一种由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法

一种由4-氯氟苯制备4,4
’‑
二氟二苯甲酮的方法
技术领域
1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法。


背景技术：

2.4,4'-二氟二苯甲酮，英文名称4,4'-difluorobenzophenone，简称dfbp，是合成芳香族热塑性特种工程塑料(如聚醚醚酮、聚醚酮等)的主要单体，用于制造航空航天、汽车等重要部件。同时，dfbp也是重要的医药中间体，用于合成新型强效脑血管扩张药物氟苯桂嗪、抗二型糖尿病药地格列汀等。
3.近年来，国内外对于dfbp的合成工艺进行了深入的研究，发展出了众多合成dfbp的工艺。根据各种合成路线的原理，大致可分为傅克反应法、催化羰基化法、4,4'-二取代基二苯甲酮氟化法等方法。
4.然而，现有的合成方法都存在一些不足之处，例如大多数合成方法多使用氯气或氢氟酸等有毒有害试剂，对环境产生污染。另外，傅克反应法需要用到大量的三氯化铝等催化剂，反应和后处理过程产生大量的氯化氢气体，对生产设备腐蚀严重。4,4'-二取代基二苯甲酮氟化法常需要经历重氮化反应，产生的重氮盐具有爆炸的危险。
5.因此，目前4,4'-二氟二苯甲酮的合成方法仍需进一步改进。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，解决现有技术中合成4,4'-二氟二苯甲酮时环境污染严重或危险性高的技术问题。
7.为达到上述技术目的，本发明提供的技术方案是：
8.第一方面，本发明提供一种由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，包括以下步骤：
9.(1)以4-氯氟苯为起始原料，在溶剂中与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁溶液；
10.(2)将4-氟苯基氯化镁溶液加入到三光气溶液中，反应得到目标产物4,4'-二氟二苯甲酮。
11.与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
12.本发明通过三光气引入酮羰基，反应条件温和，可避免傅克反应或重氮化反应，避免使用三氯化铝或生成具有爆炸危险的重氮盐，环境污染小，操作安全、简便，对设备无腐蚀；所用原料4-氯氟苯来源广，成本低；本发明产率和重复性高，易于工业化生产。
附图说明
13.图1为本发明实施例1中制得的4,4'-二氟二苯甲酮的核磁共振氢谱图；
14.图2为本发明实施例1中制得的4,4'-二氟二苯甲酮的核磁共振碳谱图；
15.图3为本发明实施例1中制得的4,4'-二氟二苯甲酮的液相谱图。
具体实施方式
16.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
17.本发明一种由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，包括以下步骤：
18.(1)以4-氯氟苯为起始原料，与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁；
19.(2)将4-氟苯基氯化镁溶液加入到三光气的溶液中，反应得到目标产物4,4'-二氟二苯甲酮。
20.本发明4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其反应合成路线为：
[0021][0022]
其中，第二步反应可能的机理如下合成路线所示：
[0023][0024]
优选地，步骤(1)中所述4-氟苯基氯化镁，其制备方法包括，
[0025]
将4-氯氟苯和镁屑加入有机溶剂a中中，在引发剂作用下引发反应，加热回流制备4-氟苯基氯化镁。
[0026]
进一步优选地，所述4-氯氟苯和镁屑的摩尔比为1：(1～3)，优选为1：(1.2～1.5)，更优选为1:1.2，即镁屑过量，利于4-氯氟苯充分反应且过量的镁屑易分离。
[0027]
进一步优选地，有机溶剂a为无水四氢呋喃；4-氯氟苯和无水四氢呋喃的摩尔体积比为(60～100)mmol：100ml。
[0028]
进一步优选地，引发剂为碘；碘的添加量为4-氯氟苯质量的0.1％～0.3％。
[0029]
进一步优选地，引发反应的反应温度为20～80℃，更优选为55～65℃。
[0030]
进一步优选地，引发反应的反应时间为2～6h。
[0031]
优选地，步骤(2)中将4-氟苯基氯化镁溶液逐滴加入到三光气的溶液中，反应得到
目标产物4,4'-二氟二苯甲酮；其中三光气和4-氟苯基氯化镁的摩尔比为(0.2～1)：1，进一步优选为(0.3～0.5)：1，更优选为0.4:1。
[0032]
优选地，步骤(2)中反应温度为-80～0℃，进一步优选为-40℃～-10℃；更优选为-40℃。
[0033]
优选地，步骤(2)中滴完4-氟苯基氯化镁溶液后，继续控温在-80～0℃反应5～12小时(该过程中，通过gc检测反应液中产物4,4'-二氟二苯甲酮峰面积不再增加，停止反应)。
[0034]
优选地，步骤(2)中三光气溶液是将三光气溶于有机溶剂b制得的，有机溶剂b为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正己烷或甲苯等；有机溶剂b更优选为四氢呋喃。
[0035]
优选地，步骤(2)中三光气溶液的浓度为0.05～0.5g/ml。
[0036]
优选地，步骤(2)中4-氟苯基氯化镁和三光气的反应结束后，还包括以下后处理：
[0037]
反应结束后，缓慢向反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至20-25℃，搅拌5分钟后静置分层，分取上层有机相，水相用乙酸乙酯100ml
×
2提取；
[0038]
合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂后，所得有机相用旋转蒸发仪减压浓缩，残留物用乙醇重结晶，即得4,4'-二氟二苯甲酮。
[0039]
下面通过具体的实施例对本发明做进一步详细说明。
[0040]
实施例1：
[0041]
(1)4-氟苯基氯化镁(四氢呋喃溶液)的制备
[0042]
向100ml反应瓶中加入镁屑2.3g(96mmol,1.2eq)，单质碘2粒(约20mg)。向4-氯氟苯10.4g(80mmol,1.0eq)溶液中加入无水四氢呋喃(40ml)，混合均匀后倒入恒压低液漏斗中。氮气保护下向250ml反应瓶中滴入上述4-氯氟苯混合液(5ml)，加热至55℃，反应液的颜色由棕色变为无色时，表明反应被引发。在55℃下继续滴加剩余混合液，滴完后，控温55℃下反应3小时(镁屑仅少量剩余)；
[0043]
向反应液中补加无水四氢呋喃至总体积50ml，搅拌均匀，冷却至室温得到4-氟苯基氯化镁溶液备用。
[0044]
(2)4,4'-二氟二苯甲酮的制备
[0045]
向250ml反应瓶中加入三光气9.5g(32mmol,0.4eq)，加入无水四氢呋喃(50ml)，冷却至-40℃后，氮气保护下将(1)所得4-氟苯基氯化镁溶液通过恒滴液漏斗逐滴加入，滴完继续控温-40℃搅拌12小时；
[0046]
缓慢向反应液中加入饱和氯化铵水溶液50ml淬灭反应，升温至20～25℃，搅拌5分钟后静置分层，分取上层有机相，水相用乙酸乙酯100ml
×
2提取；
[0047]
合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂后，所得有机相用旋转蒸发仪减压浓缩，残留物用乙醇重结晶，得到4,4'-二氟二苯甲酮7.9g。
[0048]
以4-氯氟苯计，2步反应制得4,4'-二氟二苯甲酮总收率90.5％。
[0049]
图1为本实施例制得的4,4'-二氟二苯甲酮的核磁共振氢谱；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.81(dd,j＝8.8,5.4hz,4h),7.16(t,j＝8.6hz,4h).
[0050]
图2为本实施例制得的4,4'-二氟二苯甲酮的核磁共振碳谱；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ193.9,166.8,164.3,133.8,132.7,132.6,115.8,115.6,77.2.
[0051]
从图1、图2的核磁共振谱数据可判断，本发明所合成的最终产物确实为4,4'-二氟
二苯甲酮。
[0052]
图3是本实施例制得的4,4'-二氟二苯甲酮的液相谱图；从图3的液相谱图可知，本发明实施例1制备的4,4'-二氟二苯甲酮的纯度为99.91％，表明本发明所合成的目标产物纯度高。
[0053]
实施例2：
[0054]
与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中，加入三光气23.7g(80mol,1.0eq)，得到4,4'-二氟二苯甲酮6.6g。以4-氯氟苯计，2步反应4,4'-二氟二苯甲酮总收率75.6％。
[0055]
由实施例1和实施例2可知，三光气用量过大时，会导致4,4'-二氟二苯甲酮总收率有所下降，表明三光气的用量对目标产物的总收率产生影响；从成本以及收率方面考虑，本发明三光气和4-氟苯基氯化镁的摩尔比为(0.2～1)：1，进一步优选为(0.3～0.5)：1，更优选为0.4:1。
[0056]
实施例3：
[0057]
与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中反应温度为-10℃，得到4,4'-二氟二苯甲酮7.75g。以4-氯氟苯计，2步反应4,4'-二氟二苯甲酮总收率88.8％。
[0058]
对比例1：
[0059]
与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中反应温度为25℃，得到4,4'-二氟二苯甲酮5.4g。以4-氯氟苯计，2步反应4,4'-二氟二苯甲酮总收率61.9％。
[0060]
通过上述实施例1、实施例3以及对比例1中温度的改变，可知随着温度的上升，所得最终产物的产率随之下降；同时温度在-40℃下进一步下降后，对设备要求高，能耗高，反应速度有所降低，综合考虑，本发明进一步优选步骤(2)反应温度为-40℃～-10℃。
[0061]
对比例2：
[0062]
与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中，将三光气的四氢呋喃溶液通过恒压滴液漏斗逐滴加入到步骤(1)所得的4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液中，得到4,4',4
”‑
三氟三苯甲醇5.3g，2步产率63.2％。未得到4,4'-二氟二苯甲酮。
[0063]
从对比例2可知，当将三光气的四氢呋喃溶液逐滴加入到格氏试剂中时，体系中格氏试剂始终处于过量的状态，所以生成的4,4'-二氟二苯甲酮会继续和过量的格氏试剂反应，生成4,4',4
”‑
三氟三苯甲醇，表明投料顺序以及原料浓度对产物种类会产生明显影响，可能导致副反应发生甚至完全不能生成目标产物。故该步反应投料时，要始终使格氏试剂处于不过量的状态，即将格氏试剂逐滴滴加到三光气的四氢呋喃溶液中。
[0064]
综上所述，本发明公开了一种由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，以4-氯氟苯为起始原料，与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁；将4-氟苯基氯化镁溶液逐滴加入到三光气的溶液中，得到目标产物4,4'-二氟二苯甲酮。具有以下优点：
[0065]
(1)通过三光气引入酮羰基，可避免傅克反应或重氮化反应，避免使用三氯化铝或生成具有爆炸危险的重氮盐，环境污染小，操作安全、简便；
[0066]
(2)所用原料4-氯氟苯是成熟工艺的废水回收副产物，成本低。本发明反应条件温和，操作简便而且安全可控，产率和重复性高，易于工业化生产。
[0067]
(3)两步总收率可达88％以上，纯度99.9％以上。
[0068]
因此，本发明反应条件温和，操作简便而且安全可控，产率和重复性高，易于工业化生产。
[0069]
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

技术特征：
1.一种由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以4-氯氟苯为起始原料，在溶剂中与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁溶液；(2)将4-氟苯基氯化镁溶液加入到三光气溶液中，反应得到目标产物4,4'-二氟二苯甲酮。2.根据权利要求1所述的由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤(1)具体包括：4-氯氟苯和镁屑在有机溶剂a中，在引发剂作用下，加热回流反应制备4-氟苯基氯化镁溶液。3.根据权利要求2所述的由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，有机溶剂a为无水四氢呋喃；引发剂为碘。4.根据权利要求1-3任一项所述的由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，所述4-氯氟苯和镁屑的摩尔比为1：(1～3)；4-氯氟苯和镁屑的反应温度为20～80℃，反应时间为2～6h。5.根据权利要求1所述的由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，三光气和4-氟苯基氯化镁的摩尔比为(0.2～1)：1。6.根据权利要求1所述的由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，三光气溶液是将三光气溶于有机溶剂b制得的，有机溶剂b为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正己烷或甲苯；三光气溶液的浓度为0.05～0.5g/ml。7.根据权利要求1所述的由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤(2)中将4-氟苯基氯化镁溶液逐滴滴加到三光气溶液中；滴加结束后反应5～12小时。8.根据权利要求1或7所述的由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为-80℃～0℃。9.根据权利要求1所述的由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤(2)中反应结束后，还包括淬灭、分离、干燥、浓缩和重结晶，得到纯相4,4'-二氟二苯甲酮。10.根据权利要求1所述的由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)反应均是在保护气氛下进行。

技术总结
本发明涉及一种由4-氯氟苯制备4,4'-二氟二苯甲酮的方法，包括以下步骤：(1)以4-氯氟苯为起始原料，在溶剂中与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁溶液；(2)将4-氟苯基氯化镁溶液加入到三光气溶液中，反应得到目标产物4,4'-二氟二苯甲酮。本发明通过三光气引入酮羰基，反应条件温和，可避免傅克反应或重氮化反应，避免使用三氯化铝或生成具有爆炸危险的重氮盐，环境污染小，操作安全、简便，对设备无腐蚀；所用原料4-氯氟苯来源广，成本低；本发明产率和重复性高，易于工业化生产。易于工业化生产。易于工业化生产。


技术研发人员：万科辰 叶辉 齐保健 宛佳鑫 邬锋华 万洪
受保护的技术使用者：黄冈师范学院
技术研发日：2023.05.26
技术公布日：2023/9/12