一种四环内酰胺类化合物及其制备方法

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种四环内酰胺类化合物及其制备方法。


背景技术：

2.四环内酰胺结构广泛存在于加兰他敏类生物碱中，是合成加兰他敏类生物碱过程中的高级中间体，具有广泛的应用前景；然而，目前构筑这类结构的方法十分有限。
3.现有技术中制备四环内酰胺结构的化合物均需要多部反应才可制备出，比如the journal of organic chemistry,2015,80(3):1952-1956，european journal of organic chemistry,2016,2016(35):5862-5867.organic&biomolecular chemistry,2019,17(8):2192-2198等文献中的记载；organic letters,2012,14(11):2714-2717通过6步化学反应合成了四环内酰胺结构，但其反应步骤也较繁多，不适合四环内酰胺类化合物的大批量生产。
4.针对上述四环内酰胺类化合物的制备过程中存在的缺陷，寻找一种反应步骤简单，可简单高效制备出四环内酰胺类化合物的制备方法是目前研究的重点。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种四环内酰胺类化合物及其制备方法，所述制备过程的反应条件温和、反应底物简单易得，且只需两步化学反应就可制备出产率较高的四环内酰胺类化合物。
6.为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
7.第一方面，本发明提供了一种四环内酰胺类化合物的制备方法，所述四环内酰胺类化合物的结构式如下式(ⅰ)所示，所述方法包括以下步骤：
8.s1、将结构式(ⅱ)化合物、结构式(ⅲ)化合物和膦配体在有机溶剂中混合，随后加入偶氮二甲酸二异丙酯，充分搅拌反应，待反应完成后进行提纯，得到黄色油状物质；
9.s2、将钯类催化剂、膦配体和有机金属催化剂混合，随后加入硝基化合物、碱、水和步骤s1得到的黄色油状物质的有机溶液，混合搅拌并加热，得到混合溶液，向混合溶液中加入有机酸和多聚甲醛进行反应，待反应完成后进行提纯，即得到所述四环内酰胺类化合物；
[0010][0011]
现有技术中合成四环内酰胺类化合物通常需要较为繁琐的反应步骤，不适合该类化合物大批量的生产应用；本发明利用式(ⅲ)所述2-碘-6-甲氧基苯酚作为反应底物，仅通过两步反应就可制备出四环内酰胺类化合物，制备过程简单，且得到的四环内酰胺类化合
物的产率较高。
[0012]
作为本发明四环内酰胺类化合物的制备方法的优选实施方式，所述膦配体包括三苯基膦(pph3)、二苯基-1-芘膦(dppp)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(binap)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(bupad2)和双(2-二苯基膦苯基)醚(dpephos)。
[0013]
作为本发明四环内酰胺类化合物的制备方法的更优选实施方式，所述膦配体为pph3，发明人通过大量实验发现，采用上述膦配体，可使最终得到的四环内酰胺类化合物的产率更高。
[0014]
作为本发明四环内酰胺类化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤s2中，钯类催化剂包括二氯化钯(pdcl2)、乙酸钯(pd(oac)2)、三氟乙酸钯(pd(tfa)2)、双乙腈氯化钯(pd(ch3cn)2cl2)和四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)。
[0015]
作为本发明四环内酰胺类化合物的制备方法的更优选实施方式，所述钯类催化剂为pdcl2，发明人通过大量实验发现，采用上述钯类催化剂，可使最终得到的四环内酰胺类化合物的产率更高。
[0016]
作为本发明四环内酰胺类化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤s1中，结构式(ⅲ)化合物为2-碘-6-甲氧基苯酚。
[0017]
作为本发明四环内酰胺类化合物的制备方法的更优选实施方式，所述2-碘-6-甲氧基苯酚的制备方法为常规的制备方法，具体包括如下步骤：
[0018]
s1、在无氧条件下将2-甲氧基苯酚溶于无水二氯甲烷中，随后加入氯甲基甲醚和n,n-二异丙基乙胺，在室温下搅拌8-10h，待反应完成后进行分离，得到结构式(ⅳ)化合物；
[0019]
s2、在无氧条件下将正丁基锂滴入步骤s1所述的结构式(ⅳ)化合物的有机溶液中，随后加入碘的有机溶液，待反应完成后进行分离，得到结构式(
ⅴ
)化合物；
[0020]
s3、将步骤s2所述结构式(
ⅴ
)化合物溶解于有机溶剂中，随后加入盐酸，混合搅拌，待反应完成后进行分离，即得到结构式(ⅲ)化合物；
[0021][0022]
作为本发明四环内酰胺类化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤s2中，硝基化合物为硝基甲烷。
[0023]
作为本发明四环内酰胺类化合物的制备方法的更优选实施方式，采用下述(ⅰ)-(ⅲ)的至少一项：
[0024]
(ⅰ)所述步骤s2中，有机金属催化剂为六羰基钼；
[0025]
(ⅱ)所述步骤s2中，碱为二异丙基乙胺；
[0026]
(ⅲ)所述步骤s2中，有机酸为三氟乙酸。
[0027]
作为本发明四环内酰胺类化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤s1具体为：在无氧条件下将结构式(ⅱ)化合物、结构式(ⅲ)化合物和膦配体在有机溶剂中混合，在-20～-22℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，随后在室温下搅拌过夜，待反应完成后进行提纯，得到黄色油状物质；
[0028]
作为本发明四环内酰胺类化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤s2具体为：将钯类催化剂、膦配体和有机金属催化剂在容器中混合，在容器真空条件下加入硝基化合物、碱、水和步骤s1得到的黄色油状物质的有机溶液，密封容器后，混合搅拌并加热，得到混合溶液，冷却至室温后，释放容器内的一氧化碳，过滤，再向滤液中加入有机酸和多聚甲醛，待反应完成后进行提纯，即得到所述四环内酰胺类化合物。
[0029]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0030]
本发明通过将2-碘-6-甲氧基苯酚作为反应底物，仅通过两步反应就可成功制备出四环内酰胺类化合物，本发明制备过程简单，且得到的四环内酰胺类化合物的产率较高；同时，本发明采用的制备原料价格低廉、简单易得，适合用于四环内酰胺类化合物的大规模生产。
附图说明
[0031]
图1为本发明所述四环内酰胺类化合物的合成反应式；
[0032]
图2为本发明式(ⅰ)所述四环内酰胺类化合物的核磁氢谱图；
[0033]
图3为本发明式(ⅰ)所述四环内酰胺类化合物的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0034]
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0035]
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
[0036]
实施例1
[0037]
本发明所述四环内酰胺类化合物的制备方法的一种实施例，本实施例所述四环内酰胺类化合物的制备方法包含以下步骤：
[0038]
s1、在氮气氛围中将14.53mmol的结构式(ⅱ)化合物、13.21mmol的结构式(ⅲ)化合物、13.87mmol的三苯基膦溶解于27ml无水四氢呋喃中，将反应体系冷却至-20℃，缓慢滴加13.87mmol偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后将反应体系移至室温，搅拌过夜，然后进行减压浓缩，并利用硅胶柱层析提纯(填充相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到黄色油状物。
[0039]
s2、将0.01mmol的二氯化钯、0.02mmol的三苯基膦和0.6mmol的六羰基钼加入15ml的耐压管中，抽真空10min后重复充入n
2 3次，随后加入0.6mmol的硝基甲烷、0.3mmol的二异丙基乙胺、0.3mmol的水和0.2mmol的步骤s1得到的黄色油状物质的有机溶液的thf溶液2ml，随后密封耐压管，放在预热120℃的加热模块上，搅拌20h，得到混合溶液，将所得的混合溶液冷却至室温，释放一氧化碳后过滤，减压浓缩后在氮气氛围下加入0.6ml的无水二氯甲烷、0.2mmol的多聚甲醛和0.18ml的三氟乙酸向混合溶液中加入有机酸和多聚甲醛，在室温下搅拌反应3.5h，加入2ml的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，得到的水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并用硅胶柱柱层析(填充相为石油醚:乙酸乙酯＝1：3)分离得到结构式(ⅰ)四环内酰胺类化合物；
[0040][0041]
本实施例中，所述结构式(ⅲ)化合物的制备方法包含以下步骤：
[0042]
s1、在氮气保护下将50.0mmol的2-甲氧基苯酚溶解于125ml的无水二氯甲烷中，将反应体系降温至0℃，随后加入250.0mmol氯甲基甲醚和250.0mmol的n,n-二异丙基乙胺，在室温下搅拌8-10h后，再将反应体系降温至0℃，加入120ml的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，得到的水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并用硅胶柱柱层析(填充相为石油醚:乙酸乙酯＝25：1)分离得到结构式(ⅳ)化合物；
[0043]
s2、在氮气保护下将48.81mmol结构式(ⅳ)化合物溶解于49ml的无水四氢呋喃中，将反应体系降温至-45℃，逐滴加入53.69mmol，摩尔浓度为2.5m的正丁基锂，同样的温度下，搅拌1.5h，随后加入53.69mmol碘的四氢呋喃溶液27.0ml，将反应体系升温至室温，搅拌16h，加入饱和硫代硫酸钠溶液50.0ml淬灭反应，得到的水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并用硅胶柱柱层析(填充相为石油醚:乙酸乙酯＝20：1)分离得到结构式(
ⅴ
)化合物；
[0044]
s3、在空气氛下将29.95mmol步骤s2所述结构式(
ⅴ
)化合物溶解于150ml的甲醇溶液中，随后加入50ml盐酸，混合搅拌，待反应完成后减压浓缩，并用硅胶柱柱层析(填充相为石油醚:乙酸乙酯＝10：1)分离得到结构式(
ⅴ
)化合物；
[0045][0046]
本实施例所述四环内酰胺类化合物(ⅰ)的产率为：87％，结构表征如图2、3所示，结构表征数据如下：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ6.74(d,j＝8.2hz,1h),6.69(d,j＝8.2hz,1h),4.84(t,j＝3.1hz,1h),4.47
–
4.38(m,2h),3.86(s,3h),3.08
–
2.98(m,5h),2.86(d,j＝13.8hz,1h),2.73(dd,j＝17.6,3.0hz,1h),2.43
–
2.35(m,1h),2.33
–
2.25(m,1h),2.05
–
2.00(m,2h).
[0047]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ207.4,171.4,146.8,144.5,132.4,124.9,120.0,112.2,88.4,56.2,52.1,43.6,42.2,39.4,36.2,35.8,32.7.
[0048]
实施例2
[0049]
本实施例与实施例1所述四环内酰胺类化合物的制备方法的区别仅在于：所述步骤s2中，钯类催化剂为pd(oac)2，其余步骤均与实施例1一致；本实施例所述四环内酰胺类化合物(ⅰ)的产率为：56％。
[0050]
实施例3
[0051]
本实施例与实施例1所述四环内酰胺类化合物的制备方法的区别仅在于：所述步
骤s2中，钯类催化剂为pd(tfa)2，其余步骤均与实施例1一致；本实施例所述四环内酰胺类化合物(ⅰ)的产率为：73％。
[0052]
实施例4
[0053]
本实施例与实施例1所述四环内酰胺类化合物的制备方法的区别仅在于：所述步骤s2中，钯类催化剂为pd(ch3cn)2cl2，其余步骤均与实施例1一致；本实施例所述四环内酰胺类化合物(ⅰ)的产率为：62％。
[0054]
实施例5
[0055]
本实施例与实施例1所述四环内酰胺类化合物的制备方法的区别仅在于：所述步骤s2中，钯类催化剂为pd(pph3)4，其余步骤均与实施例1一致；本实施例所述四环内酰胺类化合物(ⅰ)的产率为：69％。
[0056]
实施例6
[0057]
本实施例与实施例1所述四环内酰胺类化合物的制备方法的区别仅在于：所述膦配体为dppp，其余步骤均与实施例1一致；本实施例所述四环内酰胺类化合物(ⅰ)的产率为：55％。
[0058]
实施例7
[0059]
本实施例与实施例1所述四环内酰胺类化合物的制备方法的区别仅在于：所述膦配体为binap，其余步骤均与实施例1一致；本实施例所述四环内酰胺类化合物(ⅰ)的产率为：77％。
[0060]
实施例8
[0061]
本实施例与实施例1所述四环内酰胺类化合物的制备方法的区别仅在于：所述膦配体为bupad2，其余步骤均与实施例1一致；本实施例所述四环内酰胺类化合物(ⅰ)的产率为：75％。
[0062]
实施例9
[0063]
本实施例与实施例1所述四环内酰胺类化合物的制备方法的区别仅在于：所述膦配体为dpepho，其余步骤均与实施例1一致；本实施例所述四环内酰胺类化合物(ⅰ)的产率为：70％。
[0064]
本发明通过将2-碘-6-甲氧基苯酚作为反应底物，仅通过两步反应就可成功制备出四环内酰胺类化合物，本发明制备过程简单，且得到的四环内酰胺类化合物的产率较高；同时，本发明采用的制备原料价格低廉、简单易得，适合用于四环内酰胺类化合物的大规模生产。
[0065]
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

技术特征：
1.一种四环内酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述四环内酰胺类化合物的结构式如下式(ⅰ)所示，所述方法包括以下步骤：s1、将结构式(ⅱ)化合物、结构式(ⅲ)化合物和膦配体在有机溶剂中混合，随后加入偶氮二甲酸二异丙酯，充分搅拌反应，待反应完成后进行提纯，得到黄色油状物质；s2、将钯类催化剂、膦配体和有机金属催化剂混合，随后加入硝基化合物、碱、水和步骤s1得到的黄色油状物质的有机溶液，混合搅拌并加热，得到混合溶液，向混合溶液中加入有机酸和多聚甲醛进行反应，待反应完成后进行提纯，即得到所述四环内酰胺类化合物；2.如权利要求1所述的四环内酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述膦配体包括三苯基膦、二苯基-1-芘膦、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、正丁基二(1-金刚烷基)膦和双(2-二苯基膦苯基)醚。3.如权利要求1所述的四环内酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述膦配体为三苯基膦。4.如权利要求1所述的四环内酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，钯类催化剂包括二氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、双乙腈氯化钯和四(三苯基膦)钯。5.如权利要求1所述的四环内酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，钯类催化剂为二氯化钯。6.如权利要求1所述的四环内酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，硝基化合物为硝基甲烷。7.如权利要求1所述的四环内酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，采用下述(ⅰ)-(ⅲ)的至少一项：(ⅰ)所述步骤s2中，有机金属催化剂为六羰基钼；(ⅱ)所述步骤s2中，碱为二异丙基乙胺；(ⅲ)所述步骤s2中，有机酸为三氟乙酸。

技术总结
本发明公开了一种四环内酰胺类化合物及其制备方法，属于有机合成技术领域。本发明通过将2-碘-6-甲氧基苯酚作为反应底物，仅通过两步反应就可成功制备出四环内酰胺类化合物，本发明制备过程简单，且得到的四环内酰胺类化合物的产率较高；同时，本发明采用的制备原料价格低廉、简单易得，适合用于四环内酰胺类化合物的大规模生产。合物的大规模生产。合物的大规模生产。


技术研发人员：马爱军 刘振伟 白瑞异 冯娜
受保护的技术使用者：五邑大学
技术研发日：2023.05.12
技术公布日：2023/9/12