间，zt0-zt12是光照时间，zt12-zt24是黑暗时间。
16.图2调控生物节律的小分子药物挽救唾液腺功能示意图；其中，a.150mg/kg蜜橘黄素(nob)口服给药挽救唾液腺功能，在第三天表现出显著性差异(n＝5)；b.50mg/kg连续七天口服给药nob挽救唾液腺功能，在第三天、第七天均表现出显著性差异(n＝5)；c.75mg/kg sr1078口服给药挽救唾液腺功能，在第三天、第七天均表现出显著性差异(n＝5)。
17.图3为抗氧化/抗辐射的小分子药物大豆异黄酮以及另外两个生物钟调控分子不能挽救唾液腺辐射损伤实验结果，其中，a.100mg/kg genistein(gen)口服给药不能挽救唾液腺功能(n＝5)；b.50mg/kg连续七天口服给药gen不能挽救唾液腺功能(n＝5)；c.100mg/kg sr9009口服给药不能挽救唾液腺功能(n＝3)；d.50mg/kg sr8278口服给药不能挽救唾液腺功能(n＝3)。
18.图4a为nob对关键生物钟基因表达的挽救(qrt-pcr)；
19.图4b.nob对关键唾液腺功能基因表达的挽救(qrt-pcr)；
20.图4c.nob不影响细胞因子il-6的表达，也不影响p53信号关键下游基因p21的表达(qrt-pcr)；
21.图4d.nob不能挽救电离辐射引起的唾液腺细胞衰老(b-gal染色)。标尺，100μm。
具体实施方式
22.下面结合具体实施例对本发明作进一步的具体详细描述，但本发明的实施方式不限于此，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
23.本技术领域技术人员可以理解，除非特意声明，这里使用的单数形式“一”、“一个”、“所述”和“该”也可包括复数形式。应该进一步理解的是，本发明的说明书中使用的措辞“包括”是指存在所述特征、整数、步骤，但是并不排除存在或添加一个或多个其他特征。
24.本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)，具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语，应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样被特定定义，否则不会用理想化或过于正式的含义来解释。作为本发明中的其它未特别注明的原材料、试剂均指本领域内通常使用的原材料和试剂。
25.本发明为了解决现有采用放射治疗头颈部肿瘤的过程中，因电离辐射引起的唾液腺组织损伤，导致唾液的分泌速度、数量显著下降，而没有对应的治疗药物的问题。
26.为了解决上述技术问题，本发明的发明人在研究中发现，电离辐射影响小鼠唾液腺的生物节律，并导致其唾液分泌的功能下降(如图1a、图1b、图1c所示)。使用增强生物节律的化学小分子药物，包括蜜橘黄素(nobiletin,nob)/sr1078，但不包括大豆异黄酮(genistein,gen)/sr8278/sr9009，可以挽救唾液腺功能具体如图2至图3所示；这个效果与
电离辐射引起的细胞因子分泌、组织炎症反应及细胞衰老无关，是一个独立的、影响唾液腺功能的新因素(如图4a、图4b、图4c、图4d所示)。也即是说，本技术的发明人发现了一种影响唾液腺功能的新因素，该新因素不受其他因素的影响，利用该新因素，提供一种新的解决放射损伤后的唾液腺功能衰退，导致唾液分泌量少，引起口腔干燥问题的新技术方案。
27.具体来说，蜜橘黄素nob是一种多甲氧基黄酮类化合物，其分子结构为可以改善小鼠睡眠，延缓骨骼肌衰老，延长小鼠的平均寿命(pmid 31462679)。但是现有技术中没有记载其对唾液腺辐射损伤有改善效果。由于蜜橘黄素nob在改善电离辐射导致唾液腺功能受损的机制属于全新的分子机制，与其它抗炎症、促再生等功能的药物不冲突。可单次给药，也可以连续多次给药；可以在损伤以后给药，灵活的给药方式，使得不会影响肿瘤放疗的过程。
28.大豆异黄酮gen是一种具有抗氧化、抗炎症功能的生物碱，被报道可以应用于挽救电离辐射引起的组织损伤(pmid 34093188；14635262)。但是通过研究发现，大豆异黄酮gen对唾液腺辐射损伤无效。
29.sr1078也是一种ror激活剂，其分子结构为虽然与另外一种生物钟调控分子t1317的结构相似，但是其生物学功能却有明显差别(pmid:33781946；20735016)。sr1078对改善电离辐射损伤的唾液腺的生物节律有效。而sr8278，sr9009是具有生物钟调控功能的小分子药物(pmid 33781946)，并被用于肿瘤治疗(pmid 29320480)，对改善电离辐射损伤的唾液腺的生物节律无效。由此也可以看出，即便是结构相似的物质，也不意味着就具有相同的作用。结构相似，不等于作用相同。
30.下面通过列举具体的实施例来对本发明所提供的上述技术方案做进一步的解释说明。
31.实施例1.
32.小鼠唾液腺经5gy电离辐射损伤，然后通过灌胃方式给药nob，测量小鼠的唾液腺流量变化。150mg/kg单次给药效果显著如图2中的a所示。
33.实施例2.
34.小鼠唾液腺经5gy电离辐射损伤，然后通过灌胃方式连续7天给药nob 50mg/kg，测量小鼠的唾液腺流量变化。可以观察到明显促进唾液腺功能，如图2中的b所示。
35.实施例3.
36.小鼠唾液腺经5gy电离辐射损伤，然后通过灌胃方式连续7天给药sr1078 50mg/kg，测量小鼠的唾液腺流量变化。可以观察到明显促进唾液腺功能，如图2中的c所示。
37.综上所述，本发明提供了蜜橘黄素或sr1078在制备改善生物节律药物中的应用。通过口服一定剂量的蜜橘黄素或sr1078，可以明显促进唾液腺功能，且还可以与其它抗炎症、促再生等功能的药物不冲突。可单次给药，也可以连续多次给药；可以在损伤以后给药，
灵活的给药方式不会影响肿瘤放疗的过程。
38.以上内容描述了本发明的基本原理、主要特征及性能优势。应当理解的是，本发明的性能与应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

技术特征：
1.蜜橘黄素或sr1078在制备改善电离辐射损伤的唾液腺功能药物中的应用。2.一种药物制剂在制备改善电离辐射损伤的唾液腺功能药物中的应用，其特征在于，所述药物制剂为蜜橘黄素或sr1078。3.根据权利要求2所述的药物制剂在制备改善电离辐射损伤的唾液腺功能药物中的应用，其特征在于，所述药物制剂的给药量为30-150mg/kg。4.根据权利要求3所述的药物制剂在制备改善电离辐射损伤的唾液腺功能药物中的应用，其特征在于，所述给药为单次给药或连续多次给药。

技术总结
本发明公开了蜜橘黄素(NOB)或SR1078在制备改善唾液腺功能药物中的应用，特别是，改善电离辐射损伤的唾液腺的生物节律。通过口服一定剂量的NOB或SR1078，可以明显促进唾液腺功能。且还可以与其它抗炎症、促再生等功能的药物不冲突。可单次给药，也可以连续多次给药；可以在损伤以后给药，灵活的给药方式不会影响肿瘤放疗的过程。瘤放疗的过程。瘤放疗的过程。


技术研发人员：乐志操
受保护的技术使用者：深圳大学
技术研发日：2023.06.29
技术公布日：2023/9/9