对外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶具有抑制活性的新颖的苯并三唑衍生物及其用途的制作方法

1.本发明涉及选自对外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶(ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase，enpp)具有抑制活性的新颖的苯并三唑衍生化合物、其药学上可接受的盐、其水合物和其立体异构体的化合物、用于制备该化合物的方法以及含有该化合物的用于预防、缓解或治疗癌症的药物组合物。


背景技术：

2.癌症是一种与不受控制的细胞增殖有关的疾病，它侵入或扩散到其他器官，从而降低生活质量并最终导致死亡。虽然基因畸变(genetic aberrations)是导致癌细胞不受控制的增殖的直接原因，但是免疫监视的失败和/或免疫系统对癌细胞缺乏足够的免疫反击是导致癌细胞增殖的另一个原因。此外，这也导致具有抗癌免疫反应受到抑制的肿瘤微环境(tumor microenvironment，tme)的原发性肿瘤的形成。用于治疗这种致命疾病的治疗剂可以大致分为两类。第一类直接靶向癌细胞自身，第二类靶向肿瘤微环境(tme)的组成部分，以防止癌细胞的进一步增殖或存活。
3.癌症免疫疗法是一种针对tme中存在的免疫因子，使免疫细胞攻击肿瘤细胞的治疗方法。在某些情况下，癌症免疫疗法旨在通过在tme中释放肿瘤相关抗原(例如，癌症疫苗(cancer vaccines))来促进对肿瘤细胞的识别。在其他情况下，癌症免疫疗法旨在通过调节先天性和/或适应性免疫细胞的活性(例如，免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade))来促进对肿瘤细胞的攻击。
4.微生物感染在全世界范围内引起多种疾病。病原微生物多种多样，包括病毒、细菌、真菌和原生动物。在某些情况下，治疗剂是一种直接阻止微生物生长的化学物质。在其他情况下，治疗剂是用于增强或刺激宿主对病原微生物的免疫功能的治疗性物质。
5.肿瘤微环境(tme)包含恶性肿瘤细胞以及各种类型的免疫细胞(如巨噬细胞、淋巴细胞、nk细胞和树突细胞)和非免疫细胞(如与癌症相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblast)、周细胞(pericyte)、内皮细胞(endothelial cell)和脂肪细胞)。同时，据报道，在不同类型的癌症中，肿瘤浸润性淋巴细胞的存在导致了对多种免疫疗法的积极临床结果。临床前研究报道，调节或上调除淋巴细胞以外的其他类型的免疫细胞，特别是先天性免疫细胞，可调节抗癌疗法对肿瘤的反应性。先天免疫系统是脊椎动物宿主免疫防御系统的两个主要组成部分之一。先天免疫的主要功能包括1)从身体组织中识别和清除外来物质(例如，细菌、病毒)，2)通过产生细胞因子和促进适应性免疫反应将免疫细胞招募到特定位点，以及3)激活补体级联(complement cascade)。这种先天免疫可以通过识别来自微生物病原体的分子模式(病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,pamp))或被破坏细胞的残留物(损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern，damp))来激活。
6.模式识别受体(pattern recognition receptor，prr)是几种不同类型的受体，其
主要由先天性免疫细胞表达，并且可以根据其配体特异性识别特定的pamp或damp。细胞质dna是一种由细胞质dna传感器(一种prr类型)识别的分子模式，并触发先天免疫反应。cgas-sting途径(cgas，环状gmp-amp合酶(cyclic gmp-amp synthase)；sting，干扰素基因刺激剂(stimulator of interferon genes))，是一种类型的细胞质dna传感器，通过以下方式参与1型干扰素(ifn)：1)由微生物感染或自身dna损伤导致的细胞质dna识别，和2)通过产生化学因子，主要是激活ire3转录因子。
7.由tme由于转化的癌细胞而产生的1型ifn促进了肿瘤部位炎症细胞(包括nk细胞)的招募和活化，并诱导肿瘤细胞死亡和产生促进适应性免疫反应的化学引诱物。
8.在临床前小鼠模型中，通过全身注射ifn-β，1型ifn的全身给药表现出基于肿瘤消退和提高存活率的在癌症环境中的验证功效。然而，1型ifn的全身给药有一个问题，即需要高剂量才能达到治疗的有效量以获得疗效。在这种情况下，有报道称出现了耐受性问题。
9.最近公布的外源性sting激动剂(经修饰的环状二核苷酸)的临床结果已显示，尽管促炎细胞因子的产生明显增加，但疾病控制率低于预期。
10.因此，需要研究能够激活cgas-sting途径的新颖的治疗方法。
11.[现有技术文献]
[0012]
[专利文献]
[0013]
中国专利公布号cn 110575458 a
[0014]
国际公布号wo 2019/233300 a1
[0015]
国际公布号wo 2018/119325 a1
[0016]
国际公布号wo 2018/119328 a1
[0017]
国际公布号wo 2019/046778 a1
[0018]
国际公布号wo 2019/177971 a1
[0019]
日本专利公布号jp 2020-15670
[0020]
国际公布号wo 2019/051269 a1
[0021]
美国专利公布号us2020/0039979 a1
[0022]
国际公布号wo 2019/023635 a1
[0023]
国际公布号wo 2019/051269 a1


技术实现要素：

技术问题
[0024]
为了解决上述问题，本发明提供了一种提高cgas-sting途径活性的方法。
[0025]
本发明的一个目的是提供一种对enpp1具有抑制活性的新颖的苯并三唑衍生化合物。本发明的另一个方面是提供一种新颖的苯并三唑衍生化合物，用于改善和/或调节体内1型干扰素(ifns)的产生。
[0026]
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗、预防和缓解癌症的药物组合物，其含有作为活性成分的新颖的苯并三唑衍生化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体。
[0027]
本发明的另一个目的是提供一种用于预防、缓解或治疗癌症的方法，包括向有此需要的患者或受试者施用该新颖的苯并三唑衍生化合物或含有该化合物的药物组合物。c10
芳基、c
3-c
10
环状基团、c
3-c
10
杂芳基、c
3-c
10
杂环基团或-c(o)-(c
1-c
13
烷基)；
[0046]
z存在或不存在，其中当z存在时，z为-o-、-co-、-coo-、-c
nhn+2-、-o(c
nhn+2
)-、-(oc2h4)
n-、-(c2h4o)
n-、-(c
nhn+2
)o-、-(c
nhn+2
)co-、-(c
nhn+2
)o(c
mhm+2
)-、-nr7(c
nhn+2
)-、-(nr7c2h4)
n-、-(c2h4nr7)
n-或-(c
nhn+2
)nr
7-；
[0047]
n为0到8的整数；
[0048]
r5为-a-(r6)y，
[0049]
其中a为c
3-c
10
环状基团、c
5-c
10
双环基团、c
3-c
10
杂环基团、c
6-c
10
芳基或c
3-c
10
杂芳基，
[0050]
r6为氢、羟基、卤素基团、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烯基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环状基团、c
3-c
10
杂芳基、c
3-c
10
杂环基团、-c(o)-(c
1-c
13
烷基)、叔丁氧基羰基(boc)、氨基(-nr7r8)、-(c
mhm+2
)nr7r8、硝基(-n(o)2)、酰胺基(-(c＝o)nr7r8)、酯基(-(c
mhm+2
)c(o)or7)、羧基(-c(o)oh)、腈基(-cn)、磺酰胺基(-(c
mhm+2
)nhs(o)2r7)、尿素基团、氨磺酰基(-(c
mhm+2
)nhs(o)2nhr7)、磺酰胺基、氨磺酰基烷基(-(c
mhm+2
)nhs(o)2nhr7)、氨磺酰基烷基(-(c
mhm+2
)nr7s(o)2nhr8)、硫醚基(-(c
mhm+2
)sr7)、砜基(-(c
mhm+2
)s(o)2r7)或磷酰基(-(c
mhm+2
)p(o)r7r8)，或者与和a键合的碳相同的碳键合以形成3-10元饱和环、与和a键合的碳相同的碳键合以形成含有n、o和s中的至少一种杂原子的3-10元饱和杂环、与和a键合的碳相邻的碳键合以形成3-10元饱和环或与和a键合的碳相邻的碳键合以形成含有n、o和s中的至少一种杂原子的3-10元饱和杂环，
[0051]
m为0到4的整数，并且
[0052]
y为0到4的整数，
[0053]
其中所述c
1-c
13
烷基、所述c
1-c6烷氧基、所述c
1-c6烯基或所述-c(o)-(c
1-c
13
烷基)包括选自氢、羟基、卤素基团、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基、氨基(-nr7r8)、硝基(-n(o)2)、酰胺基(-(c＝o)nr7r8)、羧基(-c(o)oh)、腈基(-cn)、尿素基团(-nr7(c＝o)nr
8-)、磺酰胺基(-nhs(o)
2-)、硫醚基(-s-)、磺酰基(-s(o)
2-)、磷酰基(-p(o)r7r8)、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
杂芳基和c
3-c
10
杂环基中的至少一种取代基，
[0054]
所述c
6-c
10
芳基、所述c
3-c
10
杂芳基、c
3-c
10
环状基团、所述c
3-c
10
杂环基团或所述c
5-c
10
双环基团包括选自氢、羟基、卤素基团、羰基(-(c＝o)r7r8)、被卤素或c
3-c
10
杂环基团取代或未被取代的c
1-c3烷基、被卤素或c
3-c
10
杂环基团取代或未被取代的c
1-c3烷氧基、c
6-c
10
苯氧基、氨基(-nr7r8)、硝基(-n(o)2)、酰胺基(-(c＝o)nr7r8)、羧基(-c(o)oh)、腈基(-cn)、尿素基团(-nr7(c＝o)nr
8-)、磺酰胺基(-nhs(o)
2-)、硫醚基(-s-)、磺酰基(-s(o)
2-)、磷酰基(-p(o)r7r8)、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
杂芳基和c
3-c
10
杂环基中的至少一种取代基，并且
[0055]
r7和r8各自独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6烯基、c
1-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
杂芳基、c
3-c
10
杂环基、氨基(-nh2)、硝基(-n(o)2)、-boc或-nhboc，或者r7与键合到r8的氮原子或碳原子一起形成3至7元饱和环，所述3至7元饱和环包括n、o、s、nh、c＝n、c＝o、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)
2-或so2中的至少一种，并且被氢、c
1-c
13
烷基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
杂芳基、羟基、卤素基团或氰基中的至少一种取代，
[0056]
其中所述c
3-c
10
杂芳基和所述c
3-c
10
杂环基包括选自n、o和s中的至少一种的杂原子。有益效果
[0057]
根据本发明的化合物能够有效地抑制enpp1的活性。因此，该化合物可以用于治疗、预防和缓解由异常细胞生长引起的癌症疾病。
[0058]
根据本发明的化合物、其药学上可接受的盐或水合物以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物，有效抑制enpp1激活sting途径，因此可用于预防或治疗癌症。
[0059]
通过施用根据本发明的化合物可以治疗、预防和缓解的癌症疾病，包括胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬皮病、子宫癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌(包括白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征)、淋巴瘤(包括霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤)、银屑病、纤维腺瘤等。
[0060]
根据本发明的化合物、其药学上可接受的盐或水合物以及包含它们作为活性成分的组合物可用作抗病毒治疗剂。
[0061]
特别地，根据本发明的化合物在预防、缓解或治疗涉及enpp 1的疾病中是有效的。[实现发明的最佳方式]
[0062]
定义
[0063]
除非上下文另有明确说明，否则本说明书中使用的代表成分、反应条件、聚合物组成和混合物的量的所有数字、数据和/或表达式都是近似值，反映了在获得这些数据时固有的各种测量不确定性，以及其他事项。为此，应该理解，在所有情况下，术语“约”应该理解为修饰所有数字、数据和/或表达式。此外，当在说明书中公开数值范围时，除非另有定义，否则这些范围是连续的，并且包括从最小值到最大值的所有数值，包括每个范围内的最大值。此外，当该范围指整数时，除非另有定义，否则它包括从最小值到最大值的所有整数，包括该范围内的最大值。
[0064]
应该理解的是，在本说明书中，当提及关于参数的范围时，该参数包含包括在该范围内公开的端点在内的所有的数字，包括在该范围内公开的端点。例如,“5至10”的范围包括数字5、6、7、8、9和10，以及任意子范围，例如6至10、7至10、6至9和7至9的范围，以及介于落入该范围内的适当整数之间的任何数字，例如5.5、6.5、7.5、5.5至8.5和6.5至9。此外，例如，“10％至30％”的范围涵盖所有整数，包括例如10％、11％、12％和13％以及30％的数字，以及任何子范围，例如10％至15％、12％至18％或20％至30％的范围，以及介于落入该范围内的适当整数之间的任何数字，例如10.5％、15.5％和25.5％。
[0065]
如本文所用，术语“个体”、“受试者”和“患者”意指任何哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。在一些实施方案中，哺乳动物不是人类。任何一个术语都不要求以医护人员(例如，医师、正规护士、见习护士、医师助理、看护人或临终关怀工作者)的监督(例如，永久性或间歇性的)为特征的情况，或者不限于这种情况。
[0066]
术语“治疗”是指旨在防止疾病的病变发展或改变的尝试。因此，术语“治疗”指的是治疗和预防的行动。需要治疗的包括疾病已经发展的状态和应该预防疾病的状态。在肿瘤的治疗中，治疗剂可用于直接减少肿瘤细胞的病变或使肿瘤细胞更容易通过其他治疗剂进行治疗，例如，放射治疗、化疗和/或免疫疗法。如本文所用，术语“缓解”或“治疗”是指接近通过常规统计测试测得的标准化值的标志。接近标准化值的标志是，例如，从健康患者或个体获得的值，其与标准化值的差异小于50％，优选小于25％，更优选小于10％，还更优选
transfer)从细胞外部引入。细胞质dna也可能来源于细胞内受损的基因组dna或线粒体dna。一旦细胞质dna出现，它就可以被各种dna传感器，例如rna聚合酶iii、ddx41、dai、ifi6、cgas、leefip1、dhx9、dhx36、ku70和aim2检测到。
[0076]
环-gmp-amp合成酶(cgas)是一种以二聚体形式存在的细胞质蛋白，由两个dna结合结构域和一个核苷酸转移酶结构域组成(其将atp和gtp转化为具有2’,5’和3’,5’磷酸二酯键的环二核苷酸2’,3-cgamp)。此外，cgamp作为第二信使，以高亲和力(kd约4nm)与sting结合，以诱导1型ifn表达。
[0077]
sting(也称为tmem173、mita或mpys)是一种内质网(endoplasmic reticulum，er)锚定蛋白，其在n-末端含有四个跨膜结构域，并且在c-末端含有一个二聚化结构域。在与cgamp结合后，sting形成一个四聚体，并从er转移到er-高尔基体中间区室。在高尔基体中，sting吸引并激活罐结合激酶1(tank binding kinase 1，tbk1)，激活的tbk1将sting的c-末端结构域磷酸化，sting招募并激活干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3，irf3)。然后，激活的irf3迁移到细胞核，并促进免疫刺激基因(immune-stimulated genes，isg)和1型ifn的表达。激活后，sting被转移到内溶酶体，然后被降解。此时，cgas-sting途径激活终止。
[0078]
免疫原性细胞死亡(icd)
[0079]
免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death，icd)，是细胞死亡的一种类型，是指诱导受控免疫反应激活的细胞现象。细胞死亡的特征是凋亡形态，并保持生物膜的完整性。icd的特征还包括damp(例如，钙调蛋白(calreticulin)、高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1，hmgb1)、atp和hsp70/90蛋白)的分泌以及将天然或突变蛋白形成的多肽暴露于细胞。暴露的多肽(作为抗原)被树突细胞(dendritic cells，dc)识别，随后引发效应t细胞淋巴细胞激活适应性免疫反应。
[0080]
icd还可以根据不同类型的icd诱导剂，例如1)辐射(例如，紫外线辐射或伽玛辐射)，2)小的化疗分子(例如，阿霉素或紫杉醇)，和3)生物剂(例如，多肽、寡糖、脂质或核酸)进一步分类。
[0081]
放射疗法
[0082]
放射疗法是众所周知的，用于治疗患有各种疾病的患者。放射疗法通常用于抑制死亡或不期望的组织(例如癌组织)的生长。确定的高能电磁辐射和/或高能粒子的量旨在尽量使对期望的或健康的组织的意外损伤最小化，同时直接损伤辐射通过的路径上的不期望的组织或病灶。
[0083]
迄今为止的研究结果表明，由于对正常组织的影响更大程度上取决于分次剂量(fraction size)而不是剂量，1.8-2.0戈瑞(gy)的分次剂量被视为用于常规放射治疗的标准，因此治疗时间较长。事实上，每次分割的小剂量通过癌细胞的有丝分裂死亡诱导肿瘤效应，并在施用后恢复对正常组织的亚致死性损伤。立体定向体部放射治疗(stereotactic body radiation therapy，sbrt)是一种改进的放射治疗，它使用复杂的图像引导来精确定位肿瘤的三维位置，以便辐射可以更准确地传递到癌细胞。除了直接的细胞毒性之外，sbrt在伴随微血管损伤的高剂量下对肿瘤细胞死亡具有显著影响，因此增加了辐射诱导损伤的新机制。然而，最近的一份报告表明，高剂量辐射诱导核酸酶的表达，以减弱辐射对sting介导的先天免疫激活的影响。
[0084]
新辅助疗法(neoadjuvant therapy)
[0085]
新辅助疗法是一种旨在通过在施用或进行主要疗法之前施用治疗剂来减小肿瘤的大小和进展，从而促进主要疗法的治疗或提高主要疗法的成功率的治疗方法。用于新辅助疗法的治疗剂包括1)全身(systemic)疗法(化疗、免疫疗法或激素疗法)和2)局部疗法(放射疗法)。新辅助疗法不利地不适用于所有患者，因为所用的治疗剂可能在患者中引起不同的毒性，并决定了主要疗法的操作是否不可行。最近的报告显示，当将sting途径激动剂和免疫检查点抑制剂与白介素2伴随施用作为新辅助疗法时，存活率优于不使用sting途径激动剂的情况，这支持了激活sting途径的治疗剂对新辅助疗法的潜在适用性(lauren e.milling，等人，can,imm,res,(2021),10.1158/2326-6066.cir-21-0247)。
[0086]
抗癌疫苗(anticancer vaccine)
[0087]
抗癌疫苗是一种治疗方法，其通过施用选定的癌症抗原以及佐剂来激活作为抗原标记细胞的树突细胞，并旨在通过刺激患者的获得性免疫系统识别和攻击特定的癌症抗原来诱导肿瘤生长抑制和肿瘤死亡。根据施用癌症抗原的方法，抗原疫苗可分为特异性抗原疫苗(选择并注射的一种或多种纯化抗原或抗原产生物质)和非特异性抗原疫苗(诱导肿瘤中癌细胞死亡以释放抗原)。根据向体内注射特异性抗原疫苗的类型，抗原疫苗可分为dna疫苗、rna疫苗和蛋白质疫苗。最近的一份报告显示，sting激动剂与蛋白质抗癌疫苗的伴随施用(concomitant administration)表现出增加存活率和防止转移的协同效应，这支持了激活sting途径的治疗剂与抗癌疫苗(dna疫苗、rna疫苗和蛋白质疫苗)的联合治疗的潜在适用性(matteo rossi等人，front.in imm.(2021),10.3389/fimmu.2021.695056)。
[0088]
car-t疗法
[0089]
car-t细胞疗法包括分离患者体内的t细胞、表达可识别癌细胞的特殊受体(car，嵌合抗原受体)、使该受体增殖并将该受体注射到患者体内以诱导car-t细胞使抗原选择性攻击其表面的癌细胞。最近的报告显示，当car-t疗法与激活sting途径的治疗剂联合时，1型干扰素的增加改善了肿瘤浸润和car-t细胞的凋亡，从而增加了car-t细胞疗法的治疗剂的功效，这支持了在肿瘤微环境中诱导sting途径激活的治疗剂与car-t细胞的联合疗法的潜在适用性(feng ji等人，(2021)j hematol oncol(2021)14:152)。
[0090]
病原体
[0091]
如上所述，源自病原体的核酸的细胞内入侵激活了cgas-sting途径，从而增加了对病原体的免疫反应。在某些情况下，病原体是病毒，如dna病毒或rna病毒。在某些情况下，病原体是逆转录病毒。激活cgas-sting途径的病毒的实例包括但不限于单纯疱疹病毒1型(hsv-1)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(kshv)、痘苗病毒(vacv)、腺病毒、人乳头瘤病毒(hpv)、乙型肝炎病毒(hbv)、丙型肝炎病毒(hcv)、登革热病毒(denv)、寨卡病毒(zikv)、甲型流感病毒(iav)、人类免疫缺陷病毒(hiv)或人类巨细胞病毒(hcmv)。在其他实施方案中，病原体是细菌。细菌的实例包括但不限于单核增生李斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、嗜肺军团菌、沙眼衣原体、肺炎链球菌和淋病奈瑟氏球菌。
[0092]
心肌梗死
[0093]
心肌梗死(myocardial infarction)是收缩性心力衰竭的主要原因。心肌梗死发生后，各种类型的细胞流入心脏组织以再生或治愈受损的心脏组织。愈合受到流入细胞之间的通讯和调节的极大影响。完全愈合对心肌组织的功能恢复有很大影响。对帮助或促进
这种心肌组织再生的药物有很高的需求。最近的一份报告表明，由于受损心脏组织中成纤维细胞表达的enpp1酶的活性而使腺嘌呤核苷酸和嘌呤核苷酸发生改变，导致非心肌细胞和免疫细胞的凋亡增加，并干扰了心脏组织再生。有研究表明了通过抑制enpp1酶活性来促进心肌组织功能恢复的可能性(shen li等人,j.clin.inv.(2021),10.1172/jci149711)。
[0094]
用于低磷血症遗传病的治疗剂
[0095]
低磷酸酯酶症(hypophosphatasia)是一种先天性代谢障碍和遗传性障碍，其中骨再生和矿化因细胞过程如肌肉代谢和骨形成的必需酶碱性磷酸酶(alkaline phosphatase)缺乏而受损。对于诊断为低磷血症的患者，重要的是通过低强度的体力活动和锻炼作为预防措施来缓解骨相关症状，并且为了减轻低磷血症引起的症状和预防并发症，专业管理是必不可少的。已经报道了在重症患者中通过骨髓移植获得效果的病例，但是其效果尚未得到证实。最近的一份报告表明，低磷酸酯酶症是由碱性磷酸酶缺乏而导致体内过量的焦磷酸盐增加而引起的，而焦磷酸盐是由enpp1活性产生的，因此抑制enpp1的活性有可能减少低磷血症的症状(rallybio corporate presentation(2021))。
[0096]
磷酸二酯酶(phosphodiesterases)
[0097]
磷酸二酯酶(phosphodiesterases，pdes)包括环核苷酸磷酸二酯酶、磷脂酶c和d、自毒素、鞘磷脂磷酸二酯酶、脱氧核糖核酸酶(dnase)、核糖核酸酶(rnase)、限制性内切核酸酶和许多不太为人所知的小分子磷酸二酯酶。一组示例性的pde酶对于将环核苷酸腺苷3’,5
’‑
环单磷酸(camp)和鸟苷3’,5
’‑
环单磷酸(cgmp)水解成其无活性的5’单磷酸是重要的。
[0098]
环核苷酸磷酸二酯酶包含一组分解环核苷酸二级信使分子(即camp和cgmp)的磷酸二酯键的酶。它们调节亚细胞(subcellular)域中环核苷酸信号的定位、持续时间和放大。
[0099]
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ecto-nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterase)
[0100]
磷酸二酯酶类还包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶。外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(enpp)或核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(npp)是一组外核苷酸酶，其水解其底物的焦磷酸和磷酸二酯键以形成核苷酸5
’‑
单磷酸酯(或磷脂和磷酸胆碱)。在一些实施方案中，enpp酶群包括在细胞表面上具有相似蛋白质结构的七种胞外核苷酸酶(enpp-1、enpp-2、enpp-3、enpp-4、enpp-5、enpp-6和enpp-7)。
[0101]
enpp酶通常具有包括400个氨基酸的催化结构域的模块化结构。该催化结构域尽管表现出部分重叠的活性，也与磷脂酶、nudix水解酶或外核苷三磷酸二磷酸水解酶无关。预测enpp1和enpp3在它们的n-末端具有跨膜结构域，在它们的c-末端具有核酸酶样结构域，并且是2型单跨膜蛋白，它们的催化结构域指向胞外结构域。enpp2在其n-末端或c-末端缺乏跨膜结构域，预计在其n-末端具有信号肽并分泌到细胞外。含有推定的n-末端信号肽和c-末端跨膜结构域的enpp4、enpp5、enpp6和enpp7也被预测为1型单跨膜蛋白，它们的催化结构域指向胞外结构域。
[0102]
已知enpp1、enpp2和enpp3利用核苷酸及其衍生物作为底物，生成核苷单磷酸(enpp1、enpp2和enpp3)或核苷二磷酸(enpp1和enpp2)。已知只有enpp2利用溶血磷脂。已知enpp6和enpp7利用磷酸胆碱酯作为底物产生磷酸胆碱。对于enpp4和enpp5，没有已知的底
物。
[0103]
enpp1，也称为npp1或pc-1，是一种2型跨膜糖蛋白，在多种组织(胰腺、肾脏、膀胱和肝脏)中表达。enpp1对于嘌呤能信号传导是必需的，嘌呤能信号传导在哺乳动物的心血管、神经元、免疫和血液功能的调节中起重要作用。enpp1催化atp或gtp水解为amp或gmp，产生无机焦磷酸盐(ppi)。一般来说，由于无机焦磷酸盐调节骨和软骨的矿化，enpp1产生的ppi使enpp1成为骨和软骨发育的中央调节器。与enpp1产生的过量ppi在关节组织中的抑制作用相反，由enpp1产生的ppi形成磷酸钙对于骨组织的矿化是必需的。enpp1具有广泛的特异性，可水解多种底物，包括核苷酸和核苷酸糖的磷酸二酯键以及核苷酸和核苷酸糖的焦磷酸酯键。
[0104]
最近，已经发现enpp1在对激活cgas-sting途径的各种外源信号的免疫反应中发挥重要作用。一项关于降解cgamp分子的酶活性的探索性研究揭示了enpp1作为cgamp的主要水解酶发挥作用。与这些发现一致的是，据报道，基于在enpp1基因敲除小鼠中cgamp半衰期长得多的验证，cgamp的半衰期极大地依赖于enpp1。
[0105]
耐enpp1水解的cgamp的双磷硫代硫酸盐类似物显示出对sting的激活作用比cgamp更有效10倍，这表明通过抑制enpp1延迟或减少cgamp水解可以大大增加sting的激活。据报道，抑制enpp1可诱导cgamp的持续存在以激活sting途径，从而减弱伪狂犬病病毒感染并减少结核分枝杆菌感染。
[0106]
因此，一方面，本发明提供了enpp1的抑制剂，其为cgamp降解多肽。
[0107]
一方面，enpp1抑制剂是一种可逆抑制剂(reversible inhibitor)。
[0108]
一方面，enpp1抑制剂是竞争性抑制剂(competitive inhibitor)。
[0109]
另一方面，enpp1抑制剂是变构抑制剂(allosteric inhibitor)。
[0110]
另一方面，enpp1抑制剂是不可逆抑制剂(irreversible inhibitor)。
[0111]
一方面，enpp1抑制剂与磷酸二酯酶(phosphodiesterase，pde)催化结构域结合，amp或gmp与该催化结构域结合。
[0112]
一方面，enpp1抑制剂与pde催化结构域结合，但当amp与该催化结构域结合时，与enpp1抑制剂结合弱。
[0113]
另一方面，enpp1抑制剂不抑制催化结构域的atp水解活性或微弱抑制其atp水解活性。
[0114]
用于抑制enpp1的方法
[0115]
如上所述，本发明包括以下配置：1)enpp1抑制剂；2)使用enpp1抑制剂抑制enpp1酶的方法；3)抑制enpp1对cgamp的水解酶活性的方法；4)提高sting通路激活的信号输出的方法；以及5)在单一或联合疗法环境中抑制适当的小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长的方法。
[0116]
在一些实施方案中，对enpp1的抑制意指与未用化合物处理的对照相比，enpp1的活性降低10％以上，例如20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。在一些实施方案中，对enpp1的抑制意指与未用化合物处理的对照相比，enpp1的活性降低至少2倍，例如至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍或至少1000倍。
[0117]
在一些实施方案中，细胞渗透性enpp1抑制剂是如本文所述的抑制剂。在一些实施方案中，细胞渗透性enpp1抑制剂是选自由式1表示的苯并三唑衍生化合物、其互变异构体、
其药学上可接受的盐、其水合物和其立体异构体中的任何一种化合物的抑制剂。
[0118]
[式1]
[0119][0120]
在一些实施方案中，细胞渗透性enpp1抑制剂是以下化合物中的任何一种：
[0121]
化合物1：5-甲氧基-1-(哌啶-4-基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑盐酸盐；
[0122]
化合物2：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环己基)甲烷苯胺；
[0123]
化合物3：5-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑；
[0124]
化合物4：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯胺盐酸盐；
[0125]
化合物5：4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0126]
化合物6：4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0127]
化合物7：4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0128]
化合物8：4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0129]
化合物9：4-(4,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0130]
化合物10：4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0131]
化合物11：2-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐；
[0132]
化合物12：1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)-n-甲基甲胺盐酸盐；
[0133]
化合物13：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)环丙胺盐酸盐；
[0134]
化合物14：(s)-1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐；
[0135]
化合物15：3-氯-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0136]
化合物16：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0137]
化合物17：2,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0138]
化合物18：2,6-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0139]
化合物19：4-(5-乙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；
[0140]
化合物20：3-氟-4-(5-异丙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0141]
化合物21：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0142]
化合物22：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；
[0143]
化合物23：3-氟-4-(5-氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0144]
化合物24：4-(5-二氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；
[0145]
化合物25：7-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐
酸盐；
[0146]
化合物26：7-氟-6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；
[0147]
化合物27：8-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂卓盐酸盐；
[0148]
化合物28：4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,5-二氟苯基)甲胺；
[0149]
化合物29：1-(异吲哚啉-5-基)-5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑盐酸盐；
[0150]
化合物30：3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲胺；
[0151]
化合物31：3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-5-甲基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐；
[0152]
化合物32：叔丁基((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0153]
化合物33：叔丁基((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0154]
化合物34：叔丁基(n-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0155]
化合物35：叔丁基(n-(4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0156]
化合物36：叔丁基(n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0157]
化合物37：叔丁基(n-(4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0158]
化合物38：叔丁基(n-(4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0159]
化合物39：叔丁基((s)-n-(1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0160]
化合物40：叔丁基((6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0161]
化合物41：n-((3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环戊基)甲基)磺酰胺；
[0162]
化合物42：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-磺酰胺；
[0163]
化合物43：n-((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环己基)甲基)磺酰胺；
[0164]
化合物44：2-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺；
[0165]
化合物45：4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)哌啶-1-磺酰胺；
[0166]
化合物46：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0167]
化合物47：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)磺酰胺；
[0168]
化合物48：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)磺酰胺盐酸盐；
[0169]
化合物49：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0170]
化合物50：n-(4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0171]
化合物51：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺盐酸盐；
[0172]
化合物52：n-(4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0173]
化合物53：n-(4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0174]
化合物54：n-(4-(4,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0175]
化合物55：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0176]
化合物56：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0177]
化合物57：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3-二氟苄基)磺酰胺；
[0178]
化合物58：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,5-二氟苄基)磺酰胺；
[0179]
化合物59：n-(3-氯-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0180]
化合物60：n-(2-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0181]
化合物61：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0182]
化合物62：n-(2,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0183]
化合物63：n-(2,6-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0184]
化合物64：n-(3,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)磺酰胺；
[0185]
化合物65：n-(2,3-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)磺酰胺；
[0186]
化合物66：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基苄基)磺酰胺；
[0187]
化合物67：n-(3-氰基-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-苄基)磺酰胺；
[0188]
化合物68：n-(3-甲氧基-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0189]
化合物69：n-(4-(5-甲氧基-6-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0190]
化合物70：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-6-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0191]
化合物71：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0192]
化合物72：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)磺酰胺；
[0193]
化合物73：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)磺酰胺盐酸盐；
[0194]
化合物74：n-(3-氟-4-(5-羟基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0195]
化合物75：n-(3-氟-4-(5-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0196]
化合物76：n-(4-(5-乙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0197]
化合物77：n-(3-氟-4-(5-异丙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0198]
化合物78：n-(5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)磺酰胺；
[0199]
化合物79：(n-(6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)磺酰胺；
[0200]
化合物80：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-n-甲基)磺酰胺；
[0201]
化合物81：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-n-甲基磺酰胺；
[0202]
化合物82：n-环丙基-n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0203]
化合物83：(s)-n-(1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙基)磺酰胺；
[0204]
化合物84：n-(4-(5-三氟甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0205]
化合物85：n-(3-氟-4-(5-三氟甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0206]
化合物86：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0207]
化合物87：n-(4-(5-二甲氨基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0208]
化合物88：n-(3-氟-4-(5-氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0209]
化合物89：n-(4-(5-三氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0210]
化合物90：n-(3-氟-4-(5-三氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0211]
化合物91：n-(4-(5-二氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0212]
化合物92：n-(4-(6-氟-5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0213]
化合物93：n-(3-氟-4-(6-氟-5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0214]
化合物94：5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)异吲哚啉-2-磺酰胺；
[0215]
化合物95：n-5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)磺酰胺；
[0216]
化合物96：6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)磺酰胺；
[0217]
化合物97：7-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)磺酰胺；
[0218]
化合物98：8-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,3,4,5-四氢-2h-苯并
[c]氮杂卓-2-磺酰胺；
[0219]
化合物99：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,5-二氟苄基)磺酰胺；
[0220]
化合物100：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,6-二氟苄基)磺酰胺；
[0221]
化合物101：7-氟-6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-磺酰胺；
[0222]
化合物102：5-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-异吲哚啉-2-磺酰胺；
[0223]
化合物103：n-(5-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-二氢-1h-茚-2-基)磺酰胺；
[0224]
化合物104：n-(4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苯基)磺酰胺盐酸盐；
[0225]
化合物105：n-(4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苄基)磺酰胺盐酸盐；
[0226]
化合物106：n-((5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)噻吩-2-基)甲基)磺酰胺；
[0227]
化合物107：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)磺酰胺；
[0228]
化合物108：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-双环[1.1.1]戊烷-1-基)磺酰胺；
[0229]
化合物109：n-(4-(5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苯基)磺酰胺盐酸盐；
[0230]
化合物110：n-(4-((5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苄基)磺酰胺盐酸盐；
[0231]
化合物111：2-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)乙烷基-1-磺酰氟；
[0232]
化合物112：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)甲磺酰胺；
[0233]
化合物113：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)乙磺酰胺；
[0234]
化合物114：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-4-甲基苯磺酰胺；
[0235]
化合物115：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)甲磺酰亚胺酰胺；
[0236]
化合物116：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯甲酸；
[0237]
化合物117：二乙基-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磷酰胺；
[0238]
化合物118：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)膦酸；
[0239]
化合物119：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)膦酸；
[0240]
化合物120：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)硼酸；
[0241]
化合物121：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)硼酸；
[0242]
化合物122：n-(4-(5-甲氧基-1h-吲哚-1-基)苄基)磺酰胺；
[0243]
化合物123：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苄基)磺酰胺；以及
[0244]
化合物124：n-(4-(5-甲氧基-1h-吲唑-1-基)苄基)磺酰胺。
[0245]
在一些实施方案中，本发明的化合物具有反映针对其他酶的活性的enpp1抑制特性。在一些实施方案中，本发明的化合物特异性地抑制enpp1，而不会意外地抑制一种或多种其他酶。
[0246]
在一些实施方案中，本发明的化合物抑制enpp1，这可以通过用本发明的化合物进行处理后，通过用于检测无细胞或细胞系统中的与对照组相比的酶活性的试验，通过抑制分析来进行确定，例如通过测量ic
50
或ec
50
。在一些实施方案中，本发明化合物的ic
50
(或ec
50
)为10μm以下，例如3μm以下、1μm以下、500nm以下、300nm以下、200nm以下、100nm以下、50nm以下、30nm以下、10nm以下、5nm以下、3nm以下、1nm以下，或者甚至更低的值。
[0247]
可用于确定enpp1活性的测定方法可以包括但不限于以下试验程序，包括无细胞试验系统，例如亲和力测定法、使用纯化酶的测定法、用于确定细胞表型的细胞测定法，例如基因表达测定法和涉及特定动物的体内测定法。
[0248]
在一些实施方案中，本发明的方法是抑制癌细胞增殖的方法，该方法包括用有效量的本发明的化合物处理细胞以抑制癌细胞增殖。在一些实施方案中，该方法可以与化疗联合进行。任何可用的癌细胞都可以使用。
[0249]
治疗方法
[0250]
如上所述，本发明包括抑制enpp1针对cgamp的活性以引起cgamp水平升高和/或调控sting途径下游因子的方法。最近的报告显示，enpp1抑制作用可以调节体内的sting活性，因此可以用于治疗各种疾病，例如癌症免疫治疗或感染性疾病的治疗。如上所述，本发明的方法是增加受试者的sting介导的应答和调节免疫反应的方法。
[0251]
在一些实施方案中，sting介导的应答包括受试者中干扰素(例如1型干扰素、3型干扰素)产量的增加。干扰素(ifn)是宿主细胞响应一种或多种病原体的存在而产生和释放的一组信号蛋白，以增强周围细胞对病原体的防御。ifn还具有多种其他功能：1)激活免疫细胞，如nk细胞和巨噬细胞，以及2)通过增加主要组织相容性复合体(mhc)抗原的表达，上调抗原呈递，从而促进宿主防御。ifn通常分为三类：1型ifn、2型ifn和3型ifn。哺乳动物1型ifn包括ifn-α(阿尔法)、ifn-β(贝塔)、ifn-δ(德尔塔)、ifn-ε(艾普斯龙)、ifn-κ(卡帕)、ifn-τ(塔乌)、ifn-ω(欧米伽)和ifn-ζ(泽塔)。所有1型ifn都与一种称为ifn-α/β受体(ifnar)的特定细胞表面受体复合物结合，该复合物由ifnar1链和ifnar2链组成。
[0252]
由于干扰素的抗肿瘤活性，已将其作为癌症治疗剂进行了研究，其表现出两种不同的效应，即肿瘤内在效应和/或免疫调节效应。ifn调节许多基因的表达，这些基因直接影响肿瘤细胞的生长、增殖、分化、存活、迁移和其他特定功能。在某些情况下，由于ifn延长了细胞周期的所有阶段，使用1型ifn的体外治疗具有直接的抗增殖作用。在某些情况下，crkl，作为一种由1型ifn激活的crk蛋白，它与肿瘤抑制因子小g蛋白rap1a相互作用，抑制ras家族gtp酶(gtpase)，使得癌细胞的生长停滞。已知ifn调节两种主要的凋亡反应
(apoptotic response)。这两种凋亡反应是外源性的(凋亡受体介导的途径)和内源性的(线粒体)途径。响应于1型ifn，感应蛋白(例如，dr受体)的激活发生上调，这导致肿瘤细胞的凋亡(apoptosis)。
[0253]
ifn通过调节例如血管生成、破骨细胞生成和免疫等过程对肿瘤产生外部影响。内源性和外源性1型ifn在抗癌免疫活性中均起主要作用。例如，1型ifn增强α/βt细胞、γ/δt细胞、nk细胞和树突细胞的活性，并抑制免疫抑制细胞的活性，例如调节性t细胞、骨髓来源的抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞的转化。1型ifn还直接作用于肿瘤细胞，以改善抗原表达并上调许多免疫相互作用分子(例如，由主要组织相容性复合体1类(mhci)识别的应激配体)和种系编码的免疫受体。
[0254]
一方面，该方法包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的enpp1抑制剂，以治疗该受试者的癌症。在一个实施方案中，受试者可以是被诊断患有或怀疑患有癌症的受试者。任何合适的enpp1抑制剂都可用于受试者。在一个实施方案中，癌症选自肾上腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、食道癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺(小细胞和非小细胞)癌、甲状腺癌、癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤和头颈癌。在一个实施方案中，癌症是淋巴瘤。
[0255]
在一个实施方案中，该化合物的有效量范围为约10ng至约100mg，例如约10ng至约50ng、约50ng至约150ng、约150ng至约250ng、约250ng至约500ng、约500ng至约750ng、约750ng至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约50μg、约50μg至约150μg、约150μg至约250μg、约250μg至约500μg、约500μg至约750μg、约750μg至约1mg、约1mg至约50mg、约1mg至约100mg，或约50mg至约100mg。该量可以是单次剂量或每日总剂量。每日总量的范围可以从10ng到100mg，或从100mg到约500mg，或从500mg到约1000mg。
[0256]
在一个实施方案中，该化合物以单次剂量施用。在其他实施方案中，施用多次剂量。当在一段时间内施用多次剂量时，该化合物每日施用两次(bid)，每日施用一次(qd)，隔日施用一次(qod)，每3天施用一次，每周施用3次(tiw)，或每周施用两次(biw)。
[0257]
联合疗法
[0258]
本发明的enpp1抑制剂化合物可单独或与额外的活性剂或额外的疗法(例如，放射疗法)联合向受试者施用。术语“药剂(agent)”、“化合物(compound)”和“药物(drug)”在本文中可互换使用。在一个实施方案中，本发明的方法还包括向受试者伴随或依次联合施用额外的药剂，例如小分子、化疗剂、抗体、抗体-药物缀合物、适体、蛋白、免疫检查点抑制剂或放射疗法。
[0259]
术语“共同施用(co-administration)”或“联合(in combination with)”包括同时、并行或依次施用两种以上治疗剂，没有任何具体的时间限制。在一些实施方案中，激动剂或药剂同时存在于细胞或受试者中，或同时发挥生物学或治疗作用。在一些实施方案中，治疗剂是相同的组合物或单位剂型的形式。在一些实施方案中，治疗剂是单独的组合物或单位剂型。在一些实施方案中，在施用第二治疗剂之前(例如，5分钟之前、15分钟之前、30分钟之前、45分钟之前、1小时之前、2小时之前、4小时之前、6小时之前、12小时之前、24小时之前、48小时之前、72小时之前、96小时之前、1周之前、2周之前、3周之前、4周之前、5周之前、6周之前、8周之前或12周之前)施用第一治疗剂，与第二治疗剂伴随施用第一治疗剂，或在施用第二治疗剂后(例如，5分钟后、15分钟后、30分钟后、45分钟后、1小时后、2小时后、4小时
后、6小时后、12小时后、24小时后、48小时后、72小时后、96小时后、1周后、2周后、3周后、4周后、5周后、6周后、8周后或12周后)施用第一治疗剂。
[0260]
基于已知治疗剂或包含本发明所公开的化合物的组合物的额外疗法的“伴随施用(concomitant administration)”是指该化合物与第二治疗剂或额外疗法的联合，使得已知治疗剂和包含所公开化合物的组合物均具有治疗效果。伴随施用可以包括与本发明化合物的施用相结合的同时施用或先前施用药物。两种药剂的施用途径可以不同，代表性的施用途径将在下文中详细描述。本领域技术人员将不难确定本文公开的药物或疗法和化合物的适当施用时间、顺序和剂量。
[0261]
对于癌症的治疗，enpp1抑制剂化合物可以与选自以下项的化疗剂联合施用：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物生物碱、紫杉烷、核苷类似物、蒽环类药物、胸苷酸靶向药物、凋亡调节剂、细胞周期控制抑制剂、集落刺激因子-1受体抑制剂、cd47抑制剂等。
[0262]
与免疫治疗剂联合
[0263]
对于癌症的治疗，enpp1抑制剂化合物可与免疫治疗剂联合施用。免疫治疗剂是一种激动剂，适用于通过诱导、增强或抑制免疫反应来治疗癌症。在一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。可以使用任何免疫抑制剂。例如，免疫检查点抑制剂可以是细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抑制剂、程序性死亡1(pd-1)抑制剂或程序性细胞死亡配体1(pd-l1)抑制剂，但不限于此。免疫检查点抑制剂的实例包括但不限于易普利姆玛(ipilimumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、米普利单抗(cemiplimab)等。在一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫细胞疗法。可以使用任何合适的细胞疗法，其实例包括但不限于嵌合抗原受体t细胞疗法、嵌合抗原受体nk细胞疗法和其他细胞疗法。
[0264]
对于癌症的治疗，enpp1抑制剂化合物可与合适的癌症疫苗方案，例如，促进th1/th17免疫的树突细胞疫苗联合施用。在某些情况下，enpp1抑制剂化合物适合作为辅助疗法与th-17诱导性疫苗联合施用。
[0265]
与放射疗法联合
[0266]
对于癌症治疗方法，enpp1抑制剂化合物可与放射疗法联合施用。在一些实施方案中，enpp1抑制剂化合物可以在放射治疗之前或之后施用。放射治疗和施用本发明的化合物的联合可以提供协同治疗效果。当受试者在放射治疗(rt)期间接受适当剂量和/或频率的放射治疗(rt)时，在受试者体内可能产生cgamp。与例如仅由rt产生的cgamp水平相比，enpp1抑制剂化合物可以通过防止所产生的cgamp的降解来提高对受试者的治疗效果。因此，本发明方法的细节包括与单独的放射治疗的剂量和/或频率和/或降低的治疗效果相比，给予放射治疗的减少的剂量和/或频率和/或方案。在一些实施方案中，以有效降低辐射损伤风险(例如，在治疗有效剂量下预期对受试者的辐射损伤风险)的剂量和/或频率，将放射治疗与本发明的化合物联合施用。
[0267]
在一个实施方案中，该方法包括在放射治疗前向受试者施用enpp1抑制剂。在一个实施方案中，该方法包括在受试者暴露于放射治疗后向受试者施用enpp1抑制剂。在另一个实施方案中，该方法包括依次向有此需要的受试者施用放射疗法、随后施用enpp1抑制剂、随后施用免疫检查点抑制剂。
[0268]
与抗癌疫苗联合施用
[0269]
对于癌症治疗方法，enpp1抑制剂化合物可与抗癌疫苗联合施用。在一些实施方案中，enpp1抑制剂化合物可以在施用抗癌疫苗之前或之后施用。
[0270]
与car-t联合
[0271]
对于癌症治疗方法，enpp1抑制剂化合物可与car-t细胞治疗剂联合施用。在一些实施方案中，enpp1抑制剂化合物可以在施用car-t细胞治疗剂之前或之后施用。
[0272]
单一疗法
[0273]
心肌再生促进疗法
[0274]
一方面，心肌再生疗法可以包括向患有心肌梗塞引起的病变的受试者施用治疗有效量的enpp1抑制剂以治疗该受试者。
[0275]
低磷酸盐血症治疗方案
[0276]
一方面，低磷酸盐血症治疗方法可以包括向患有由遗传性低磷酸盐血症疾病引起的病变的受试者施用治疗有效量的enpp1抑制剂以治疗该受试者。
[0277]
药物组合物
[0278]
本领域技术人员可以容易地获得药学上可接受的赋形剂，例如运载体、佐剂、载体或稀释剂。本领域技术人员可容易地获得药学上可接受的辅助物质，例如ph调节剂、缓冲剂、等渗调节剂、稳定剂、润湿剂等。
[0279]
在一些实施方案中，本发明的化合物在水性缓冲液中配制。合适的水性缓冲液包括但不限于从5mm至1000mm范围内各种浓度的乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，水性缓冲液包括提供等渗溶液的试剂。此类试剂包括但不限于氯化钠、糖类如甘露醇、葡萄糖和蔗糖等。在一些实施方案中，水性缓冲液还包括非离子型表面活性剂，例如聚山梨酯20或80。任选地，该制剂还可以包括防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵等。在另一个实施方案中，该制剂在约4℃下储存。该制剂也可以是冻干的，并且通常含有冷冻保护剂，例如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖或甘露醇。冻干制剂甚至可以在室温下长时间储存。
[0280]
此处，药物组合物可以包括或基本上由本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体或其互变异构体组成，并且还包括或基本上由一种或多种有益的激活剂组成。任何有益的激活剂都可以在本发明的方法中与本发明的化合物结合使用。在一个实施方案中，本发明的化合物和免疫检查点抑制剂，以及本文所述的用于联合治疗的其他治疗剂，可以通过口服、皮下、肌内、鼻内、胃肠外或通过其他途径施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物、化疗剂(尤其是在体内能够诱导cgamp产生的化疗剂)和本文所述的用于联合治疗的其他治疗剂可以通过口服、皮下、肌内、鼻内、胃肠外或其他途径施用。本发明的化合物和第二激活剂(如果存在的话)可以通过相同或不同的途径施用。治疗剂可以通过任何合适的方式施用，包括但不限于口服、直肠、鼻内、局部、阴道、肠胃外、静脉内、鼻内和瘤内注射到受影响的器官中。
[0281]
本发明的化合物可以以单位剂型施用，并且可以通过本领域公知的任何方法制备。此类方法包括将本发明的化合物与构成一种或多种辅助成分之一的药学上可接受的载体或稀释剂联合。基于所选择的施用途径和标准药学实践来选择药学上可接受的载体。每种载体应该是“药学上可接受的”，即它与制剂的其他成分相容，并且不会对受试者或患者
造成伤害。这种载体可以是固体或液体，其类型通常根据施用途径进行选择。
[0282]
合适的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶、琼脂和散装粉末。合适的液体载体的实例包括水、药学上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂，例如酯、乳液、糖浆或酏剂(elixirs)、悬浮液以及由非发泡颗粒重构的溶液和/或悬浮液。这种液体载体可以包含例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂。
[0283]
下文将描述本发明的各个方面。
[0284]
一方面，本发明提供了一种化合物，其选自由以下式1表示的苯并三唑衍生化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物和其立体异构体：
[0285]
[式1]
[0286][0287]
其中
[0288]
w1为n或cra；
[0289]
w2为n或crb；
[0290]
w3为n或crc；
[0291]
w4为n或crd；
[0292]
w5为n或cre；
[0293]
w6为n或crf；
[0294]
w7为n或crg；
[0295]
其中ra、rb、rc、rd、re、rf和rg各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，
[0296]
r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、羟基、卤素基团、-cf3、-(o)cf3、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基、氨基(-nr7r8)、硝基(-n(o)2)、酰胺基(-c＝o)nr7r8)、羧基(-c(o)oh)、腈基(-cn)、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环状基团、c
3-c
10
杂芳基、c
3-c
10
杂环基团或-c(o)-(c
1-c
13
烷基)；
[0297]
z存在或不存在，其中当z存在时，z为-o-、-co-、-coo-、-c
nhn+2-、-o(c
nhn+2
)-、-(oc2h4)
n-、-(c2h4o)
n-、-(c
nhn+2
)o-、-(c
nhn+2
)co-、-(c
nhn+2
)o(c
mhm+2
)-、-nr7(c
nhn+2
)-、-(nr7c2h4)
n-、-(c2h4nr7)
n-或-(c
nhn+2
)nr
7-；
[0298]
n为0到8的整数；
[0299]
r5是-a-(r6)y，
[0300]
其中a为c
3-c
10
环状基团、c
5-c
10
双环基团、c
3-c
10
杂环基团、c
6-c
10
芳基或c
3-c
10
杂芳基，
[0301]
r6为氢、羟基、卤素基团、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烯基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环状基团、c
3-c
10
杂芳基、c
3-c
10
杂环基团、-c(o)-(c
1-c
13
烷基)、叔丁氧基羰基(boc)、氨基(-nr7r8)、-(c
mhm+2
)nr7r8、硝基(-n(o)2)、酰胺基(-(c＝o)nr7r8)、酯基(-(c
mhm+2
)c(o)or7)、羧基(-c(o)oh)、腈基(-cn)、磺酰胺基(-(c
mhm+2
)nhs(o)2r7)、尿素基团、氨磺酰基(-(c
mhm+2
)
甲基-1-丁基、-o-2-甲基-3-丁基、-o-2,2-二甲基-1-丙基、-o-2-甲基-1-戊基、3-o-甲基-1-戊基、-o-4-甲基-1-戊基、-o-2-甲基-2-戊基、-o-3-甲基-2-戊基、-o-4-甲基-2-戊基、-o-2,2-二甲基-1-丁基、-o-3,3-二甲基丁基、-o-2-乙基-1-丁基、-o-丁基、-o-异丁基、-o-叔丁基、-o-戊基、-o-异戊基、-o-新戊基和-o-己基。
[0311]
术语“苯氧基”是指苯基通过氧原子与另一个基团连接(即-o-芳基)。苯氧基是未被取代的或被卤素、烷基、芳基或杂芳基中的至少一种取代的，但不限于此。
[0312]
术语“胺基”是指烷基通过氮原子与另一个基团相连(即-nh-或-n-烷基)。胺基可以是未被取代的，也可以是被一个或多个合适的取代基所取代的。胺基的实例包括但不限于(c
1-c6)氨基，例如，-nh-甲基、-nh-乙基、-nh-丙基、-nh-异丙基、-nh-2-甲基-1-丙基、-nh-2-甲基-2-丙基、-nh-2-甲基-1-丁基、-nh-3-甲基-1-丁基、-nh-2-甲基-3-丁基、-nh-2,2-二甲基-1-丙基、-nh-2-甲基-1-戊基、3-nh-甲基-1-戊基、-nh-4-甲基-1-戊基、-nh-2-甲基-2-戊基、-nh-3-甲基-2-戊基、-nh-4-甲基-2-戊基、-nh-2,2-二甲基-1-丁基、-nh-3,3-二甲基丁基、-nh-2-乙基-1-丁基、-nh-丁基、-nh-异丁基、-nh-叔丁基、-nh-戊基、-nh-异戊基、-nh-新戊基、-nh-己基、-n,n-二甲基、-n-甲基-n-乙基、-n-甲基-n-丙基、-n-甲基异丙基、-n-甲基-n-丁基、-n-甲基-n-异丁基、-n-甲基-n-戊基、-n-甲基-n-异戊基、n-甲基-n-己基、-n-甲基-n-异己基、-n,n-二乙基、-n-乙基-n-丙基、-n-乙基-n-异丙基、-n-乙基-n-丁基、-n-乙基-n-异丁基、-n-乙基-n-戊基、-n-乙基-n-异戊基、-n-乙基-n-己基、-n-乙基-n-异己基、-n,n-二丙基、-n-丙基-n-异丙基、-n-丙基-n-丁基、-n-丙基-n-异丁基、-n-丙基-n-戊基、-n-丙基-n-异戊基、-n-丙基-n-己基、-n-丙基-n-异己基、-n,n-二丁基、-n-丁基-n-异丁基、-n-丁基-n-戊基、-n-丁基-n-异戊基、-n-丁基-n-己基、-n-丁基-n-异己基、-n,n-二戊基、-n-戊基-n-己基、-n-戊基-n-异己基和-n,n-二己基。
[0313]
术语“卤素基团”意指氟、氯、溴或碘。
[0314]
除非另有说明，否则术语“杂环基团”意指包含选自n、o和s中的至少一种杂原子的芳香杂环化合物。优选地，杂环基团可以包括但不限于吡咯烷、呋喃、吗啉、哌嗪和哌啶基团，更优选吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉基团。
[0315]
除非另有说明，否则术语“杂芳基”是指含有选自n、o和s中的至少一种杂原子的芳香杂环化合物。优选地，杂芳基可以包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、咪唑、三唑、吲哚、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、异噁唑、噁唑、噻唑和吡咯基团。
[0316]
一方面，本发明提供了选自由式1表示的苯并三唑衍生化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物和其立体异构体的化合物，其中w1、w2、w3和w4各自为-ch-。
[0317]
一方面，本发明提供了选自由式1表示的苯并三唑衍生化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物和其立体异构体的化合物，其中a为c
5-c6环状基团、c
5-c7双环基团、c
5-c8杂环基团、c
6-c
10
芳基或c
4-c7杂芳基。
[0318]
一方面，本发明提供了选自由式1表示的苯并三唑衍生化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物和其立体异构体的化合物，其中a为被取代或未被取代的环戊烷、被取代或未被取代的环己烷、被取代或未被取代的苯、被取代或未被取代的双环戊烷、被取代或未被取代的噻吩、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的苯
并呋喃、被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吲哚、被取代或未被取代的苯并氮杂卓、被取代或未被取代的哌啶、被取代或未被取代的呋喃、被取代或未被取代的萘、被取代或未被取代的蒽或者被取代或未被取代的菲、被取代或未被取代的哒嗪、被取代或未被取代的吡嗪、被取代或未被取代的咪唑、被取代或未被取代的吡唑、被取代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吡咯、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的嘌呤。
[0319]
一方面，本发明提供了选自由式1表示的苯并三唑衍生化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物和其立体异构体的化合物，其中a为被取代或未被取代的环戊烷、被取代或未被取代的环己烷、被取代或未被取代的苯、被取代或未被取代的双环戊烷、被取代或未被取代的噻吩、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的苯并呋喃、被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吲哚、被取代或未被取代的苯并氮杂卓或者被取代或未被取代的哌啶。
[0320]
一方面，本发明提供了选自由式1表示的苯并三唑衍生化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物和其立体异构体的化合物，其中r1、r2、r3和r4各自独立地为氢、羟基、卤素基团、-cf3、-(o)cf3、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基、氨基(-nr7r8)，z存在或不存在，其中当z存在时，z为-c
nhn+2-，并且n为1至4的整数。
[0321]
一方面，本发明提供了选自由式1表示的苯并三唑衍生化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物和其立体异构体的化合物，其中w1、w2、w3和w4各自为-ch-，a为被取代或未被取代的环戊烷、被取代或未被取代的环己烷、被取代或未被取代的苯、被取代或未被取代的双环戊烷、被取代或未被取代的噻吩、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的苯并呋喃、被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吲哚、被取代或未被取代的苯并氮杂卓，或者被取代或未被取代的哌啶，r1、r2、r3和r4各自独立地为氢、羟基、卤素基团、-cf3、-(o)cf3、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基或者氨基基团(-nr7r8)，z存在或不存在，其中当z存在时，z为-c
nhn+2-，并且n为1至4的整数。
[0322]
一方面，本发明提供了选自由式1表示的苯并三唑衍生化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物和其立体异构体中的化合物，其中所述化合物选自以下化合物1至化合物124：
[0323]
化合物1：5-甲氧基-1-(哌啶-4-基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑盐酸盐；
[0324]
化合物2：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环己基)甲烷苯胺；
[0325]
化合物3：5-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑；
[0326]
化合物4：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯胺盐酸盐；
[0327]
化合物5：4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0328]
化合物6：4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0329]
化合物7：4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0330]
化合物8：4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0331]
化合物9：4-(4,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0332]
化合物10：4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0333]
化合物11：2-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐；
[0334]
化合物12：1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)-n-甲基甲胺盐
酸盐；
[0335]
化合物13：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)环丙胺盐酸盐；
[0336]
化合物14：(s)-1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐；
[0337]
化合物15：3-氯-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0338]
化合物16：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0339]
化合物17：2,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0340]
化合物18：2,6-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0341]
化合物19：4-(5-乙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；
[0342]
化合物20：3-氟-4-(5-异丙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0343]
化合物21：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0344]
化合物22：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；
[0345]
化合物23：3-氟-4-(5-氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0346]
化合物24：4-(5-二氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；
[0347]
化合物25：7-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；
[0348]
化合物26：7-氟-6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；
[0349]
化合物27：8-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂卓盐酸盐；
[0350]
化合物28：4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,5-二氟苯基)甲胺；
[0351]
化合物29：1-(异吲哚啉-5-基)-5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑盐酸盐；
[0352]
化合物30：3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲胺；
[0353]
化合物31：3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-5-甲基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐；
[0354]
化合物32：叔丁基((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0355]
化合物33：叔丁基((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0356]
化合物34：叔丁基(n-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0357]
化合物35：叔丁基(n-(4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0358]
化合物36：叔丁基(n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0359]
化合物37：叔丁基(n-(4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰
基)氨基甲酸酯；
[0360]
化合物38：叔丁基(n-(4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0361]
化合物39：叔丁基((s)-n-(1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0362]
化合物40：叔丁基((6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0363]
化合物41：n-((3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环戊基)甲基)磺酰胺；
[0364]
化合物42：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-磺酰胺；
[0365]
化合物43：n-((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环己基)甲基)磺酰胺；
[0366]
化合物44：2-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺；
[0367]
化合物45：4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)哌啶-1-磺酰胺；
[0368]
化合物46：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0369]
化合物47：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)磺酰胺；
[0370]
化合物48：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)磺酰胺盐酸盐；
[0371]
化合物49：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0372]
化合物50：n-(4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0373]
化合物51：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺盐酸盐；
[0374]
化合物52：n-(4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0375]
化合物53：n-(4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0376]
化合物54：n-(4-(4,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0377]
化合物55：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0378]
化合物56：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0379]
化合物57：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3-二氟苄基)磺酰胺；
[0380]
化合物58：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,5-二氟苄基)磺酰胺；
[0381]
化合物59：n-(3-氯-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0382]
化合物60：n-(2-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0383]
化合物61：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0384]
化合物62：n-(2,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0385]
化合物63：n-(2,6-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0386]
化合物64：n-(3,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)磺酰胺；
[0387]
化合物65：n-(2,3-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)磺酰胺；
[0388]
化合物66：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基苄基)磺酰胺；
[0389]
化合物67：n-(3-氰基-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-苄基)磺酰胺；
[0390]
化合物68：n-(3-甲氧基-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0391]
化合物69：n-(4-(5-甲氧基-6-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0392]
化合物70：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-6-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0393]
化合物71：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0394]
化合物72：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)磺酰胺；
[0395]
化合物73：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)磺酰胺盐酸盐；
[0396]
化合物74：n-(3-氟-4-(5-羟基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0397]
化合物75：n-(3-氟-4-(5-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0398]
化合物76：n-(4-(5-乙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0399]
化合物77：n-(3-氟-4-(5-异丙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0400]
化合物78：n-(5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)磺酰胺；
[0401]
化合物79：(n-(6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)磺酰胺；
[0402]
化合物80：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-n-甲基)磺酰胺；
[0403]
化合物81：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-n-甲基磺酰胺；
[0404]
化合物82：n-环丙基-n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0405]
化合物83：(s)-n-(1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙基)磺酰胺；
[0406]
化合物84：n-(4-(5-三氟甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0407]
化合物85：n-(3-氟-4-(5-三氟甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0408]
化合物86：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0409]
化合物87：n-(4-(5-二甲氨基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0410]
化合物88：n-(3-氟-4-(5-氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰
胺；
[0411]
化合物89：n-(4-(5-三氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0412]
化合物90：n-(3-氟-4-(5-三氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0413]
化合物91：n-(4-(5-二氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0414]
化合物92：n-(4-(6-氟-5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0415]
化合物93：n-(3-氟-4-(6-氟-5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0416]
化合物94：5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)异吲哚啉-2-磺酰胺；
[0417]
化合物95：n-5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)磺酰胺；
[0418]
化合物96：6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)磺酰胺；
[0419]
化合物97：7-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)磺酰胺；
[0420]
化合物98：8-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[c]氮杂卓-2-磺酰胺；
[0421]
化合物99：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,5-二氟苄基)磺酰胺；
[0422]
化合物100：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,6-二氟苄基)磺酰胺；
[0423]
化合物101：7-氟-6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-磺酰胺；
[0424]
化合物102：5-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-异吲哚啉-2-磺酰胺；
[0425]
化合物103：n-(5-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-二氢-1h-茚-2-基)磺酰胺；
[0426]
化合物104：n-(4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苯基)磺酰胺盐酸盐；
[0427]
化合物105：n-(4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苄基)磺酰胺盐酸盐；
[0428]
化合物106：n-((5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)噻吩-2-基)甲基)磺酰胺；
[0429]
化合物107：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)磺酰胺；
[0430]
化合物108：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-双环[1.1.1]戊烷-1-基)磺酰胺；
[0431]
化合物109：n-(4-(5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苯基)磺酰胺盐酸
盐；
[0432]
化合物110：n-(4-((5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苄基)磺酰胺盐酸盐；
[0433]
化合物111：2-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)乙烷基-1-磺酰氟；
[0434]
化合物112：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)甲磺酰胺；
[0435]
化合物113：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)乙磺酰胺；
[0436]
化合物114：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-4-甲基苯磺酰胺；
[0437]
化合物115：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)甲磺酰亚胺酰胺；
[0438]
化合物116：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯甲酸；
[0439]
化合物117：二乙基-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磷酰胺；
[0440]
化合物118：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)膦酸；
[0441]
化合物119：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)膦酸；
[0442]
化合物120：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)硼酸；
[0443]
化合物121：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)硼酸；
[0444]
化合物122：n-(4-(5-甲氧基-1h-吲哚-1-基)苄基)磺酰胺；
[0445]
化合物123：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苄基)磺酰胺；以及
[0446]
化合物124：n-(4-(5-甲氧基-1h-吲唑-1-基)苄基)磺酰胺。
[0447]
根据本发明的式1化合物可以以源自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用，并且所述盐优选包括选自下列项组成的组中的至少一种：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
[0448]
根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐可以包括水合物和溶剂化物。水合物可以通过将式1的化合物键合到水分子上来形成。
[0449]
另一方面，本发明提供了用于预防、缓解或治疗癌症的药物组合物，其包含根据本发明的一个方面的化合物作为活性成分。
[0450]
另一方面，本发明提供了一种enpp1抑制剂，其包含根据本发明的一个方面的化合物作为活性成分。
[0451]
另一方面，本发明提供了包含根据本发明一个方面的化合物作为活性成分的sting途径激活剂。
[0452]
另一方面，本发明提供了用于预防、缓解或治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症与enpp1的抑制相关。
[0453]
另一方面，本发明提供了用于预防、缓解或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合
物包含一种根据本发明的化合物，所述化合物选自式1的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其立体异构体作为活性成分。
[0454]
根据本发明的药物组合物具有优异的抑制enpp1的活性的能力。
[0455]
因此，本发明的药物组合物可以用于治疗、预防和缓解由细胞异常生长引起的癌症疾病。通过施用本发明的药物组合物可以预防、治疗或缓解的癌症疾病包括胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化症、子宫癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌(包括白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、淋巴瘤(包括霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤)、银屑病和纤维腺瘤。
[0456]
另一方面，本发明提供了一种enpp1抑制剂，其包含任何一种上述化合物作为活性成分。
[0457]
另一方面，本发明提供了一种包含任何一种上述化合物作为活性成分的sting途径激活剂。
[0458]
所述药物组合物可应用于实验动物，例如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠或仓鼠，优选包括人类在内的灵长类动物，更优选人类，但不限于此。
[0459]
如本文所用，术语“治疗”包括缓解或改善症状、降低疾病程度、延缓或缓解疾病发展、改善、缓解或稳定疾病状况、部分或完全恢复、延长生存期和其他有益的治疗结果。
[0460]
此外，如本文所用，治疗癌症意指治疗所有癌细胞，并且所述癌症包括内皮细胞的血管生成及内皮细胞的有丝分裂(实体瘤、肿瘤转移和良性肿瘤)。例如，癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖系统癌症、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、致癌性癌症、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、正常血肿、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、胆管癌、肾癌、骨髓类疾病、淋巴类疾病、霍奇金病、毛细胞癌、口腔癌、咽(口)癌、唇癌、舌癌、小肠癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、脑癌、中枢神经系统癌、白血病、血管瘤、沙眼和化脓性肉瘤。
[0461]
根据本发明药物组合物的使用方式和使用方法，活性成分，即由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物的含量通过本领域技术人员的选择进行适当调整。
[0462]
例如，基于药物组合物的总重量，药物组合物包含0.1-10重量％，更优选0.5-5重量％的由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物。
[0463]
由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物可单独存在或与药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或辅助成分组合存在于药物组合物中。
[0464]
例如，药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂包括但不限于选自下列项组成的组中的一种或多种：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻朊酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油、糊精、碳酸钙、丙二醇、液体石蜡和生理盐水，并且可以使用常见的载体、赋形剂或稀释剂。此外，药物组合物可以进一步包括常规的填充剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、抗凝血剂、润滑剂、湿润剂、ph调节剂、营养剂、维生素、电解质、海藻酸或其盐、果胶酸或其盐、保护性胶体、甘油、香料、乳化
剂、防腐剂等。
[0465]
当与另一种用于治疗癌症或肿瘤的抗癌药联合施用时，由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可与抗癌药发挥协同治疗效果。
[0466]
具体而言，除活性成分外，该药物组合物还可包含至少一种已知可有效治疗或预防癌症的其他抗癌剂或治疗剂，因此可作为同时或单独应用的联合疗法使用。可应用于联合疗法的其他抗癌剂或治疗剂可包括，例如，选自以下的化合物中的至少一种：(伊马替尼(imatinib))、(舒尼替尼(sunitinib))、(曲妥珠单抗(trastuzumab))、(硼替佐米(bortezomib))、地塞米松(dexamethasone)、(索拉非尼(sorafenib))、芳香酶抑制剂和激酶抑制剂，但不限于此。
[0467]
该药物组合物可以口服或肠胃外施用，例如，可通过各种途径施用，包括口服、经皮、皮下、静脉内或肌内途径施用。此外，组合物的制剂可以根据使用方法而变化，并且可以使用本领域公知的方法进行配制，以在向哺乳动物施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。通常，用于口服施用的固体制剂包括片剂、锭剂、软胶囊或硬胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂等。例如，这些制剂可以通过混合淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等来制备。此外，除了简单的赋形剂之外，还可以使用润滑剂如硬脂酸镁和滑石。用于口服施用的液体制剂包括悬浮剂、液体和溶液、乳剂、糖浆等。除了水和液体石蜡这些常见的简单稀释剂之外，还可以包括各种辅料，例如湿润剂、甜味剂、香料和防腐剂。用于肠胃外施用的制剂包括霜剂、洗剂、软膏剂、膏药、液体和溶液、气雾剂、流体提取物、酏剂、灌注剂(infusions)、小袋(sachet)、贴剂、注射剂等。注射制剂优选为等渗水溶液或悬浮液的形式。
[0468]
该药物组合物还可包含佐剂，例如灭菌剂、防腐剂、稳定剂、水合剂或乳化促进剂、用于控制渗透压的盐和/或缓冲剂，以及其他治疗上有用的物质。可选地，药物组合物可以按照普通的混合、造粒或包衣方法或使用本领域已知的合适方法来配制。
[0469]
此外，药物组合物的剂量可以考虑施用方法、患者的年龄、性别、疾病严重程度和病情、活性成分在体内的吸收率以及活性成分和与之联合使用的药物的失活率来确定，并且药物组合物可以一次或以分份方式多次施用。药物组合物的活性成分优选以每天0.001-100mg/kg体重，优选0.01-35mg/kg体重的量口服或肠胃外施用于包括人类在内的哺乳动物，并且可以一次施用或在一天内分多次施用。
[0470]
另一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物。
[0471]
优选地，该治疗方法还可以包括在施用前确定需要预防或治疗癌症的患者。
[0472]
如本文所用，术语“治疗有效量”意指对预防或治疗哺乳动物癌症有效的活性成分的量，治疗有效量可由多种因素控制，例如疾病的类型、疾病的严重程度、组合物中所含活性成分和其他成分的类型和含量、制剂的类型、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、组合物在血液中的清除率、治疗持续时间以及与之同时使用的药物。优选地，如上所述，该化合物可以以0.001-100mg/kg体重，优选0.01-35mg/kg体重的量每日施用，每日一次或多次以分份方式通过口服或肠胃外途径施用。
[0473]
另一方面，本发明提供了一种制备选自以下的化合物的方法：由式1表示的苯并三唑衍生化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体。
[0474]
同时，本发明提供了一种制备由式1表示的苯并三唑衍生化合物的方法。根据本发明的制备方法将详细描述如下。
[0475]
在一个实施方案中，根据本发明的由式1表示的化合物可通过以下制备方法1至3中的至少一种来制备。
[0476]
制备方法1
[0477]
根据本发明一个方面的式1的苯并三唑衍生化合物可根据基于以下反应方案1的制备方法来制备。
[0478][0479]
[反应方案1]
[0480]
制备方法2
[0481]
根据本发明一个方面的式1的苯并三唑衍生化合物可根据基于以下反应方案2的制备方法来制备。
[0482][0483]
[反应方案2]
[0484]
制备方法3
[0485]
根据本发明一个方面的式1的苯并三唑衍生化合物可根据基于以下反应方案3的制备方法来制备。
[0486][0487]
[反应方案3]
[0488]
方法a
[0489]
从在烘箱中干燥的烧瓶中除去空气，然后用氮气吹扫后，将pd2(dba)3(0.05当量)、rac-binap(0.1当量)、cs2co3(5当量)、溴代硝基苯(1当量)、苯胺(1.05当量)和脱气的(degassed)甲苯加入到烧瓶中。向反应混合物中加入氮气15分钟，然后在110℃下加热14小时。将混合溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土(celite)进行过滤，并用盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化以获得高产率的目标化合物。
[0490]
方法b
[0491]
将pd/c(10％，用50％的水润湿(wet with water)，0.05当量)加入到硝基中间体(1当量)的甲醇溶液中，随后在氢气存在下在室温下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土(celite)进行过滤，然后浓缩以获得高产率的目标化合物。
[0492]
方法c
[0493]
将铁粉(5当量)和氯化铵水溶液(10当量)加入到硝基中间体(1当量)的乙醇溶液中。将反应溶液在65℃下搅拌2小时。反应溶液通过硅藻土(celite)进行过滤，向其中加入碳酸氢钠水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机层用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发以获得高产率的目标化合物。
[0494]
方法d
[0495]
将铁粉(5当量)和氯化铵水溶液(10当量)加入到硝基中间体(1当量)的乙醇溶液中。将反应溶液在65℃下搅拌2小时。反应溶液通过硅藻土(celite)进行过滤，向其中加入碳酸氢钠水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机层用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发以获得高产率的目标化合物。
[0496]
方法e
[0497]
在0℃下将亚硝酸钠水溶液(2当量)缓慢加入到苯胺中间体(1当量)的乙酸溶液中，然后在室温下搅拌12小时。反应混合物在减压下浓缩，向其中加入碳酸氢钠水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化以获得目标化合物。
[0498]
方法f
[0499]
在0℃下将亚硝酸钠水溶液(2当量)缓慢加入到苯胺中间体(1当量)的乙酸溶液中，然后在室温下搅拌12小时。反应混合物在减压下浓缩，向其中加入碳酸氢钠水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化以获得目标化合物。
[0500]
方法g
[0501]
将过量的4n盐酸水溶液(在二氧六环中)加入到boc保护的胺或苯胺中间体的乙酸乙酯溶液中，然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，并用二氯甲烷洗涤以获得预定量的盐酸盐形式的目标化合物。
[0502]
方法h
[0503]
将通过方法g获得的胺盐酸盐中间体(1当量)溶解在二氯甲烷中，并在氮气气氛下于0℃向其中加入三乙胺(8当量)。将叔丁基(氯磺酰基)氨基甲酸酯(8当量)的二氯甲烷溶液加入到反应溶液中，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化以获得目标化合物。
[0504]
方法i
[0505]
在氮气气氛下，于0℃向苯胺盐酸盐(1当量)在乙腈中的水溶液中加入dmap(2当量)。将叔丁基(氯磺酰基)氨基甲酸酯(2当量)的二氯甲烷溶液加入到反应混合物中，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃
取三次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化以获得目标化合物。
[0506]
方法j
[0507]
在0℃下，将叔丁醇缓慢加入到氯磺酰基异氰酸酯的无水二氯甲烷溶液中。30分钟后，在0℃下，在三乙胺存在下，将混合溶液缓慢加入到胺盐酸盐中间体的无水二氯甲烷的溶液中，然后在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用0.1n盐酸水溶液和水进行洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法进行纯化以获得目标化合物。
[0508]
方法k
[0509]
将过量的4n盐酸水溶液(在二氧六环中)加入到boc保护的磺酰胺中间体(1当量)的乙酸乙酯溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩，用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法进行纯化以获得目标化合物。
[0510]
方法l
[0511]
将过量的4n盐酸水溶液(在二氧六环中)加入到boc保护的磺酰胺中间体(1当量)中，然后在室温下搅拌4至12小时。将反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯洗涤，然后用甲醇洗涤并干燥以获得盐酸盐形式的目标化合物。
[0512]
方法m
[0513]
将硝基氟苯、n-boc-哌啶-4-基甲胺和碳酸钾溶解在dmso中，然后在室温下搅拌16小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法进行纯化以获得目标化合物。
[0514]
方法n
[0515]
将氢氧化钠水溶液(1.1当量)加入到5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑(1当量)的乙腈溶液中。将1,4-双(溴乙基)苯(1.1当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌3小时。用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩溶剂。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以获得高产率的两种结构异构体。
[0516]
方法o
[0517]
将叠氮化钠(3当量)加入到苄基溴中间体(1当量)的乙腈溶液中，随后在75℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下浓缩，以获得高产率的粗叠氮化物中间体。在0℃下，将三苯基膦(2当量)缓慢加入到叠氮化物中间体(1当量)的四氢呋喃溶液中。向其中加入水，然后在70℃下搅拌12小时。在减压下浓缩溶剂，向其中加入盐酸的二氧六环溶液，以获得高产率的目标化合物。
具体实施方式
[0518]
在下文中，将参照合成例、制备例、实施例、实验例和配制例更详细地描述本发明。然而，以下合成例、制备例、实施例、实验例和配制例仅用于说明而提供，而不应被解释为限制本发明的范围。
[0519]
[制备例1]化合物47的制备
[0520][0521]
制备例1
[0522]
[反应方案1]
[0523][0524]
叔丁基(3-((4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(3)
[0525][0526]
将1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(1.16g，5mmol)、叔丁基(3-氨基苯基)氨基甲酸酯(1.9g，5.25mmol)、pd2(dba)3(229mg，0.25mmol)、外消旋binap(311mg，0.5mmol)和cs2co3(8.15g，25mmol)在甲苯(17ml，0.3m)中的混合物用氮气吹扫15分钟。在氮气存在下，将反应溶液在110℃下加热并搅拌14小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土
(celite)过滤，并用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，浓缩，并通过使用mplc的柱色谱法进行纯化，以获得产率为78％的目标化合物(1.40g)。
[0527]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.31(brs,1h),7.66(d,j＝3.2hz,1h),7.45(d,j＝2.2hz,1h),7.36-7.25(m,2h),7.18-7.02(m,2h),7.01-6.88(m,1h),6.53(s,1h),3.86(s,3h),1.61-1.49(m,9h)。
[0528]
叔丁基(3-((2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(4)
[0529][0530]
将pd/c(10％，50％用水润湿，480mg，0.22mmol)加入到叔丁基(3-((4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)苯基)氨基甲酸酯((1.60g，4.45mmol)的甲醇溶液中(15ml，0.3m)，随后在氢气存在下在室温下搅拌12小时。将反应溶液通过硅藻土(celite)进行过滤，然后浓缩以获得产率为90％的目标化合物(1.32g)。
[0531]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(s,1h),7.15-7.05(m,2h),6.94-6.83(m,1h),6.81(brs,1h),6.66(brs,1h),6.64-6.56(m,1h),6.50(s,1h),3.66(s,3h),1.39(s,9h)。
[0532]
叔丁基(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)氨基甲酸酯(5)
[0533][0534]
在0℃下，将亚硝酸钠(544mg，7.89mmol)的水溶液缓慢加入到叔丁基(3-((2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(1.30g，3.95mmol)的乙酸(13.2ml，0.3m)溶液中，然后在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩反应溶液，向其中加入碳酸氢钠水溶液，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，获得产率为58％的目标化合物(780mg)。
[0535]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.62(d,j＝9.0hz,1h),7.45-7.31(m,4h),7.15(dd,j＝2.3,9.2hz,1h),6.93(s,1h),3.85(s,3h),1.46(s,9h)。
[0536]
3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯胺盐酸盐(6)
[0537][0538][0539]
将过量的4n盐酸水溶液(在二氧六环中)加入到叔丁基(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)氨基甲酸酯(800mg，2.35mmol)的乙酸乙酯溶液(2.35ml，1m)中，然后搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩，并用二氯甲烷洗涤残余物并干燥以获得产率为99％的盐酸盐形式的目标化合物(645mg)。
[0540]
叔丁基(n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)氨磺酰基)氨基甲酸酯(7)
[0541][0542]
在氮气存在下，于0℃向3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯胺盐酸盐(139mg，0.5mmol)的乙腈溶液(2.5ml，0.2m)中加入dmap(123mg，1mmol)。将叔丁基(氯磺酰基)氨基甲酸酯((432mg，1mmol)的乙腈溶液缓慢加入到混合溶液中，然后搅拌3小时。将溶剂在减压下浓缩，用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发溶剂。残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化以获得产率为37％的目标化合物(78mg)。
[0543]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.81(d,j＝9.1hz,1h),7.78(p,j＝1.0hz,1h),7.67-7.60(m,2h),7.49(d,j＝2.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),3.96(s,3h),1.39(s,9h)。
[0544]
n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)磺酰胺(8)
[0545][0546]
将过量的4n盐酸水溶液(在二氧六环中)加入到叔丁基(n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)氨磺酰基)氨基甲酸酯(70mg，0.17mmol)的乙酸乙酯溶液(1.7ml，0.1m)中，然后在室温下搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩，用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。
残余物通过使用mplc的硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得产率为62％的目标化合物(33mg)。
[0547]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96(s,1h),7.82(d,j＝9.0hz,1h),7.68(t,j＝2.0hz,1h),7.63(d,j＝2.4hz,1h),7.59(t,j＝7.9hz,1h),7.52-7.47(m,1h),7.41-7.23(m,4h),3.91(s,3h)。
[0548]
参照上述制备例1和反应方案1至4合成以下实施例的化合物。
[0549]
实施例1：5-甲氧基-1-(哌啶-4-基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑盐酸盐
[0550][0551]
lc-ms(esi)计算值c
12h16
n4o[m+h]
+
232.12，测定值m/z 233.1
[0552]
实施例2：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环己基)甲烷苯胺
[0553][0554]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(m,2h),7.46(d,j＝2.1hz,1h),7.18(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),4.95(s,1h),3.85(s,3h)2.90(d,1h),2.17(s,2h),1.97(s,3h),1.74(s,3h),1.24(s,2h)。
[0555]
实施例3：5-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑；
[0556][0557]
lc-ms(esi)计算值c
13h18
n4o[m+h]
+
246.15，测定值m/z 247.2
[0558]
实施例4：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯胺盐酸盐；
[0559][0560]
lc-ms(esi)计算值c
13h12
n4o[m+h]
+
240.10，测定值m/z 341.1
[0561]
实施例5：4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0562][0563]
lc-ms(esi)计算值c
13h12
n4[m+h]
+
224.11，测定值m/z 225.1
[0564]
实施例6：4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐
[0565][0566]
lc-ms(esi)计算值c
14h14
n4o[m+h]
+
254.12，测定值m/z 255.1
[0567]
实施例7：4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐
[0568][0569]
lc-ms(esi)计算值c
14h14
n4o[m+h]
+
254.12，测定值m/z 255.1
[0570]
实施例8：4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐
[0571][0572]
lc-ms(esi)计算值c
14h14
n4o[m+h]
+
254.12，测定值m/z 255.1
[0573]
实施例9：4-(4,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0574][0575]
lc-ms(esi)计算值c
15h16
n4o2[m+h]
+
284.13，测定值m/z 285.1
[0576]
实施例10：4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0577][0578]
lc-ms(esi)计算值c
15h16
n4o2[m+h]
+
284.13，测定值m/z 285.1
[0579]
实施例11：2-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐；
[0580][0581]
lc-ms(esi)计算值c
15h16
n4o[m+h]
+
268.13，测定值m/z 269.1
[0582]
实施例12：1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)-n-甲基甲胺盐酸盐；
[0583][0584]
lc-ms(esi)计算值c
15h16
n4o[m+h]
+
268.13，测定值m/z 269.1
[0585]
实施例13：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)环丙胺盐酸盐；
[0586][0587]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.74(d,j＝4.1hz,2h),7.96(d,j＝8.6hz,2h),7.90(d,j＝8.6hz,2h),7.86(d,j＝9.1hz,1h),7.63(d,j＝2.2hz,1h),7.31(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),4.36(d,j＝5.7hz,2h),3.90(s,3h),2.71(d,j＝3.6hz,1h),0.97(t,j＝4.4hz,2h),0.76(q,j＝7.0hz,2h)。
[0588]
实施例14：(s)-1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐；
[0589][0590]
lc-ms(esi)计算值c
15h16
n4o[m+h]
+
268.13，测定值m/z 269.1
[0591]
实施例15：3-氯-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；
[0592][0593]
lc-ms(esi)计算值c
14h13
cln4o[m+h]
+
288.08，测定值m/z 289.1
[0594]
实施例16：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐
[0595][0596]
lc-ms(esi)计算值c
14h13
f1n4o[m+h]
+
272.11，测定值m/z 273.1
[0597]
实施例17：2,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺
[0598][0599]
lc-ms(esi)计算值c
14h12
f2n4o[m+h]
+
290.14，测定值m/z 291.1
[0600]
实施例18：2,6-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0601][0602]
lc-ms(esi)计算值c
14h12
f2n4o[m+h]
+
290.14，测定值m/z 291.1
[0603]
实施例19：4-(5-乙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺
[0604][0605]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.75(t,j＝8.0hz,1h),7.64-7.58(m,2h),7.53-7.43
(m,2h),7.26(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),4.16(d,j＝7.0hz,2h),3.87(s,2h),1.40(t,j＝7.0hz,3h),1.24(s,2h)。
[0606]
实施例20：3-氟-4-(5-异丙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0607][0608]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.75(t,j＝8.0hz,1h),7.67-7.57(m,2h),7.52-7.42(m,2h),7.23(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),4.82-4.74(m,1h),3.88(s,2h),1.34(s,3h),1.32(s,3h),1.18(t,j＝7.1hz,1h)。
[0609]
实施例21：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0610][0611]
lc-ms(esi)计算值c
15h14
f2n4[m+h]
+
288.10，测定值m/z 289
[0612]
实施例22：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；
[0613][0614]
lc-ms(esi)计算值c
15h13
f3n4[m+h]
+
306.37，测定值m/z 307.1
[0615]
实施例23：3-氟-4-(5-氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0616][0617]
lc-ms(esi)计算值c
14h12
f2n4o[m+h]
+
290.27，测定值m/z 291
[0618]
实施例24：4-(5-二氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；
[0619][0620]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.78(t,j＝8.0hz,2h),7.71(dd,j＝9.0,1.9hz,2h),7.63(d,j＝11.6hz,2h),7.52(d,j＝2.2hz,1h),7.51-7.49(m,1h),7.38(s,1h),3.88(s,
2h)。
[0621]
实施例25：7-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；
[0622][0623]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.75(s,2h),7.89(d,j＝9.1hz,1h),7.79(d,j＝8.5hz,2h),7.62(d,j＝2.2hz,1h),7.54(d,j＝8.1hz,1h),7.32(d,j＝2.3hz,1h),4.42(d,j＝4.4hz,2h),3.91(s,3h),3.44(d,j＝5.6hz,2h),3.15(t,j＝6.1hz,2h)。
[0624]
实施例26：7-氟-6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；
[0625][0626]
lc-ms(esi)计算值c
16h15
fn4o[m+h]
+
298.12，测定值m/z 299.1
[0627]
实施例27：8-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂卓盐酸盐；
[0628][0629]
lc-ms(esi)计算值c
17h18
n4o[m+h]
+
294.15，测定值m/z 295.2
[0630]
实施例28：4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,5-二氟苯基)甲胺；
[0631][0632]
lc-ms(esi)计算值c
15h14
f2n4o2[m+h]
+
320.17，测定值m/z 321.1
[0633]
实施例29：1-(异吲哚啉-5-基)-5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑盐酸盐；
[0634]
[0635]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.23(s,2h),7.93(s,1h),7.87(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.2hz,1h),7.59(s,1h),7.24(s,1h),4.71-4.50(m,4h),3.92(s,3h),3.90(s,3h)。
[0636]
实施例30：3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲胺；
[0637][0638]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.78(d,j＝9.0hz,1h),7.49(d,j＝2.2hz,1h),7.25-7.13(m,2h),6.75(d,j＝8.6hz,1h),3.85(s,3h),1.24(s,6h),0.85(d,j＝7.2hz,2h)。
[0639]
实施例31：3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-5-甲基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐；
[0640][0641]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.40(s,2h),7.72(d,j＝9.1hz,1h),7.63(d,j＝2.1hz,1h),7.31(dd,j＝8.8,2.5hz,2h),7.16(m,1h)6.76(dd,j＝5.9,3.5hz,2h),4.23(d,j＝5.4hz,2h),3.90(s,3h),2.57(s,3h)。
[0642]
实施例32：叔丁基((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0643][0644]
lc-ms(esi)计算值c
17h25
n5o5s[m+h]
+
411.16，测定值m/z 412.2
[0645]
实施例33：叔丁基((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0646][0647]
lc-ms(esi)计算值c
18h27
n5o5s[m+h]
+
425.17，测定值m/z 426.2
[0648]
实施例34：叔丁基(n-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0649][0650]
lc-ms(esi)计算值c
18h21
n5o4s[m+h]
+
403.13，测定值m/z 404.1
[0651]
实施例35：叔丁基(n-(4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0652][0653]
lc-ms(esi)计算值c
19h23
n5o5s[m+h]
+
433.14，测定值m/z 434.1
[0654]
实施例36：叔丁基(n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0655][0656]
lc-ms(esi)计算值c
19h23
n5o5s[m+h]
+
433.14，测定值m/z 434.1
[0657]
实施例37：叔丁基(n-(4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0658][0659]
lc-ms(esi)计算值c
19h23
n5o5s[m+h]
+
433.14，测定值m/z 434.1
[0660]
实施例38：叔丁基(n-(4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0661][0662]
lc-ms(esi)计算值c
19h23
n5o5s[m+h]
+
433.14，测定值m/z 434.1
[0663]
实施例39：叔丁基((s)-n-(1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0664][0665]
lc-ms(esi)计算值c
20h25
n5o5s[m+h]
+
447.16，测定值m/z 448.2
[0666]
实施例40：叔丁基((6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)磺酰基)氨基甲酸酯；
[0667][0668]
lc-ms(esi)计算值c
21h25
n5o5s[m+h]
+
459.16，测定值m/z 460.2
[0669]
实施例41：n-((3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环戊基)甲基)磺酰胺；
[0670][0671]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79(d,j＝9.0hz,1h),7.45(d,j＝2.1hz,1h),7.18(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.65(t,j＝6.1hz,1h),6.51(s,2h),5.31(dd,j＝15.9,7.9hz,1h),3.84(s,3h),2.99(dd,j＝10.0,6.8hz,2h),2.40-2.21(m,2h),2.20-2.06(m,1h),1.90(dd,j＝21.3,14.1,7.9hz,2h),1.74-1.59(m,1h),1.24(s,2h)。
[0672]
实施例42：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-磺酰胺
[0673][0674]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.44(s,1h),7.18(d,j＝8.2hz,1h),4.97(br s,1h),3.86(s,3h),3.69(d,j＝11.4hz,2h),2.95(t,j＝10.7hz,2h),2.29-2.23(m,4h)。
[0675]
实施例43：n-((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环己基)甲基)磺酰胺；
[0676][0677]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(dd,j＝20.1,9.2hz,1h),7.45(d,j＝2.2hz,1h),7.17(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.59(t,j＝6.2hz,1h),6.52(d,j＝11.1hz,1h),4.91(dd,j＝8.9,4.3hz,1h),3.84(s,3h),2.96(t,j＝6.9hz,2h),2.14(dt,j＝15.3,6.5hz,2h),1.91(dd,j＝13.6,4.5hz,0h),1.73(d,j＝4.7hz,3h),1.24(s,1h)。
[0678]
实施例44：2-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺；
[0679][0680]
lc-ms(esi)计算值c
20h25
n5o5s[m+h]
+
447.16，测定值m/z 448.2
[0681]
实施例45：4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)哌啶-1-磺酰胺；
[0682][0683]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(d,j＝9.0hz,1h),7.44(d,j＝1.6hz,1h),7.19(d,j＝7.2hz,1h),4.60(d,j＝6.9hz,2h),3.85(s,3h),3.44(d,j＝11.4hz,2h),2.44(t,j＝11.3hz,2h),2.01(br s,1h),1.57(d,j＝11.2hz,2h),1.37-1.29(m,2h)。
[0684]
实施例46：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0685][0686]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20(d,j＝8.4hz,1h),7.89(dd,j＝27.8,8.4hz,3h),7.68(dt,j＝7.4,2.9hz,3h),7.58-7.49(m,1h),7.27(s,1h),6.73(s,2h),4.23(d,j＝6.5hz,2h)。
[0687]
实施例47：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)磺酰胺
[0688][0689]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96(s,1h),7.82(d,j＝9.0hz,1h),7.68(t,j＝2.0hz,1h),7.63(d,j＝2.4hz,1h),7.59(t,j＝7.9hz,1h),7.52-7.47(m,1h),7.41-7.23(m,4h),3.91(s,3h)。
[0690]
实施例48：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)磺酰胺盐酸盐；
[0691][0692]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.78(brs,1h),7.75-7.71(m,2h),7.56(s,1h),7.42(d,j＝7.6hz,2h),7.26-7.17(m,2h),3.88(s,3h)。
[0693]
实施例49：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺
[0694][0695]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.05-7.80(m,2h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.64(dd,j＝12.0,4.7hz,2h),7.56(d,j＝7.7hz,1h),7.30(td,j＝8.9,4.4hz,2h),6.73(s,2h),4.26(d,j＝6.4hz,2h),3.91(s,3h)。
[0696]
实施例50：n-(4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺
[0697][0698]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95-7.75(m,2h),7.66(d,j＝8.6hz,2h),7.63-7.51(m,1h),7.45-7.33(m,1h),7.26(t,j＝6.5hz,1h),6.97(d,j＝7.6hz,1h),6.73(s,2h),4.22(d,j＝6.5hz,2h),4.08(s,3h)。
[0699]
实施例51：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺盐酸盐；
[0700][0701]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82-7.78(m,3h),7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.59(d,j＝2.1hz,1h),7.28(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),4.22(s,2h),3.90(s,3h)。
[0702]
实施例52：n-(4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺
[0703][0704]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.05(d,j＝9.1hz,1h),7.84(d,j＝8.5hz,2h),7.67(d,j＝8.5hz,2h),7.26(s,1h),7.20(d,j＝2.1hz,1h),7.13(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),6.73(s,2h),4.22(d,j＝6.5hz,2h),3.90(s,3h)。
[0705]
实施例53：n-(4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺
[0706][0707]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.71(dd,j＝8.4,0.6hz,1h),7.68-7.62(m,2h),7.57(d,j＝8.7hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,7.8hz,1h),7.24(d,j＝6.5hz,1h),7.12(d,j＝7.5hz,1h),6.73(s,2h),4.22(d,j＝6.5hz,2h),3.84(s,3h)。
[0708]
实施例54：n-(4-(4,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0709][0710]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86-7.74(m,2h),7.65(d,j＝8.6hz,2h),7.26(t,j＝6.5hz,1h),6.82-6.67(m,3h),6.56(d,j＝1.8hz,1h),4.22(d,j＝6.5hz,2h),4.03(s,3h),3.87(s,3h)。
[0711]
实施例55：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0712][0713]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,j＝8.5hz,2h),7.66(d,j＝8.5hz,2h),7.59(s,1h),7.25(d,j＝6.5hz,1h),7.21(s,1h),6.72(s,2h),4.23(s,2h),3.92(s,3h),3.90(s,3h)。
[0714]
实施例56：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0715][0716]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.13(d,j＝8.4hz,1h),7.73(t,j＝7.8hz,1h),7.65(d,j＝7.0hz,1h),7.63-7.57(m,2h),7.54(t,j＝7.6hz,2h),4.40(s,2h)。
[0717]
实施例57：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3-二氟苄基)磺酰胺
[0718][0719]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.13(d,j＝8.4hz,1h),7.73(t,j＝7.8hz,1h),7.70-7.63(m,1h),7.63-7.57(m,2h),7.57-7.52(m,2h),4.40(s,2h)。
[0720]
实施例58：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,5-二氟苄基)磺酰胺
[0721][0722]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.16(d,j＝8.4hz,1h),7.71-7.64(m,1h),7.60-7.50(m,2h),7.46(d,j＝8.9hz,2h),4.40(s,2h)。
[0723]
实施例59：n-(3-氯-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0724][0725]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(d,j＝1.6hz,1h),7.75(d,j＝8.1hz,1h),7.63(dd,j＝6.3,1.9hz,2h),7.38(dd,j＝12.2,7.8hz,2h),7.26(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.78(s,2h),4.27(d,j＝6.5hz,2h),3.91(s,3h)。
[0726]
实施例60：n-(2-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0727][0728]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,j＝9.1hz,1h),7.82-7.73(m,3h),7.64(d,j＝2.2hz,1h),7.31(dd,j＝9.1,2.4hz,1h),7.26(t,j＝6.5hz,1h),6.76(s,2h),4.24(d,j＝6.4hz,2h),3.90(s,3h)。
[0729]
实施例61：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0730][0731]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(t,j＝7.9hz,1h),7.62(dd,j＝10.4,2.0hz,2h),7.54(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),7.51-7.45(m,1h),7.36(t,j＝6.5hz,1h),7.29(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.77(s,2h),4.26(d,j＝6.5hz,2h),3.90(s,3h)。
[0732]
实施例62：n-(2,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0733][0734]
lc-ms(esi)计算值c
14h13
f2n5o3s[m+h]
+
369.35，测定值m/z370.1
[0735]
实施例63：n-(2,6-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0736][0737]
lc-ms(esi)计算值c
14h13
f2n5o3s[m+h]
+
369.35，测定值m/z370.1
[0738]
实施例64：n-(3,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)磺酰胺；
[0739][0740]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67(d,j＝2.1hz,1h),7.54(d,j＝9.0hz,3h),7.44(s,1h),7.31(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.80(s,2h),4.28(d,j＝6.5hz,2h),3.90(s,3h)。
[0741]
实施例65：n-(2,3-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)磺酰胺；
[0742][0743]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.75-7.57(m,4h),7.36(t,j＝6.2hz,1h),7.31(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),6.80(s,2h),4.30(d,j＝6.4hz,2h),3.90(s,3h)。
[0744]
实施例66：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基苄基)磺酰胺；
[0745][0746]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62(d,j＝2.1hz,1h),7.55(s,1h),7.47(s,2h),7.37(d,j＝9.0hz,1h),7.28-7.19(m,2h),6.72(s,2h),4.21(d,j＝6.5hz,2h),3.90(s,3h),2.05(s,3h)。
[0747]
实施例67：n-(3-氰基-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-苄基)磺酰胺；
[0748][0749]
lc-ms(esi)计算值c
15h14
n6o3s[m+h]
+
358.08，测定值m/z 359.1
[0750]
实施例68：n-(3-甲氧基-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0751][0752]
lc-ms(esi)计算值c
15h17
n5o4s[m+h]
+
363.1，测定值m/z 364.1
[0753]
实施例69：n-(4-(5-甲氧基-6-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0754][0755]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,j＝8.2hz,2h),7.73(s,1h),7.65(d,j＝8.3hz,2h),7.55(s,1h),7.25(t,j＝6.4hz,1h),6.72(s,2h),4.21(d,j＝6.1hz,2h),3.93(s,3h),2.35(s,3h)。
[0756]
实施例70：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-6-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0757][0758]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77(t,j＝7.9hz,1h),7.61(d,j＝11.4hz,1h),7.57(s,1h),7.49(d,j＝7.9hz,1h),7.42(s,1h),7.36(t,j＝6.5hz,1h),6.77(s,2h),4.25(d,j＝6.5hz,2h),3.93(s,3h),2.31(s,3h)。
[0759]
实施例71：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0760][0761]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77(t,j＝7.9hz,1h),7.61(d,j＝10.6hz,2h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.36(t,j＝6.5hz,1h),6.97(s,1h),6.77(s,2h),4.25(d,j＝6.5hz,2h),3.90(s,3h),3.84(s,3h)。
[0762]
实施例72：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)磺酰胺；
[0763][0764]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(d,j＝9.1hz,1h),7.80-7.68(m,2h),7.67-7.58(m,2h),7.46(d,j＝7.7hz,1h),7.29(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),6.67(t,j＝5.9hz,1h),6.58(s,2h),3.91(s,3h),3.34(s,2h),3.22(dd,j＝13.5,7.1hz,2h),2.97(t,j＝7.3hz,2h),2.57-2.47(m,4h)。
[0765]
实施例73：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)磺酰胺盐酸盐；
[0766][0767]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(m,2h),7.60-7.55(m,2h),7.29-7.27(m,1h),6.66-6.60(brs,2h),3.89(s,3h),3.18(brs,2h),2.93(brs,2h)。
[0768]
实施例74：n-(3-氟-4-(5-羟基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0769][0770]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),7.77(t,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝11.7hz,1h),7.51-7.42(m,2h),7.35(dd,j＝8.5,4.3hz,2h),7.17(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),
6.77(s,2h),4.25(d,j＝6.5hz,2h)。
[0771]
实施例75：n-(3-氟-4-(5-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0772][0773]
lc-ms(esi)计算值c
14h14
fn5o2s[m+h]
+
335.09，测定值m/z336.1
[0774]
实施例76：n-(4-(5-乙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0775][0776]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(t,j＝8.0hz,1h),7.62(d,j＝9.5hz,2h),7.51(t,j＝9.6hz,2h),7.36(d,j＝6.3hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),6.77(s,2h),4.25(d,j＝6.5hz,2h),4.16(d,j＝6.9hz,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。
[0777]
实施例77：n-(3-氟-4-(5-异丙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0778][0779]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79(t,j＝8.0hz,1h),7.62(t,j＝7.5hz,2h),7.51(dd,j＝11.8,5.0hz,2h),7.36(t,j＝6.5hz,1h),7.24(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),6.77(s,2h),4.84-4.73(m,1h),4.25(d,j＝6.5hz,2h),1.34(s,3h),1.33(s,3h)。
[0780]
实施例78：n-(5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)磺酰胺；
[0781][0782]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(d,j＝2.4hz,1h),8.36(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),7.89(d,j＝9.1hz,1h),7.81(d,j＝8.5hz,1h),7.65(d,j＝2.2hz,1h),7.39-7.28(m,2h),6.78(s,2h),4.34(d,j＝6.5hz,2h),3.90(s,3h)。
[0783]
实施例79：(n-(6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)磺
酰胺；
[0784][0785]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),8.45(d,j＝9.2hz,2h),8.21(s,1h),8.13(s,1h),7.64(s,1h),7.38-7.33(m,2h),6.77(s,1h),4.36-4.30(m,2h),3.90(s,3h)。
[0786]
实施例80：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-n-甲基)磺酰胺；
[0787][0788]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(t,j＝9.3hz,3h),7.64(dd,j＝13.2,5.3hz,3h),7.30(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),6.98(s,2h),4.23(s,2h),3.91(s,3h),2.63(s,3h)。
[0789]
实施例81：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-n-甲基磺酰胺；
[0790][0791]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(t,j＝7.9hz,1h),7.65-7.55(m,3h),7.49(d,j＝8.5hz,1h),7.29(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),7.03(s,2h),4.27(s,2h),3.90(s,3h),2.67(s,3h)。
[0792]
实施例82：n-环丙基-n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0793][0794]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(dd,j＝8.8,3.7hz,3h),7.66-7.53(m,3h),7.29(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),7.05(s,2h),4.40(s,2h),3.90(s,3h),2.46-2.38(m,1h),0.75-0.43(m,4h)。
[0795]
实施例83：(s)-n-(1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙基)
磺酰胺；
[0796][0797]
lc-ms(esi)计算值c
15h17
n5o3s[m+h]
+
347.11，测定值m/z 348.1.
[0798]
实施例84：n-(4-(5-三氟甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0799][0800]
lc-ms(esi)计算值c
14h12
f3n5o2s[m+h]
+
371.07，测定值m/z372.1.
[0801]
实施例85：n-(3-氟-4-(5-三氟甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0802][0803]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76(s,1h),7.98(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.88(dd,j＝13.7,5.8hz,2h),7.66(d,j＝11.5hz,1h),7.54(d,j＝8.2hz,1h),7.38(t,j＝6.5hz,1h),6.78(s,2h),4.28(d,j＝6.5hz,2h)。
[0804]
实施例86：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；
[0805][0806]
lc-ms(esi)计算值c
15h14
f2n4[m+h]
+
288.10，测定值m/z 289
[0807]
实施例87：n-(4-(5-二甲氨基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0808][0809]
lc-ms(esi)计算值c
15h17
fn6o2s[m+h]
+
364.11，测定值m/z365.1
[0810]
实施例88：n-(3-氟-4-(5-氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0811][0812]
lc-ms(esi)计算值c
14h13
f2n5o3s[m+h]
+
369.35，测定值m/z370.1
[0813]
实施例89：n-(4-(5-三氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0814][0815]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(s,1h),8.04(d,j＝9.0hz,1h),7.87(d,j＝8.5hz,2h),7.77-7.60(m,3h),7.27(t,j＝6.5hz,1h),6.73(s,2h),4.23(d,j＝6.5hz,2h)。
[0816]
实施例90：n-(3-氟-4-(5-三氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0817][0818]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(s,1h),7.89-7.77(m,2h),7.72-7.61(m,2h),7.52(d,j＝8.2hz,1h),7.37(t,j＝6.5hz,1h),6.77(s,2h),4.27(d,j＝6.5hz,2h)。
[0819]
实施例91：n-(4-(5-二氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；
[0820][0821]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝2.0hz,1h),7.83(t,j＝8.0hz,1h),7.72
(dd,j＝9.0,2.0hz,1h),7.64(d,j＝10.2hz,1h),7.52(dd,j＝8.9,2.3hz,2h),7.38(d,j＝7.7hz,2h),6.77(s,2h),4.26(d,j＝6.5hz,2h)。
[0822]
实施例92：n-(4-(6-氟-5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0823][0824]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(dd,j＝9.0,6.0hz,2h),7.84(d,j＝8.5hz,2h),7.65(d,j＝8.5hz,2h),7.26(t,j＝6.5hz,1h),6.72(s,2h),4.21(d,j＝6.5hz,2h),3.99(s,3h)。
[0825]
实施例93：n-(3-氟-4-(6-氟-5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0826][0827]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,j＝7.6hz,1h),7.80(t,j＝8.0hz,1h),7.69-7.57(m,2h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.37(t,j＝6.5hz,1h),6.76(s,2h),4.25(d,j＝6.4hz,2h),3.98(s,3h)。
[0828]
实施例94：5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)异吲哚啉-2-磺酰胺；
[0829][0830]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(s,1h),7.78(d,j＝9.1hz,1h),7.72(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.58-7.53(m,2h),7.22(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),6.95(s,2h),4.57(s,2h),4.55(s,2h),3.82(s,3h)。
[0831]
实施例95：n-5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)磺酰胺；
[0832][0833]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(d,j＝9.0hz,1h),7.68(s,1h),7.62-7.58(m,2h),7.48(d,j＝3.8hz,1h),7.27(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),7.02(d,j＝7.0hz,1h),6.68(s,2h),
4.17(dd,j＝14.6,7.3hz,1h),3.89(s,3h),3.30(dd,j＝10.4,5.8hz,2h),3.06-2.94(m,2h)。
[0834]
实施例96：6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)磺酰胺；
[0835][0836]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,j＝9.1hz,1h),7.68-7.67(m,2h),7.60(d,j＝2.1hz,1h),7.49(d,j＝9.0hz,1h),7.28(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),7.00(s,2h),4.33(s,2h),3.89(s,3h),3.07(t,j＝5.7hz,2h),2.50(t,j＝3.4hz,2h)。
[0837]
实施例97：7-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)磺酰胺；
[0838][0839]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,j＝9.1hz,1h),7.69(dd,j＝11.8,3.6hz,2h),7.61(d,j＝2.1hz,1h),7.48(d,j＝8.2hz,1h),7.29(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),6.99(s,2h),4.39(s,2h),3.91(s,3h),3.37(t,j＝5.9hz,2h),3.05(t,j＝5.8hz,2h)。
[0840]
实施例98：8-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[c]氮杂卓-2-磺酰胺；
[0841][0842]
lc-ms(esi)计算值c
17h19
n5o3s[m+h]
+
373.12，测定值m/z 374.1
[0843]
实施例99：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,5-二氟苄基)磺酰胺；
[0844]
[0845]
lc-ms(esi)计算值c
14h15
f2n5o4s[m+h]
+
399.08，测定值m/z400.1
[0846]
实施例100：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,6-二氟苄基)磺酰胺；
[0847][0848]
lc-ms(esi)计算值c
14h15
f2n5o4s[m+h]
+
399.08，测定值m/z400.1
[0849]
实施例101：7-氟-6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-磺酰胺；
[0850][0851]
lc-ms(esi)计算值c
16h16
fn5o3s[m+h]
+
377.1，测定值m/z 378.1
[0852]
实施例102：5-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-异吲哚啉-2-磺酰胺；
[0853][0854]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(s,1h),7.79(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.58(s,1h),7.23(s,1h),7.03(s,2h),4.66(s,2h),4.63(s,2h),3.91(s,3h),3.90(s,3h)。
[0855]
实施例103：n-(5-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-二氢-1h-茚-2-基)磺酰胺；
[0856][0857]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67(s,1h),7.61(d,j＝7.9hz,1h),7.57(d,j＝5.6hz,1h),7.49(d,j＝8.2hz,1h),7.17(s,1h),7.02(d,j＝7.0hz,1h),6.68(s,2h),4.17(dd,j＝14.7,7.3hz,1h),3.90(s,3h),3.89(s,3h),3.34-3.25(m,2h),3.06-2.97(m,2h)。
[0858]
实施例104：n-(4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苯基)磺酰胺盐酸盐；
[0859][0860]
lc-ms(esi)计算值c
14h16
cln5o3s[m+h]
+
369.07，测定值m/z370.1
[0861]
实施例105：n-(4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苄基)磺酰胺盐酸盐；
[0862][0863]
lc-ms(esi)计算值c
14h16
cln5o3s[m+h]
+
383.08，测定值m/z384.1
[0864]
实施例106：n-((5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)噻吩-2-基)甲基)磺酰胺；
[0865][0866]
lc-ms(esi)计算值c
24h13
n5o3s2[m+h]
+
339.41，测定值m/z 340
[0867]
实施例107：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)磺酰胺；
[0868][0869]1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ6.03(d,j＝9.6hz,1h),5.91(s,1h),5.74(d,j＝8.7hz,1h),5.47(s,1h),3.08(s,2h),2.75(s,2h),2.39(s,3h),1.03(s,3h)。
[0870]
实施例108：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-双环[1.1.1]戊烷-1-基)磺酰胺；
[0871]
[0872]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.78(d,j＝9.0hz,1h),7.49(d,j＝2.0hz,1h),7.21(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),6.76(t,j＝6.2hz,1h),6.58(s,2h),3.85(s,3h),3.23(d,j＝6.2hz,2h),2.45(s,6h)。
[0873]
实施例109：n-(4-(5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苯基)磺酰胺盐酸盐；
[0874][0875]
lc-ms(esi)计算值c
14h15
n5o3s[m+h]
+
333.09，测定值m/z334.1。
[0876]
实施例110：n-(4-((5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苄基)磺酰胺盐酸盐；
[0877][0878]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝9.0hz,1h),7.33-7.31(m,5h),7.00(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),5.88(s,2h),4.03(s,2h),3.84(s,3h)。
[0879]
实施例111：2-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)乙烷基-1-磺酰氟；
[0880][0881]
lc-ms(esi)计算值c
14h19
fn4o3s[m+h]
+
342.12，测定值m/z343.1
[0882]
实施例112：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)甲磺酰胺；
[0883][0884]1h nmr(400mhz,dmso-d 6
)δ7.82(d,j＝7.9hz,2h),7.63(d,j＝2.1hz,1h),7.60(d,j＝11.6hz,1h),7.57(s,1h),7.50(d,j＝7.3hz,1h),7.28(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),4.35
(d,j＝6.4hz,2h),3.90(s,3h),2.98(s,3h)。
[0885]
实施例113：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)乙磺酰胺；
[0886][0887]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(dd,j＝9.9,6.1hz,2h),7.64-7.59(m,1h),7.57(d,j＝6.9hz,1h),7.55-7.46(m,1h),7.28(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),4.33(d,j＝6.3hz,2h),3.90(s,3h),3.07(d,j＝7.4hz,2h),1.24(d,j＝2.6hz,3h)。
[0888]
实施例114：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-4-甲基苯磺酰胺；
[0889][0890]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(t,j＝6.4hz,1h),7.71(dd,j＝16.0,8.1hz,3h),7.62(d,j＝2.1hz,1h),7.51-7.41(m,2h),7.38(d,j＝8.0hz,3h),7.29(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),4.17(d,j＝6.4hz,2h),3.90(s,3h),2.35(s,3h)。
[0891]
实施例115：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)甲磺酰亚胺酰胺；
[0892][0893]
lc-ms(esi)计算值c
15h16
fn5o2s[m+h]
+
349.1，测定值m/z 350.1
[0894]
实施例116：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯甲酸；
[0895][0896]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.86(brs,1h),8.12-7.93(m,3h),7.64(dd,j＝9.1,2.5hz,2h),7.31(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),3.90(s,3h)。
[0897]
实施例117：二乙基-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磷酰胺；
[0898][0899]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(t,j＝8.0hz,1h),7.63(d,j＝2.1hz,1h),7.58(d,j＝11.6hz,1h),7.52(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),7.48(d,j＝8.2hz,1h),7.28(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),5.70(dd,j＝7.3,4.6hz,1h),4.16-4.09(m,2h),3.98-3.90(m,4h),3.89(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,42.6h)。
[0900]
实施例118：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)膦酸；
[0901][0902]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09-7.87(m,5h),7.64(d,j＝2.2hz,1h),7.32(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),3.90(s,3h)。
[0903]
实施例119：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)膦酸；
[0904][0905]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79(dd,j＝8.6,6.2hz,3h),7.60(d,j＝2.2hz,1h),7.54(dd,j＝8.5,2.2hz,2h),7.28(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),3.89(s,3h),3.11(d,j＝21.5hz,2h)。
[0906]
实施例120：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)硼酸；
[0907][0908]
lc-ms(esi)计算值c
14h13
bfn3o3[m+h]
+
301.10，测定值m/z302.1
[0909]
实施例121：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)硼酸；
[0910][0911]
lc-ms(esi)计算值c
15h16
bn3o3[m+h]
+
297.13，测定值m/z 298.1
[0912]
实施例122：n-(4-(5-甲氧基-1h-吲哚-1-基)苄基)磺酰胺；
[0913][0914]
lc-ms(esi)计算值c
16h17
n3o3s[m+h]
+
330.24，测定值m/z 331.1
[0915]
实施例123：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苄基)磺酰胺
[0916][0917]
lc-ms(esi)计算值c
15h16
n4o3s[m+h]
+
332.09，测定值m/z 333.1
[0918]
实施例124：n-(4-(5-甲氧基-1h-吲唑-1-基)苄基)磺酰胺；
[0919][0920]
lc-ms(esi)计算值c
15h16
n4o3s[m+h]
+
332.09，测定值m/z 333.1
[0921]
[实验例]
[0922]
对如上所述制得的实施例1至实施例124进行以下实验。
[0923]
实验例1：用cgamp底物进行enpp1酶分析
[0924]
enpp1水解核苷酸或核苷酸衍生物产生核苷-5
’‑
单磷酸和焦磷酸。此外，enpp1水解2’,3
’‑
cgamp产生5
’‑
腺苷单磷酸(amp)和5
’‑
鸟苷单磷酸(gmp)。使用amp-试剂盒(普洛麦格(promega)公司)测量反应生成的amp。amp-试剂盒包含两种试剂。第一种试剂使产生amp的酶促反应终止，除去atp并将生成的amp转化为adp。第二种试剂将adp转化为atp，atp用于在荧光素酶反应中产生发光。测得的发光量与enpp1产生的amp量成正比。
[0925]
最终反应溶液含有50mm tris(ph 8.5)缓冲液、250mm nacl、0.5mm cacl2、1μm zncl2、5％甘油和1％ dmso。将连续稀释的enpp1抑制剂(通常在10μm至0.5nm的范围内)与人重组enpp1酶(r&d系统公司)一起在3ng/反应和室温(rt)下预储存5至10分钟。通过加入cgamp(终浓度为5μm)引发反应，并在37℃下反应90分钟。反应结束时，加入amp-glo的第一种试剂10μl以终止反应，并将产物在室温下储存1小时。储存后，加入amp检测溶液(amp-glo ii试剂和激酶-glo的比例为1:100的混合物)20μl，并在室温下储存1小时。使用读板仪(珀金埃尔默(perkin elmer)公司)测量发光信号。最大活性对照(在1％dmso存在下含有酶和底物；max)和最小活性对照(含有底物和1％dmso；min)同时进行评价。在每个实验中，还测试了连续稀释的参比enpp1抑制剂。通过使用graphpad软件的3参数分析法拟合抑制曲线来确定ic
50
，其表示残余活性对化合物浓度的％。将一种化合物的系列稀释样品测试两次以上，并计算每种化合物的平均ic
50
。
[0926]
实验结果如下表1和表2所示。
[0927]
[表1]
[0928]
[表2]酶活性abcic
50
(μm)活性《1μm1μm《活性《10μm活性》10μm
[0929]
[实验例2]
[0930]
对如上所述制得的实施例进行以下实验。
[0931]
实验例2：hct116-双细胞荧光素酶测定
[0932]
hct116-dual
tm
细胞在干扰素刺激基因54(isg54)启动子以及五个干扰素刺激反应元件的控制下表达编码分泌型荧光素酶的基因。hct116-dual
tm
细胞系用于测量和监测干扰素调节因子3(irf3)的活性，其诱导i型干扰素的产生并与下游信号传导相关，培养基中分泌的lucia用于在荧光素酶反应中产生发光。
[0933]
在含有10％ fbs和25mm hepes(ph 7.2-7.5)的dmem培养基中，在96孔板中以2
×
104细胞/孔(93.4μl)培养hct116-dual
tm
细胞一天。用3.3μl的enpp1抑制剂(通常为10μm)处理细胞，然后用3.3μl的cgamp(10μm)处理细胞，以将最终体积设定为100μl(dmso的最终分数为0.1％)。将用enpp1抑制剂和cgamp处理后的细胞在37℃下培养48小时，并将50μl的quanti-luc反应溶液加入20μl的细胞培养基中以测量荧光素酶活性。与cgamp相比，化合物对干扰素调节因子3(irf3)的增加以倍数进行确定。
[0934]
实验结果示于下表3和表4中。
[0935]
[表3]实施例细胞活性55b60a61a64a65a71b
81a83b92a93a94a100b
[0936]
[表4]细胞活性ab倍数1.5《细胞活性细胞活性《1.5
[0937]
[配制例]
[0938]
同时，根据本发明的由式1表示的新颖化合物可以根据目的配制成各种形式。掺入根据本发明的由式1表示的化合物作为活性成分的一些配制方法的实例如下，但是本发明不限于此。
[0939]
配制例1：片剂(直接加压)
[0940]
将5.0mg活性成分过筛，将14.1mg乳糖、0.8mg交联聚维酮usnf和0.1mg硬脂酸镁与其混合，并将混合物压制成片剂。
[0941]
配制例2：片剂(湿法制粒)
[0942]
将5.0mg活性成分过筛，并与16.0mg乳糖和4.0mg淀粉混合。将0.3mg聚山梨酯80溶解在纯水中，并将适量的所得溶液加入所得混合物中，然后造粒。将颗粒干燥、过筛，并与2.7mg胶体二氧化硅和2.0mg硬脂酸镁混合。将颗粒压制成片剂。
[0943]
配制例3：粉剂和胶囊剂
[0944]
将5.0mg活性成分过筛，然后与14.8mg乳糖、10.0mg聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg硬脂酸镁混合。使用合适的装置将得到的混合物填充到5号硬明胶胶囊中。
[0945]
配制例4：注射剂
[0946]
通过掺入100mg活性成分以及180mg甘露醇、26mg na2hpo4·
12h2o和2974mg蒸馏水制备注射剂。
[0947]
尽管上文已经描述了本发明的实施方案，但对本领域技术人员而言显然的是，本发明可以在不改变本发明的技术构思或基本特征的情况下以其他具体的实施方案来实施。因此，应该理解，上述实施方案在所有方面都是说明性的，而不是限制性的。

技术特征：
1.一种化合物，所述化合物选自由以下式1表示的化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物以及其立体异构体：[式1]其中w1为n或cra；w2为n或crb；w3为n或crc；w4为n或crd；w5为n或cre；w6为n或crf；w7为n或crg；其中ra、rb、rc、rd、re、rf和rg各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、羟基、卤素基团、-cf3、-(o)cf3、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基、氨基(-nr7r8)、硝基(-n(o)2)、酰胺基(-c＝o)nr7r8)、羧基(-c(o)oh)、腈基(-cn)、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环状基团、c
3-c
10
杂芳基、c
3-c
10
杂环基团或-c(o)-(c
1-c
13
烷基)；z存在或不存在，其中当z存在时，z为-o-、-co-、-coo-、-c
n
h
n+2-、-o(c
n
h
n+2
)-、-(oc2h4)
n-、-(c2h4o)
n-、-(c
n
h
n+2
)o-、-(c
n
h
n+2
)co-、-(c
n
h
n+2
)o(c
m
h
m+2
)-、-nr7(c
n
h
n+2
)-、-(nr7c2h4)
n-、-(c2h4nr7)
n-或-(c
n
h
n+2
)nr
7-；n为0到8的整数；r5是-a-(r6)y，其中a为c
3-c
10
环状基团、c
5-c
10
双环基团、c
3-c
10
杂环基团、c
6-c
10
芳基或c
3-c
10
杂芳基，r6为氢、羟基、卤素基团、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烯基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环状基团、c
3-c
10
杂芳基、c
3-c
10
杂环基团、-c(o)-(c
1-c
13
烷基)、叔丁氧基羰基(boc)、氨基(-nr7r8)、-(c
m
h
m+2
)nr7r8、硝基(-n(o)2)、酰胺基(-(c＝o)nr7r8)、酯基(-(c
m
h
m+2
)c(o)or7)、羧基(-c(o)oh)、腈基(-cn)、磺酰胺基(-(c
m
h
m+2
)nhs(o)2r7)、尿素基团、氨磺酰基(-(c
m
h
m+2
)nhs(o)2nhr7)、磺酰胺基、氨磺酰基烷基(-(c
m
h
m+2
)nhs(o)2nhr7)、氨磺酰基烷基(-(c
m
h
m+2
)nr7s(o)2nhr8)、硫醚基(-(c
m
h
m+2
)sr7)、砜基(-(c
m
h
m+2
)s(o)2r7)或磷酰基(-(c
m
h
m+2
)p(o)r7r8)，或者与和a键合的碳相同的碳键合以形成3-10元饱和环、与和a键合的碳相同的碳键合以形成含有n、o和s中的至少一种杂原子的3-10元饱和杂环、与和a键合的碳相邻的碳键合以形成3-10元饱和环或与和a键合的碳相邻的碳键合以形成含有n、o和s中的至少一种杂原子的3-10元饱和杂环，m为0到4的整数，并且
y为0到4的整数，其中所述c
1-c
13
烷基、所述c
1-c6烷氧基、所述c
1-c6烯基或所述-c(o)-(c
1-c
13
烷基)包括选自氢、羟基、卤素基团、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基、氨基(-nr7r8)、硝基(-n(o)2)、酰胺基(-(c＝o)nr7r8)、羧基(-c(o)oh)、腈基(-cn)、尿素基团(-nr7(c＝o)nr
8-)、磺酰胺基(-nhs(o)
2-)、硫醚基(-s-)、磺酰基(-s(o)
2-)、磷酰基(-p(o)r7r8)、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
杂芳基和c
3-c
10
杂环基中的至少一种取代基，所述c
6-c
10
芳基、所述c
3-c
10
杂芳基、c
3-c
10
环状基团、所述c
3-c
10
杂环基团或所述c
5-c
10
双环基团包括选自氢、羟基、卤素基团、羰基(-(c＝o)r7r8)、被卤素或c
3-c
10
杂环基团取代或未被取代的c
1-c3烷基、被卤素或c
3-c
10
杂环基团取代或未被取代的c
1-c3烷氧基、c
6-c
10
苯氧基、氨基(-nr7r8)、硝基(-n(o)2)、酰胺基(-(c＝o)nr7r8)、羧基(-c(o)oh)、腈基(-cn)、尿素基团(-nr7(c＝o)nr
8-)、磺酰胺基(-nhs(o)
2-)、硫醚基(-s-)、磺酰基(-s(o)
2-)、磷酰基(-p(o)r7r8)、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
杂芳基和c
3-c
10
杂环基中的至少一种取代基，并且r7和r8各自独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6烯基、c
1-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
杂芳基、c
3-c
10
杂环基、氨基(-nh2)、硝基(-n(o)2)、-boc或-nhboc，或者r7与键合到r8的氮原子或碳原子一起形成3至7元饱和环，所述3至7元饱和环包括n、o、s、nh、c＝n、c＝o、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)
2-或so2中的至少一种，并且被氢、c
1-c
13
烷基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
杂芳基、羟基、卤素基团或氰基中的至少一种取代，其中所述c
3-c
10
杂芳基和所述c
3-c
10
杂环基包括选自n、o和s中的至少一种的杂原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其中w1、w2、w3和w4各自为-ch-。3.根据权利要求1所述的化合物，其中a为c
5-c6环状基团、c
5-c7双环基团、c
5-c8杂环基团、c
6-c
10
芳基或c
4-c7杂芳基。4.根据权利要求2所述的化合物，其中a为被取代或未被取代的环戊烷、被取代或未被取代的环己烷、被取代或未被取代的苯、被取代或未被取代的双环戊烷、被取代或未被取代的噻吩、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的苯并呋喃、被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吲哚、被取代或未被取代的苯并氮杂卓、被取代或未被取代的哌啶、被取代或未被取代的呋喃、被取代或未被取代的萘、被取代或未被取代的蒽、或被取代或未被取代的菲、被取代或未被取代的哒嗪、被取代或未被取代的吡嗪、被取代或未被取代的咪唑、被取代或未被取代的吡唑、被取代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吡咯、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的嘌呤。5.根据权利要求4所述的化合物，其中a为被取代或未被取代的环戊烷、被取代或未被取代的环己烷、被取代或未被取代的苯、被取代或未被取代的双环戊烷、被取代或未被取代的噻吩、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的苯并呋喃、被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吲哚、被取代或未被取代的苯并氮杂卓或者被取代或未被取代的哌啶。6.根据权利要求1所述的化合物，其中r1、r2、r3和r4各自独立地为氢、羟基、卤素基团、-cf3、-(o)cf3、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基、氨基(-nr7r8)；z存在或不存在，其中当z存在时，z为-c
n
h
n+2-；并且n为1至4的整数。7.根据权利要求1所述的化合物，其中w1、w2、w3和w4各自为-ch-；
a为被取代或未被取代的环戊烷、被取代或未被取代的环己烷、被取代或未被取代的苯、被取代或未被取代的双环戊烷、被取代或未被取代的噻吩、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的苯并呋喃、被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吲哚、被取代或未被取代的苯并氮杂卓或者被取代或未被取代的哌啶；r1、r2、r3和r4各自独立地为氢、羟基、卤素基团、-cf3、-(o)cf3、c
1-c
13
烷基、c
1-c6烷氧基或氨基(-nr7r8)；z存在或不存在，其中当z存在时，z为-c
n
h
n+2-；并且n为1至4的整数。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物1至化合物124：化合物1：5-甲氧基-1-(哌啶-4-基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑盐酸盐；化合物2：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环己基)甲烷苯胺；化合物3：5-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑；化合物4：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯胺盐酸盐；化合物5：4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；化合物6：4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；化合物7：4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；化合物8：4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；化合物9：4-(4,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；化合物10：4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；化合物11：2-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐；化合物12：1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)-n-甲基甲胺盐酸盐；化合物13：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)环丙胺盐酸盐；化合物14：(s)-1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐；化合物15：3-氯-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；化合物16：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐；化合物17：2,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；化合物18：2,6-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；化合物19：4-(5-乙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；化合物20：3-氟-4-(5-异丙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；化合物21：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；化合物22：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；化合物23：3-氟-4-(5-氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；化合物24：4-(5-二氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苯基)甲胺；化合物25：7-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；化合物26：7-氟-6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；
化合物27：8-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂卓盐酸盐；化合物28：4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,5-二氟苯基)甲胺；化合物29：1-(异吲哚啉-5-基)-5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑盐酸盐；化合物30：3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲胺；化合物31：3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-5-甲基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐；化合物32：叔丁基((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸酯；化合物33：叔丁基((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸酯；化合物34：叔丁基(n-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；化合物35：叔丁基(n-(4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；化合物36：叔丁基(n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；化合物37：叔丁基(n-(4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；化合物38：叔丁基(n-(4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰基)氨基甲酸酯；化合物39：叔丁基((s)-n-(1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙基)磺酰基)氨基甲酸酯；化合物40：叔丁基((6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)磺酰基)氨基甲酸酯；化合物41：n-((3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环戊基)甲基)磺酰胺；化合物42：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-磺酰胺；化合物43：n-((4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)环己基)甲基)磺酰胺；化合物44：2-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺；化合物45：4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)哌啶-1-磺酰胺；化合物46：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物47：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)磺酰胺；化合物48：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)磺酰胺盐酸盐；化合物49：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物50：n-(4-(4-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物51：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺盐酸盐；化合物52：n-(4-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物53：n-(4-(7-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
化合物54：n-(4-(4,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物55：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物56：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；化合物57：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3-二氟苄基)磺酰胺；化合物58：n-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,5-二氟苄基)磺酰胺；化合物59：n-(3-氯-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物60：n-(2-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物61：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；化合物62：n-(2,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物63：n-(2,6-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物64：n-(3,5-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)磺酰胺；化合物65：n-(2,3-二氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-苄基)磺酰胺；化合物66：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基苄基)磺酰胺；化合物67：n-(3-氰基-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-苄基)磺酰胺；化合物68：n-(3-甲氧基-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物69：n-(4-(5-甲氧基-6-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物70：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-6-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物71：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；化合物72：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)磺酰胺；化合物73：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)磺酰胺盐酸盐；化合物74：n-(3-氟-4-(5-羟基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物75：n-(3-氟-4-(5-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物76：n-(4-(5-乙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；化合物77：n-(3-氟-4-(5-异丙氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物78：n-(5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)磺酰胺；化合物79：(n-(6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)磺酰胺；化合物80：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-n-甲基)磺酰胺；化合物81：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-n-甲基磺酰胺；化合物82：n-环丙基-n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物83：(s)-n-(1-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)乙基)磺酰胺；化合物84：n-(4-(5-三氟甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物85：n-(3-氟-4-(5-三氟甲基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物86：4-(5-(1,1-二氟乙基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)甲胺；化合物87：n-(4-(5-二甲氨基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；化合物88：n-(3-氟-4-(5-氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；
化合物89：n-(4-(5-三氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物90：n-(3-氟-4-(5-三氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物91：n-(4-(5-二氟甲氧基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-氟苄基)磺酰胺；化合物92：n-(4-(6-氟-5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物93：n-(3-氟-4-(6-氟-5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磺酰胺；化合物94：5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)异吲哚啉-2-磺酰胺；化合物95：n-5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)磺酰胺；化合物96：6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)磺酰胺；化合物97：7-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)磺酰胺；化合物98：8-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[c]氮杂卓-2-磺酰胺；化合物99：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,5-二氟苄基)磺酰胺；化合物100：n-(4-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2,6-二氟苄基)磺酰胺；化合物101：7-氟-6-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-磺酰胺；化合物102：5-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-异吲哚啉-2-磺酰胺；化合物103：n-(5-(5,6-二甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-二氢-1h-茚-2-基)磺酰胺；化合物104：n-(4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苯基)磺酰胺盐酸盐；化合物105：n-(4-((5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苄基)磺酰胺盐酸盐；化合物106：n-((5-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)噻吩-2-基)甲基)磺酰胺；化合物107：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)磺酰胺；化合物108：n-(3-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-双环[1.1.1]戊烷-1-基)磺酰胺；化合物109：n-(4-(5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苯基)磺酰胺盐酸盐；化合物110：n-(4-((5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苄基)磺酰胺盐酸盐；化合物111：2-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)哌啶-1-基)乙烷基-1-磺酰氟；化合物112：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)甲磺酰胺；化合物113：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)乙磺酰胺；
化合物114：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)-4-甲基苯磺酰胺；化合物115：n-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)甲磺酰亚胺酰胺；化合物116：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯甲酸；化合物117：二乙基-(3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)磷酰胺；化合物118：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯基)膦酸；化合物119：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)膦酸；化合物120：3-氟-4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苄基)硼酸；化合物121：4-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)苯乙基)硼酸；化合物122：n-(4-(5-甲氧基-1h-吲哚-1-基)苄基)磺酰胺；化合物123：n-(4-(5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苄基)磺酰胺；以及化合物124：n-(4-(5-甲氧基-1h-吲唑-1-基)苄基)磺酰胺。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为选自下列项组成的组中的无机酸或有机酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。10.一种药物组合物，其用于预防、缓解或治疗癌症，包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物作为活性成分。11.一种enpp1抑制剂，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物作为活性成分。12.一种sting途径激活剂，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物作为活性成分。13.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述癌症与enpp1的抑制相关。

技术总结
本发明涉及新颖的苯并三唑衍生化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或其立体异构体，它们各自与用于抑制ENPP1的化合物、用于抑制ENPP1的组合物和用于抑制ENPP1的方法有关。的方法有关。


技术研发人员：朴赞善 金圣俊 阿里
受保护的技术使用者：谛希诺生物科技有限公司
技术研发日：2022.01.28
技术公布日：2023/9/9