制备普拉替尼的方法与流程

制备普拉替尼的方法
1.交叉引用
2.本技术要求2020年12月4日提交的美国临时申请第63/121,330号的优先权，所述临时申请通过引用整体并入本文。


背景技术：

3.利用特别定制的抑制剂靶向致癌驱动因子激酶已转变了对多种血液恶性病和实体肿瘤的管控。受体酪氨酸激酶在转染期间重排(ret)，其是在多种癌症中激活的致癌驱动因子，所述癌症包括非小细胞肺癌(nsclc)、甲状腺髓样癌(mtc)和乳头状甲状腺癌(ptc)。致癌性ret改变促进配体非依赖性的组成型ret激酶激活，其驱动肿瘤形成(例如，在10％-20％的ptc、1％-2％的nsclc和多种其他癌症亚型中可见ret融合)。
4.普拉替尼(pralsetinib)是一种高效且具选择性的ret抑制剂，其经设计以经由高效和选择性靶向致癌性ret改变(包括最普遍的ret融合和某些ret活化突变)来克服这些限制。普拉替尼也可称为：(顺式)-n-((s)-1-(6-(4-氟-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1h-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺，并且具有以下化学结构：
[0005][0006]
标题为“患有甲状腺癌、非小细胞肺癌和其他晚期实体肿瘤的患者中的高度选择性ret抑制剂普拉替尼(blu-667)的1/2期研究(phase 1/2study of the highly-selective ret inhibitor,pralsetinib(blu-667),in patients with thyroid cancer,non-small cell lung cancer,and other advanced solid tumors)(arrow)”的nct03037385和标题为“普拉替尼用于1l ret融合阳性转移性nsclc的acceleret肺研究(acceleret lung study of pralsetinib for 1l ret fusion-positive,metastatic nsclc)”的nct04222972下的临床试验正在进行中。
[0007]
在专利公开wo2017/079140中，普拉替尼公开为多种ret抑制剂化合物中的一种。一种新治疗剂的成功商业化需要以高产率和纯度制备所述剂的高效工艺。因此，业内仍需要更高效且适于大规模制造过程的用于制备普拉替尼的改进工艺。


技术实现要素：

[0008]
在一个方面，本公开提供了一种式(i)化合物：
[0009][0010]
或其盐。
[0011]
所述式(i)化合物为式(ia)化合物：
[0012][0013]
或其盐。
[0014]
所述式(i)化合物为式(ib)化合物：
[0015][0016]
或其盐。
[0017]
在另一方面，本公开提供了一种式(ii)化合物：
[0018][0019]
或其盐。
[0020]
所述式(ii)化合物为式(iia)化合物：
[0021][0022]
或其盐。
[0023]
所述式(ii)化合物为式(iib)化合物：
[0024][0025]
或其盐。
[0026]
本公开部分地提供了一种式(iii)化合物：
[0027][0028]
或其盐。
[0029]
所述式(iii)化合物为式(iiia)化合物：
[0030][0031]
或其盐。
[0032]
所述式(iii)化合物为式(iiib)化合物：
[0033][0034]
或其盐。
[0035]
本文还提供了式(iii)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体的异构混合物：
[0036][0037]
其中所述顺式异构体为式(iiia)化合物或其盐：
[0038][0039]
并且所述反式异构体为式(iiib)化合物或其盐：
[0040][0041]
其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率大于或等于约4:1。
[0042]
本文部分地提供了一种式(iva)化合物：
[0043]
[0044]
或其盐或互变异构体。
[0045]
本文还提供了一种式(ivb)化合物：
[0046][0047]
或其盐或互变异构体。
[0048]
本公开还提供了式(iv)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体的异构混合物：
[0049][0050]
其中所述顺式异构体为式(iva)化合物或其盐：
[0051][0052]
并且所述反式异构体为式(ivb)化合物或其盐：
[0053][0054]
其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率大于或等于约4:1。在另一方面，本公开提供了一种式(v-1)化合物：
[0055][0056]
或其盐，其中r为活化基团。
[0057]
在一些实施方案中，所述式(v-1)化合物为式(v)化合物：
[0058][0059]
或其盐。
[0060]
所述式(v)化合物为式(va)化合物：
[0061][0062]
或其盐。
[0063]
所述式(v)化合物为式(vb)化合物：
[0064][0065]
或其盐。
[0066]
本文还提供了式(v)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体的异构混合物：
[0067][0068]
其中所述顺式异构体为式(va)化合物或其盐：
[0069][0070]
并且所述反式异构体为式(vb)化合物或其盐：
[0071][0072]
其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率大于或等于约4:1。本文部分地提供了一种包含式(vi)化合物或其盐的组合物：
[0073][0074]
其中所述组合物基本上不含式(via)化合物：
[0075][0076]
或其盐。
[0077]
本公开还提供了一种包含式(vii)化合物或其盐的组合物：
[0078][0079]
其中所述组合物基本上不含式(viia)化合物：
[0080][0081]
或其盐。
[0082]
在另一方面，本文提供了一种制备包含式(iv)化合物或其盐或互变异构体的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物的方法：
[0083]
[0084]
其中所述方法包括：
[0085]
(a)使式(ii)化合物或其盐：
[0086][0087]
与铵源在溶剂存在下反应，由此产生式(iii)化合物：
[0088][0089]
或其盐；以及
[0090]
(b)使式(iii)化合物与乙酰乙酸烷基酯反应，由此产生包含式(iv)化合物的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物，其中所述顺式异构体式(iva)：
[0091][0092]
或其盐的量大于所述反式异构体式(ivb)：
[0093][0094]
或其盐。
[0095]
本公开部分地提供了一种制备包含式(iii)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物的方法，其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率增加：
[0096][0097]
其中所述顺式异构体为式(iiia)化合物或其盐：
[0098][0099]
并且所述反式异构体为式(iiib)化合物或其盐：
[0100][0101]
所述方法包括使式(ii)化合物或其盐：
[0102][0103]
与铵源在溶剂存在下反应，由此产生包含式(iii)化合物的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物，其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率增加。
[0104]
本文部分地提供了一种制备式(x)化合物或其盐的方法：
[0105][0106]
所述方法包括以下步骤：
[0107]
(a)使式(ii)化合物或其盐：
[0108][0109]
与铵源(例如nh3或nh4cl)在溶剂存在下反应，由此产生式(iii)化合物：
[0110][0111]
或其盐；
[0112]
(b)使式(iii)化合物或其盐与乙酰乙酸烷基酯反应，由此产生式(iv)化合物或其盐的异构混合物：
[0113][0114]
其中在所述式(iv)化合物的所述异构混合物中，顺式异构体式(iva)：
[0115][0116]
的量大于反式异构体式(ivb)：
[0117][0118]
或其盐；
[0119]
(c)纯化所述式(iv)化合物的所述异构混合物，以获得所述式(iva)化合物；
[0120]
(d)使所述式(iva)化合物或其盐与活化剂反应，由此提供式(v-1a)化合物：
[0121][0122]
或其盐；
[0123]
(e)使所述式(v-1a)化合物或其盐与5-甲基-3-吡唑胺反应，由此提供式(vi)化合物：
[0124]
[0125]
或其盐；
[0126]
(f)使所述式(vi)化合物或其盐与碱反应，由此提供式(vii)化合物：
[0127][0128]
或其盐；
[0129]
(g)使所述式(vii)化合物或其盐与式(viii)化合物或其盐反应：
[0130][0131]
由此提供所述式(x)化合物或其盐。
[0132]
本文还部分地提供了一种制备式(x)化合物或其盐的方法：
[0133][0134]
所述方法包括以下步骤：
[0135]
(a)使式(iva)化合物或其盐：
[0136]
[0137]
与活化剂反应，由此提供式(v-1a)化合物：
[0138][0139]
或其盐；
[0140]
(b)使所述式(v-1a)化合物或其盐与5-甲基-3-吡唑胺反应，由此提供式(vi)化合物：
[0141][0142]
或其盐；
[0143]
(c)使所述式(vi)化合物或其盐与碱反应，由此提供式(vii)化合物：
[0144][0145]
或其盐；以及
[0146]
(d)使式(vii)化合物或其盐与式(viii)化合物或其盐反应：
[0147]
[0148]
由此提供式(x)化合物的盐。
[0149]
本文还提供了一种制备包含式(x)组合物的顺式异构体和反式异构体混合物并且大部分为顺式异构体构型的组合物的方法，
[0150][0151]
所述方法包括：
[0152]
使式(vii)化合物或其盐：
[0153][0154]
与式(viii)化合物或其盐反应：
[0155][0156]
由此提供包含所述式(x)化合物的顺式异构体和反式异构体混合物并且大部分为顺式异构体构型的组合物。
[0157]
本文部分地提供了一种包含式(x)化合物的几何异构混合物：
[0158][0159]
其利用如本文所阐述的方法制备，其中所述几何异构体混合物的顺式:反式摩尔比率为约4:1至约99:1。
具体实施方式
[0160]
本公开部分地提供了可用于制备普拉替尼的新颖化合物和组合物。本文还提供了用于制备普拉替尼的方法，其使得普拉替尼的立体选择性和产率更高，并且因此与已知方法相比更适于大规模制造过程。
[0161]
定义
[0162]“烷基”是指饱和直链或支链烃的单价基团，例如1-12个、1-10个或1-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别称为c1-c12烷基、c1-c10烷基和c1-c6烷基。示例性烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
[0163]
本公开的某些化合物可以特定几何或立体异构形式存在。本公开考虑属于本公开范围内的所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、r-和s-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物及其其他混合物。
[0164]
本公开的化合物中也可存在几何异构体。本公开涵盖由环(例如碳环)周围的取代基的排列产生的各种几何异构体和其混合物。环(例如碳环)周围的取代基的排列指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同一侧上，并且术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧上。如果环的一个碳原子上存在两个取代基，则根据cahn-ingold prelog优先级规则对所述取代基进行排序(基于所述原子的原子序数指派原子/基团的优先级。原子序数越高，则优先级越高)。取代基布置在环平面的同一侧和相对侧上的化合物混合物可指定为“顺式/反式”。
[0165]
如本文所用的术语“几何异构混合物”是指本文所公开化合物的顺式异构体和反式异构体的混合物。
[0166]
除非另有指示，否则当所公开的化合物由未指定立体化学的结构命名或绘示时，应理解其表示化合物的所有可能的立体异构体(例如所有顺式异构体和反式异构体)。
[0167]
本文所阐述的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比
例的原子同位素。例如，所述化合物可经放射性同位素(例如氘(2h)、氚(3h)、碳-13(13c)或碳-14(14c))进行放射性标记。本文所公开化合物的所有同位素变化形式无论是否具有放射性，均旨在涵盖在本公开的范围内。另外，本文所阐述化合物的所有互变异构形式均旨在在本公开的范围内。
[0168]
本文所公开的化合物可以游离碱形式或以盐形式使用。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(例如，参见berge等人(1977)“pharmaceutical salts”,j.pharm.sci.66:1-19。)
[0169]
术语“互变异构体”是指作为特定化合物结构的可互换形式并且在氢原子和电子置换方面不同的化合物。因此，两种结构可经由π电子和原子(通常h)的运动而处于平衡状态。
[0170]
术语“活化剂”是指提高分子发生特定化学反应的倾向的剂。
[0171]
除非另有指示，否则本说明书和权利要求中用于表示成分的量、反应条件、数据点(例如几何异构比率、温度、角度等)等的所有数值均应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非指示相反情形，否则本说明书和所附权利要求中所述的数值参数为近似值，所述近似值可根据本公开所寻求获得的期望性质而变化。
[0172]
除非另有指示，否则本文中用于描述异构混合物的所有数值比率均应理解为摩尔比率。
[0173]
化合物和组合物
[0174]
在一个方面，本公开提供了一种式(i)化合物：
[0175][0176]
或其盐。
[0177]
所述式(i)化合物为式(ia)化合物：
[0178][0179]
或其盐。
[0180]
所述式(i)化合物为式(ib)化合物：
[0181][0182]
或其盐。
[0183]
在另一方面，本公开提供了一种式(ii)化合物：
[0184][0185]
或其盐。
[0186]
所述式(ii)化合物为式(iia)化合物：
[0187][0188]
或其盐。
[0189]
所述式(ii)化合物为式(iib)化合物：
[0190][0191]
或其盐。
[0192]
本公开部分地提供了一种式(iii)化合物：
[0193]
[0194]
或其盐。
[0195]
所述式(iii)化合物为式(iiia)化合物：
[0196][0197]
或其盐。
[0198]
所述式(iii)化合物为式(iiib)化合物：
[0199][0200]
或其盐。
[0201]
本文还提供了式(iii)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体的异构混合物：
[0202][0203]
其中所述顺式异构体为式(iiia)化合物或其盐：
[0204][0205]
并且所述反式异构体为式(iiib)化合物或其盐：
[0206][0207]
其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率大于或等于约4:1、大于或等于约5:1、大于或等于约6:1、大于或等于约7:1、大于或等于约8:1、大于或等于约9:1、大于或等于约3:1、大于或等于约2:1、大于或等于约75:25、大于或等于约7:3、大于或等于约85:15、大于或等于约65:35或大于或等于约3:2。
[0208]
本文部分地提供了一种式(iv)化合物：
[0209][0210]
或其盐。
[0211]
所述式(iv)化合物为式(iva)化合物：
[0212][0213]
或其盐。
[0214]
所述式(iv)化合物为式(ivb)化合物：
[0215]
[0216]
或其盐。
[0217]
本公开还提供了式(iv)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体的异构混合物：
[0218][0219]
其中所述顺式异构体为式(iva)化合物：
[0220][0221]
并且所述反式异构体为式(ivb)化合物或其盐：
[0222][0223]
其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率大于或等于约4:1、大于或等于约5:1、大于或等于约6:1、大于或等于约7:1、大于或等于约8:1、大于或等于约9:1、大于或等于约3:1、大于或等于约2:1、大于或等于约75:25、大于或等于约7:3、大于或等于约85:15、大于或等于约65:35或大于或等于约3:2。
[0224]
在另一方面，本公开提供了一种式(v-1)化合物：
[0225][0226]
或其盐，其中r为活化基团。
[0227]
在一些实施方案中，所述活化基团是为活化醇以进行取代反应而引入的化学基团。在某些实施方案中，r选自由以下组成的组：-cl、-o-甲磺酰基、-o-对甲苯磺酰基、亚磷酸酯、氯亚硫酸酯和三氟甲磺酸酯。
[0228]
在一些实施方案中，所述式(v-1)化合物为式(v-1a)化合物：
[0229][0230]
或其盐，其中r为活化基团。
[0231]
在其他实施方案中，所述式(v-1)化合物为式(v-1b)化合物：
[0232][0233]
或其盐，其中r为活化基团。
[0234]
在一些实施方案中，所述式(v-1)化合物为式(v)化合物：
[0235][0236]
或其盐。
[0237]
所述式(v)化合物为式(va)化合物：
[0238][0239]
或其盐。
[0240]
所述式(v)化合物为式(vb)化合物：
[0241][0242]
或其盐。
[0243]
本文还提供了式(v)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体的异构混合物：
[0244][0245]
其中所述顺式异构体为式(va)化合物或其盐：
[0246][0247]
并且所述反式异构体为式(vb)化合物或其盐：
[0248][0249]
其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率大于或等于约4:1、大于或等于约5:1、大于或等于约6:1、大于或等于约7:1、大于或等于约8:1、大于或等于约9:1、大于或等于约3:1、大于或等于约2:1、大于或等于约75:25、大于或等于约7:3、大于或等于约85:15、大于或等于约65:35或大于或等于约3:2。
[0250]
本文部分地提供了一种包含式(vi)化合物或其盐的组合物：
[0251][0252]
其中所述组合物基本上不含式(via)化合物：
[0253]
[0254]
或其盐。
[0255]
在一些实施方案中，当式(vi)化合物或其盐与式(via)化合物或其盐的比率大于或等于约9:1、大于或等于约91:9、大于或等于约92:8、大于或等于约93:7、大于或等于约94:6、大于或等于约95:5、大于或等于约96:4、大于或等于约97:3、大于或等于约99:3、大于或等于约99:1时，所述组合物基本上不含式(via)化合物或其盐。
[0256]
在其他实施方案中，使用hplc检测式(vi)化合物或其盐与式(via)化合物或其盐的比率。
[0257]
在某些实施方案中，以式(vi)化合物或其盐的重量计，所述组合物包含少于10％、5％、1％、0.5％或0.1％的式(via)化合物或其盐。
[0258]
本公开还提供了一种包含式(vii)化合物或其盐的组合物：
[0259][0260]
其中所述组合物基本上不含式(viia)化合物：
[0261][0262]
或其盐。
[0263]
在一些实施方案中，式(vii)化合物或其盐与式(viia)化合物或其盐的比率大于或等于约9:1、大于或等于约91:9、大于或等于约92:8、大于或等于约93:7、大于或等于约94:6、大于或等于约95:5、大于或等于约96:4、大于或等于约97:3、大于或等于约99:3、大于或等于约99:1。
[0264]
制备化合物的方法
[0265]
在另一方面，本文提供了一种制备包含式(iv)化合物或其盐或互变异构体的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物的方法：
[0266][0267]
其中所述方法包括：
[0268]
(a)使式(ii)化合物或其盐：
[0269][0270]
与铵源在溶剂存在下反应，由此产生式(iii)化合物：
[0271][0272]
或其盐；以及
[0273]
(b)使式(iii)化合物与乙酰乙酸烷基酯反应，由此产生包含式(iv)化合物的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物，其中所述顺式异构体式(iva)：
[0274][0275]
或其盐的量大于所述反式异构体式(ivb)：
[0276][0277]
或其盐。
[0278]
本公开部分地提供了一种制备包含式(iii)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物的方法，其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率增加：
[0279][0280]
其中所述顺式异构体为式(iiia)化合物或其盐：
[0281][0282]
并且所述反式异构体为式(iiib)化合物或其盐：
[0283][0284]
所述方法包括使式(ii)化合物或其盐：
[0285]
[0286]
与铵源在溶剂存在下反应，由此产生包含式(iii)化合物的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物，其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率增加。
[0287]
本文部分地提供了一种制备式(x)化合物或其盐的方法：
[0288][0289]
所述方法包括以下步骤：
[0290]
(a)使式(ii)化合物或其盐：
[0291][0292]
与铵源在溶剂存在下反应，由此产生式(iii)化合物：
[0293][0294]
或其盐；
[0295]
(b)使式(iii)化合物与乙酰乙酸烷基酯反应，由此产生式(iv)化合物或其盐的异构混合物：
[0296][0297]
其中在所述式(iv)化合物的所述异构混合物中，顺式异构体式(iva)：
[0298][0299]
或其盐的量大于反式异构体式(ivb)：
[0300][0301]
或其盐；
[0302]
(c)纯化所述式(iv)化合物或其盐的所述异构混合物，以获得所述式(iva)化合物或其盐；
[0303]
(d)使所述式(iva)化合物或其盐与活化剂反应，由此提供式(v-1a)化合物：
[0304][0305]
或其盐，其中r为活化基团；
[0306]
(e)使所述式(v-1a)化合物或其盐与5-甲基-3-吡唑胺反应，由此提供式(vi)化合物：
[0307][0308]
或其盐；
[0309]
(f)使所述式(vi)化合物或其盐与碱反应，由此提供式(vii)化合物：
[0310][0311]
或其盐；
[0312]
(g)使所述式(vii)化合物或其盐与式(viii)化合物或其盐反应：
[0313][0314]
由此提供所述式(x)化合物或其盐。
[0315]
可理解，在一些实施方案中，使一种化合物与另一化合物反应可在溶剂或额外溶剂乃至通篇所述或与某一反应步骤相关的任何溶剂存在下进行。例如，所考虑的溶剂可包括用于例如所考虑工艺或方法的每一步骤的适当溶剂。在某些实施方案中，r选自由以下组成的组：-cl、-o-甲磺酰基、-o-对甲苯磺酰基、亚磷酸酯、氯亚硫酸酯和三氟甲磺酸酯。在一些实施方案中，r为-cl或-oms。
[0316]
在一些实施方案中，活化剂为甲磺酰基剂并且r为-oms。
[0317]
本文还提供了一种制备式(viii)化合物或其盐的方法：
[0318][0319]
所述方法包括以下步骤：
[0320]
(a)使由下式表示的化合物或其盐：
[0321][0322]
与(r)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺在-15℃与-25℃之间反应，由此提供由下式表示的化合物：
[0323][0324]
或其盐；以及
[0325]
(b)使步骤(a)中所提供的所述化合物与酸反应，由此提供所述式(viii)化合物或其盐。
[0326]
本文还部分地提供了一种制备式(x)化合物或其盐的方法：
[0327][0328]
所述方法包括以下步骤：
[0329]
(a)使式(iva)化合物或其盐：
[0330][0331]
与活化剂反应，由此提供式(v-1a)化合物：
[0332][0333]
或其盐，其中r为活化基团；
[0334]
(b)使所述式(v-1a)化合物或其盐与5-甲基-3-吡唑胺反应，由此提供式(vi)化合物：
[0335][0336]
或其盐；
[0337]
(c)使所述式(vi)化合物或其盐与碱反应，由此提供式(vii)化合物：
[0338][0339]
或其盐；以及
[0340]
(d)使式(vii)化合物或其盐与式(viii)化合物或其盐反应：
[0341][0342]
由此提供式(x)化合物的盐。
[0343]
在某些实施方案中，r选自由以下组成的组：-cl、-o-甲磺酰基、-o-对甲苯磺酰基、亚磷酸酯、氯亚硫酸酯和三氟甲磺酸酯。在一些实施方案中，r为-cl或-oms。在一些实施方案中，活化剂为甲磺酰基剂并且r为-oms。
[0344]
在一些实施方案中，所述方法的最后一步还包括使式(x)化合物的盐与碱反应，由此提供式(x)化合物。例如，在一些实施方案中，式(x)化合物的盐为盐酸盐。
[0345]
式(iii)化合物的顺式异构体与反式异构体的考虑比率可为约4:1、至少4:1、大于或等于约4:1、约75:25、至少75:25或大于或等于约75:25。式(iv)化合物的顺式异构体与反式异构体的考虑比率可为约4:1、至少4:1、大于或等于约4:1、约75:25、至少75:25或大于或等于约75:25。
[0346]
在某些实施方案中，式(ii)化合物或其药学上可接受的盐与铵源的反应(例如在本文所阐述的某一步骤(a)中)还包括加热溶剂(例如加热至回流)，例如，步骤(a)还包括将溶剂加热至约30℃或至约40℃或更高，例如加热至约50℃或更高，例如约55℃或更高、约60℃或更高、约65℃或更高，例如约70℃或更高。在本文任何包括使式(ii)化合物与铵源在溶剂存在下反应的方法的一些实施方案中，所述溶剂为铵源可溶于其中的极性溶剂，例如极性质子溶剂或极性非质子溶剂或其混合物。在一些实施方案中，溶剂包含c1-c4烷基醇或醇混合物。在一些实施方案中，溶剂为甲醇、或乙醇、或丙醇、或丁醇、或二噁烷或其组合。在一些实施方案中，铵源为氨或氯化铵。在某些实施方案中，溶剂为甲醇并且铵源为氨。在可包括任何前述实施方案的某些实施方案中，式(ii)化合物与铵源在溶剂存在下在至少30℃、至少40℃、至少50℃、至少60℃、至少70℃、至少80℃、介于30℃至100℃之间、介于40℃至90℃之间、介于50℃至80℃之间、介于60℃至80℃之间或约60℃至约70℃的温度下反应。在某些实施方案中，将反应混合物加热至回流。在一些实施方案中，将反应混合物加热至介于约50℃至约80℃之间，并且溶剂为c1-c4烷基醇或醇混合物，并且铵源为氨。在某些实施方案中，溶剂为甲醇，铵源为氨，并且将反应混合物在标准压力(例如约65℃)下加热至回流。在其他实施方案中，使用铵盐，例如氯化铵。
[0347]
在其他实施方案中，所述方法还包括将溶剂加热至约30℃或更高、约40℃或更高、约50℃或更高，例如约55℃或更高、约60℃或更高、约65℃或更高，例如约70℃或更高，或例如将溶剂加热至回流。
[0348]
在一些实施方案中，溶剂为极性有机溶剂。例如，溶剂为醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇。在其他实施方案中，溶剂为极性质子溶剂，例如醇或醇混合物。在其他实施方案中，溶剂为极性非质子溶剂，例如二噁烷。
[0349]
所考虑的乙酰乙酸烷基酯可为乙酰乙酸甲酯。所考虑的乙酰乙酸烷基酯可为乙酰
乙酸乙酯。
[0350]
在一些实施方案中，铵源是引入-nh2基团的试剂。在某些实施方案中，铵源为nh3或nh4cl。在一些实施方案中，铵源向反应混合物提供nh4+，其例如以铵盐或氨的形式添加至反应混合物。在一些实施方案中，溶剂为铵源可溶于其中的溶剂，例如c1-c4烷基醇与氨的组合，例如甲醇、或乙醇、或丙醇或丁醇。在某些实施方案中还可使用二噁烷。
[0351]
在其他实施方案中，甲磺酰基剂是引入甲磺酰基的试剂。
[0352]
甲磺酰基剂可为甲磺酰氯。
[0353]
在某些实施方案中，碱为金属氢氧化物，例如氢氧化钠。
[0354]
本文还提供了一种制备包含式(x)化合物的顺式异构体和反式异构体混合物并且大部分为顺式异构体构型的组合物的方法，
[0355][0356]
所述方法包括：
[0357]
使式(vii)化合物或其盐：
[0358][0359]
与式(viii)化合物或其盐反应：
[0360][0361]
由此提供所述包含式(x)化合物的顺式异构体和反式异构体混合物并且大部分为顺式异构体构型的组合物。
[0362]
在一些实施方案中，大部分为顺式异构体构型的组合物的顺式:反式摩尔比率为
约4:1至约99:1、约5:1至约99:1、约6:1至约99:1、约7:1至约99:1、约8:1至约99:1。
[0363]
在一些实施方案中，提高式(ii)化合物与铵源反应的温度增加了所得式(iii)化合物混合物中顺式:反式的摩尔比率(即与式(iiib)相比，式(iiia)化合物的量更大)。在一些实施方案中，比率为约4:1至约99:1、约5:1至约99:1、约6:1至约99:1、约7:1至约99:1、约8:1至约99:1。在一些实施方案中，在室温(例如约20℃)下实施相同反应产生1:1比率的顺式:反式异构体；而将反应物加热至例如回流(例如介于60℃至70℃之间，或约65℃)产生大于8:2比率的顺式:反式异构体。这种增加的顺式:反式比率可持续至合成途径的下一步骤，以产生式(iv)化合物或其药学上可接受的盐，其中存在更大的顺式:反式比率(即与式(ivb)相比，式(iva)化合物的量更大)。在某些实施方案中，顺式:反式比率为约4:1至约99:1、约5:1至约99:1、约6:1至约99:1、约7:1至约99:1、约8:1至约99:1。这是特别有利的，因为顺式异构体可经分离并且进一步用于合成途径中以产生期望的式(x)化合物，从而减少弃去的反式式(iv)化合物(即式(ivb))的量。因此，在本文所提供的方法中，将包含式(ii)化合物或其盐、铵源和溶剂的反应混合物加热到至少约40℃、至少约50℃、至少约60℃或至少约70℃(例如50℃至80℃或60℃至70℃)的温度使得所得式(iii)化合物或其盐中的顺式:反式比率发生出乎意料且有利的转变(例如顺式异构体多于反式)，所述转变提高了式(iiia)和(x)的化合物或其盐的合成效率。在某些实施方案中，在式(ii)化合物或其盐的反应中使用的溶剂为极性质子溶剂或极性非质子溶剂或其混合物。在一些实施方案中，溶剂包含c
1-c4烷基醇或醇混合物。在一些实施方案中，溶剂为甲醇、或乙醇、或丙醇、或丁醇、或二噁烷或其组合。在一些实施方案中，铵源为氨或氯化铵。在某些实施方案中，溶剂为甲醇并且铵源为氨。在一些实施方案中，溶剂为c
1-c4烷基醇(例如甲醇)，铵源为氨或氯化铵，并且将溶剂加热至回流(例如或60℃至70℃或更高，取决于溶剂)。
[0364]
在其他实施方案中，大部分为顺式异构体构型的组合物的顺式:反式摩尔比率为约97:3至约99:3、约9:1至约99:1、约9:1至约99:3、约9:1至约97:3、约95:5至约99:3、约95:5至约97:3、大于或等于约9:1、大于或等于约91:9、大于或等于约92:8、大于或等于约93:7、大于或等于约94:6、大于或等于约95:5、大于或等于约96:4、大于或等于约97:3、大于或等于约99:3、大于或等于约99:1，或例如约顺式:反式异构体摩尔比率为约8:2或更大。
[0365]
在某些实施方案中，所述方法还包括制备式(vii)化合物或其盐的方法，其包括：
[0366]
(a)使式(iva)化合物或其盐：
[0367][0368]
与活化剂反应，由此提供式(v-1a)化合物：
[0369][0370]
或其盐，其中r为活化基团；
[0371]
(b)使所述式(v-1a)化合物或其盐与5-甲基-3-吡唑胺反应，由此提供式(vi)化合物：
[0372][0373]
或其盐；
[0374]
(c)使所述式(vi)化合物或其盐与碱反应，由此提供所述式(vii)化合物或其盐。
[0375]
在某些实施方案中，r选自由以下组成的组：-cl、-o-甲磺酰基、-o-对甲苯磺酰基、亚磷酸酯、氯亚硫酸酯和三氟甲磺酸酯。在一些实施方案中，r为-cl或-oms。在其他实施方案中，r为-oms。在一些实施方案中，活化剂为甲磺酰基剂(例如mscl)。
[0376]
本文部分地提供了利用所公开的方法制备的包含式(x)化合物的几何异构混合物：
[0377][0378]
其中所述几何异构体混合物的顺式:反式摩尔比率为约4:1至约99:1。
[0379]
在一些实施方案中，几何异构体混合物的顺式:反式摩尔比率为约4:1至约99:1、约5:1至约99:1、约6:1至约99:1、约7:1至约99:1、约8:1至约99:1。
[0380]
在其他实施方案中，几何异构体混合物的顺式:反式摩尔比率为约90:10至约99:1、大于或等于约9:1、大于或等于约91:9、大于或等于约92:8、大于或等于约93:7、大于或等于约94:6、大于或等于约95:5、大于或等于约96:4、大于或等于约97:3、大于或等于约99:3、
大于或等于约99:1。
[0381]
在某些实施方案中，几何异构体混合物的顺式:反式摩尔比率为约90:3至约99:3。
[0382]
药物组合物
[0383]
本文还提供了一种药物组合物，其包含普拉替尼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指涉及携载或转运任何主题组合物或其组分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。每一赋形剂或载体在与主题组合物和其组分相容并且不损害患者的意义上必须是“可接受”的。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中所采用的其他无毒相容性物质。
[0384]
药学上可接受的赋形剂可为柠檬酸、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、硬脂酸镁、微晶纤维素(mcc)、预糊化淀粉和碳酸氢钠、着色剂(例如亮蓝fcf)、羟丙甲纤维素或二氧化钛。
[0385]
本公开的组合物可经口、经肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入型储槽施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，本公开的组合物是经口、腹膜内或静脉内施用的。本公开的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术，使用适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
[0386]
出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。如同药学上可接受的天然油类(例如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)，脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)也可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配制包括乳液和悬浮液在内的药学上可接受的剂型的类似分散剂。出于配制的目的，还可使用其他常用的表面活性剂，例如tween、span和常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂。
[0387]
可将口服施用形式的组合物制备成任何适宜剂型，例如胶囊、糖衣药丸、颗粒、散剂或片剂。在一个特定方面，剂型为胶囊。在一些实施方案中，胶囊的尺寸为0号。在其他实施方案中，胶囊的尺寸为00号。在某些实施方案中，胶囊的尺寸为1号。
[0388]
在一个方面，如本文所阐述的组合物包含约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg普拉替尼或其药学上可接受的盐。在一个方面，如本文所阐述的组合物包含约110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、200mg、300mg或400mg普拉替尼或其药学上可接受的盐。
[0389]
本公开的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在供口服使用的片剂的情形下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用而言，可用稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水性悬浮液以供口服使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[0390]
或者，本公开的药学上可接受的组合物可以栓剂形式施用以供经直肠施用。可通过将剂与适宜无刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此等材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0391]
本公开的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其是在治疗靶标包括可通过局部施加易于达到的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。易于制备针对这些区域或器官中的每一者的适宜局部制剂。可以直肠栓剂制剂(参见上文)或适宜灌肠剂制剂来实现下肠道的局部施加。也可使用局部-透皮贴剂。
[0392]
对于局部施加，可将药学上可接受的组合物配制成适宜软膏，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于局部施用本公开的化合物的载体包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药学上可接受的组合物配制于适宜洗剂或乳膏中，所述洗剂或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适宜载体包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
[0393]
本公开的药学上可接受的组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入施用。此类组合物是根据药物配制领域中所熟知的技术来制备并且可制备成于盐水中的溶液，其采用苯甲醇或其他适宜防腐剂、吸收促进剂(用以增强生物利用度)、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。
[0394]
可与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本公开的化合物的量将根据所治疗的宿主、特定施用模式而变化。
[0395]
治疗方法
[0396]
普拉替尼或式(x)化合物可用于治疗ret改变的癌症。因此，本公开还提供了治疗ret改变的癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的组合物。本公开的另一个实施方案提供一种治疗患有转染期间重排(ret)阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)的患者的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所公开的组合物。在一个特定方面，通过fda批准的测试检测(ret)阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)。本公开的另一个实施方案提供一种治疗患有ret突变阳性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(mtc)的患者的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的组合物。在一个特定方面，患者为12岁或12岁以上。本公开的另一个实施方案提供一种治疗需要全身疗法并且无令人满意的替代治疗选择的患有ret融合阳性局部晚期或转移性甲状腺癌的患者的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所公开的组合物。在一个特定方面，患者为12岁或12岁以上。
[0397]
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指有待通过本公开的方法治疗的生物体。此类生物体包括(但不限于)哺乳动物(例如鼠、猿、马、牛、猪、犬、猫等)，并且在一些实施方案中包括人类。在一个特定方面，患者或受试者患有或疑似患有与异常ret表达(即由经由ret信号传导引起的ret活性增加)或生物活性相关的疾病或病症。特定而言，疾病或病症是
癌症。许多癌症与异常ret表达相关(kato等人，clin.cancer res.23(8):1988-97(2017))。如本文所用的“癌症”的非限制性实例包括肺癌、头颈癌、胃肠癌、乳腺癌、皮肤癌、泌尿生殖道癌、妇科癌症、血液癌、中枢神经系统(cns)癌、外周神经系统癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、骨癌、肉瘤、斯皮茨痣样赘瘤(spitzoid neoplasm)、腺鳞状癌、嗜铬细胞瘤(pcc)、肝细胞癌、多发性内分泌赘瘤形成(men2a和men2b)和炎症性肌纤维母细胞瘤。关于其他实例，参见nature reviews cancer 14:173-86(2014)。
[0398]“治疗(treat和treating)”此种疾病或病症是指改善所述疾病或病症的至少一种症状。这些术语在结合疾患(例如癌症)使用时是指以下中的一者或多者：阻碍癌症生长、使癌症以重量或体积计收缩、延长患者的预期存活时间、抑制肿瘤生长、减少肿瘤质量、减少转移性病灶的大小或数量、抑制新的转移性病灶的发展、延长存活、延长无进展存活、延长进展时间和/或提高生活质量。
[0399]
术语“治疗效应”是指通过施用本公开的化合物或组合物所引起的在动物、特别是哺乳动物并且更特别是人类中的有益局部或全身性效应。短语“治疗有效量”意指本公开的化合物或组合物以合理益处/风险比有效治疗因ret过表达或异常ret生物活性所引起的疾病或疾患的量。此物质的治疗有效量将根据所治疗的受试者和疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，其可由本领域技术人员容易地确定。
[0400]
实施例
[0401]
以下实施例旨在为说明性的，而不意味着以任何方式具有限制性。
[0402]
本公开的化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术来制备，并且可根据众多可能的合成途径中的任一者来合成，例如下文合成方案中和实施例中的那些合成途径。下文方案意在提供关于制备本公开的化合物的一般指南。本领域技术人员将理解，可使用有机化学的一般知识来修改或优化方案中所示的制备，以制备本公开的各种化合物。
[0403]
4-氰基-1-甲氧基环己烷-1-甲酸甲酯(化合物3)的合成
[0404]
合成a
[0405][0406]
合成a，步骤1. 8-甲氧基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(化合物1a)的合成
[0407][0408]
向反应器中装入甲醇(22.60kg)，并且将内部温度设置在20℃～35℃之间。将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.90kg)和碳酸钾(13.50kg)添加至反应器中，同时维持所述温度范围。添加完成后，使混合物升温至35℃～40℃。将温度维持在35℃～40℃，以2～4kg/h的速率向混合物中滴加三溴甲烷(4.94kg)。在35℃～40℃下搅拌混合物以进行反应。4h后，通过gc每1～4h监测反应混合物，直至1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮的面积％≤1％为止。使反
应混合物冷却至20℃～30℃。用过滤漏斗过滤混合物，并且用甲醇(3.04kg)冲洗滤饼。将滤液在t≤50℃下在减压(p≤-0.08mpa)下浓缩，直至剩余1～2体积。将温度维持在20℃～35℃，向反应器中添加乙酸乙酯(8.60kg)和纯化水(15.20kg)。将温度维持在15℃～30℃，将混合物搅拌15～30min并且使其沉降15～30min，之后分离。使有机相在t≤50℃下在减压(p≤-0.08mpa)下浓缩，直至剩余1～2体积。获得2.86kg浅黄色油状物，校正产率为约70％并且gc纯度为92％。
[0409]
分析方法：
[0410][0411][0412]
保留时间：
[0413][0414]
合成a，步骤2. 1-甲氧基-4-氧代环己烷-1-甲酸甲酯(化合物2a)的合成
[0415][0416]
将温度维持在10℃～25℃，向反应器中添加化合物1a(将包括1.96kg化合物1a的批料(2.86kg)与包括1.94kg化合物1a的另一批料(2.62kg)合并)，并且启动搅拌器。将温度维持在10℃～25℃，滴加由浓盐酸(4.60kg)于纯化水(43.12kg)中制备的1m盐酸溶液，速率根据实际温度而定。在10℃～25℃下搅拌混合物以进行反应，4h后，通过gc每2～6h监测反应混合物，直至化合物1a的面积％≤5％为止。将温度维持在10℃～25℃，向混合物中添加二氯甲烷(10.34kg)，并且使混合物沉降10～15min，之后分离。在10℃～25℃下用二氯甲烷(5.19kg)萃取水相，将混合物搅拌10～30min并且使其沉降10～15min，之后分离。将有机相合并。将合并的有机相在t≤40℃下在减压(p≤-0.08mpa)下浓缩，直至剩余1～2体积(相对于化合物1a)。将温度维持在10℃～25℃，向反应器中添加四氢呋喃(3.47kg)并且启动搅拌器。将温度维持在10℃～25℃，滴加由浓盐酸(2.07kg)于纯化水(21.46kg)中制备的1m盐酸
溶液，速率根据实际温度而定。使反应混合物在10℃～25℃下反应，4h后，通过gc每2～6h监测反应混合物，直至化合物1a的面积％≤1.0％为止。将温度维持在10℃～25℃，向混合物中添加二氯甲烷(10.34kg)，并且使混合物沉降10～15min，之后分离。在10℃～25℃下用二氯甲烷(5.19kg)萃取水相，将混合物搅拌10～30min并且使其沉降10～15min，之后分离。将有机相合并。将无水硫酸钠(1.95kg)添加至有机相中，并且接着利用10l滤瓶过滤混合物。用二氯甲烷(1.95kg)冲洗滤饼。对滤饼取样以通过gc分析纯度。将混合物在t≤40℃下在减压(p≤-0.08mpa)下浓缩，直至剩余0.5～1体积(相对于化合物2a，基本上无馏出物)。获得3.40kg(校正为2.58kg)浅褐色油状物，产率为81.98％并且gc纯度为97％。
[0417]
分析方法：
[0418][0419]
保留时间：
[0420][0421]
合成a，步骤3. 4-氰基-1-甲氧基环己烷-1-甲酸甲酯(化合物3)的合成
[0422][0423]
向反应器中装入四氢呋喃(20.25kg)。将温度维持在0℃～25℃，向反应器中添加化合物2a(1.97kg，校正为1.50kg)，之后添加tosmic(2.04kg)并且启动搅拌器。使混合物冷却至-5℃～0℃。将温度维持在-5℃～0℃，向混合物中滴加叔丁醇钾(2.18kg)于叔丁醇(7.26kg)和四氢呋喃(3.45kg)中的溶液，并且接着根据温度控制确定添加速率。使混合物在-5℃～0℃下反应2h，并且接着升温至5℃～10℃。1h后，每1～3h对混合物取样以进行分析，直至化合物2a的面积％≤1％并且14.4min(rrt＝1.52)中间体≤1％为止。将温度维持在-5℃～15℃，向混合物中滴加氯化钠(1.65kg)于纯化水(15.00kg)中的溶液，并且根据温
度控制确定实际添加速率。将混合物搅拌10～15min并且使其沉降10～15min，之后分离。用乙酸乙酯(5.41kg)萃取水相，将混合物搅拌10～15min并且使其沉降10～15min，之后分离。将水相用乙酸乙酯萃取两次(5.40kg+2.70kg)，将混合物搅拌15～30min并且使其沉降15～30min，之后分离。将有机相合并。使有机相在t≤45℃下在减压(p≤-0.08mpa)下浓缩，直至剩余2～4l。将硅胶(0.75kg)添加至混合物中并且经由旋转蒸发搅拌至均匀，接着使混合物浓缩至干燥。将混合物装载至预装载色谱柱中，并且接着在表面上添加氯化钠(0.75kg)并装平。接着用所制备的乙酸乙酯(3.00kg)于正庚烷(60.03kg)中的溶液洗脱色谱柱。每10l对洗脱液进行纯度取样，直至整个产物经洗涤。使混合物在t≤45℃下在减压(p≤-0.08mpa)下浓缩，直至固体沉淀出，无明显溶剂剩余。将固体转移至托盘中，并且接着用氮气吹扫进行干燥。获得约700g白色粉末固体，校正产率为约50％并且gc纯度为98％～99％。
[0424]
分析方法：
[0425][0426]
保留时间：
[0427][0428]
化合物3的主要和次要异构体为顺式异构体和反式异构体。然而，未指派主要和次要异构体的立体化学。
[0429]
[0430]
4-氰基-1-甲氧基环己烷-1-甲酸甲酯(化合物3)的合成
[0431]
合成b
[0432][0433]
合成b，步骤1. 8-甲氧基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(化合物1a)的合成
[0434]
在20℃下将甲醇(15v)和k2co3(8eq.)置于容器中。将环己二酮单乙烯乙缩醛(200.0g,1.0eq)添加至混合物。接着将浆液加热至35℃-40℃。在35℃-40℃下将溴仿(1.6eq)滴加至反应物料。在35℃-40℃下将反应维持20小时或直至起始材料完全转化为止。在环己二酮单乙烯乙缩醛完全耗尽后，过滤反应物并浓缩至2体积。将水和乙酸乙酯添加至分离的粗制有机层中。蒸馏有机层以获得呈油状物的粗产物。粗制物的产率：76％，纯度为92.07％(gc法)
[0435]
测试含量(％)溴仿1.00环己二酮单乙烯乙缩醛0.22化合物1a92.07消除杂质4.79二甲氧基杂质nd
[0436]
合成b，步骤2. 1-甲氧基-4-氧代环己烷-1-甲酸甲酯(化合物2a)的合成
[0437]
在25℃-30℃下将粗制化合物1a(500g)用hcl(1n 15v)于thf(2v)中的水溶液处理16小时或直至起始材料用完为止。用dcm萃取反应物。使有机层完全蒸馏。添加hcl水溶液(1n 5v)，之后添加thf(1v)，并且维持至化合物1a用完为止。用dcm萃取反应物。将有机层用5％nahco3洗涤，过滤并浓缩以获得粗产物。
[0438]
粗制物的产率：71.7％，纯度为94.90％(gc法)。
[0439][0440][0441]
合成b，步骤3. 4-氰基-1-甲氧基环己烷-1-甲酸甲酯(化合物3)的合成
[0442]
在氮气条件下将化合物2a(100g,1.0eq)装入至干燥rbf中，之后加入tosmic试剂(1.3eq)和二甲氧基乙烷(18v)。将叔丁醇钾(2.4eq)与叔丁醇(6.25v)在另一rbf中混合以形成悬浮液/浆液。在-3℃-0℃下将浆液/悬浮液缓慢添加至反应物料。将反应在0℃下维持1-2小时，之后在25℃-30℃下维持5小时。在反应完成后，将盐水添加至反应物料并用dme萃取。粗制物的产率：41％
[0443]
4-氰基-1-甲氧基环己烷-1-甲酸甲酯(化合物3)的合成
[0444]
合成c
[0445][0446]
合成c，步骤1. 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(化合物1b)的合成。
[0447][0448]
在-3℃-0℃下向1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-酮(8.0kg,51.2mol,1.0eq.)和对甲苯磺酰基甲基异腈(13.0kg,66.6mol,1.3eq.)于dme(150l)中的悬浮液中添加叔丁醇钾(13.6kg,121.2mol,2.4eq.)于tbuoh(50l)和dme(25l)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h，接着在室温下搅拌2h。使反应混合物升温至室温并搅拌5h。添加盐水(100kg)并用dme(25l)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩。蒸馏残余物(100℃～120℃,5mm hg)，得到呈油状物的化合物1(5.6kg,66％)。
[0449]
合成c，步骤2. 4-氧代环己烷-1-甲腈(2b)的合成。
[0450][0451]
在室温下向化合物1b(3.0kg,17.9mol)于thf(6l,2v)中的溶液中添加hcl(1n,10v)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用dcm(3
×
3l)萃取反应溶液。将所有粗制化合物2b(含有一些化合物1b)浓缩，并且接着再次用hcl(1n,5v)和thf(3l,1v)处理。将所得混合物在室温下搅拌4h，并用dcm(3
×
3l)萃取。将合并的有机相用5％ nahco3(5l)洗涤并且经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的化合物2b(1.7kg,78％)。
[0452]
合成c，步骤3. 4-氰基-1-甲氧基环己烷甲酸甲酯(3)。
[0453][0454]
在0℃下向化合物2b(1.5kg,12.2mol,1.0eq.)和chbr3(4.6kg,36.6mol,1.5eq.)于meoh(22.5l,15v)中的溶液中分多次添加k2co3(13.5kg,97.6mol,8.0eq.)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，接着在室温下搅拌3d。将盐过滤出并且在减压下浓缩滤液。使残余物溶解于水(12l,8v)中并用etoac(7.5l
×
3)萃取。使合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并在减
压下浓缩，得到呈固体的粗制化合物3(2.0kg，74％产率)。通过质谱法利用大气压化学电离(apci)以正离子模式分析质谱并且显示所测量的质量(m/z)198.1121与理论[m+h]
+
质量(m/z)198.1125一致。
[0455][0456]
4-(亚氨基(甲氧基)甲基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(化合物4)的合成
[0457][0458]
合成a.
[0459]
将化合物3(50g,1.0eq)置于干燥圆底烧瓶(rbf)中并且添加甲醇(5v)。在0℃-5℃下向rbf中滴加乙酰氯(5v)。维持反应直至起始材料耗尽为止。向反应混合物中添加二异丙醚并搅拌1h。将悬浮液过滤并干燥，获得化合物4。化合物4不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[0460]
或者，可将化合物3溶解于溶剂或溶剂混合物(例如异丙醚、甲醇)中，并且可使hcl气体鼓泡穿过溶剂以生成化合物4。
[0461]
合成b.
[0462][0463]
在0℃下向化合物3(2.0kg,10.1mol,1.0eq.)于meoh(810g,25.3mol,2.5eq.)中的溶液中滴加accl(1.2kg,15.2mol,1.5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌2d。接着添加ipr2o
(6l)并搅拌1h。通过过滤收集固体，得到呈固体的化合物4(约2.4kg)。
[0464]
合成c.
[0465]
向反应器中装入甲醇(1.109kg，4体积)。将温度维持在0℃～25℃，向反应器中添加化合物3(0.352kg,1.0eq.)并且搅拌反应器。在冰浴中使混合物冷却至-5℃～0℃。将温度维持在0℃～5℃，向混合物中滴加乙酰氯(0.838kg,6.0eq)，并且接着根据温度控制确定添加速率。在搅动下使混合物缓慢升温至室温。10h后，每1～3h对混合物取样以进行分析，直至化合物3的面积％≤1％为止。使混合物在t≤30℃下在减压(p≤-0.08mpa)下浓缩至约1体积。接着，用3*2体积甲基叔丁基醚(mtbe)交换甲醇。向混合物中添加2体积mtbe，并且在0℃～5℃下搅动2h。过滤混合物，并且用1体积预冷却的mtbe冲洗湿滤饼。将固体转移至托盘中，并且接着用氮气吹扫进行干燥。12h后，获得约315g灰白色粉末固体，粗产率为约68％并且gc纯度为96％。
[0466]
通过质谱法利用大气压化学电离(apci)以正离子模式分析化合物4。质谱显示，所测量的质量(m/z)230.1393与理论[m+h]
+
质量(m/z)230.1387一致。
[0467]
分析方法：
[0468]
[0469][0470]
4-甲脒基-1-甲氧基环己烷-1-甲酸甲酯(化合物5)和4-(4-羟基-6-甲基嘧啶-2-基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸甲酯(化合物6)的合成
[0471][0472]
化合物5，合成a
[0473]
将化合物4(来自135g化合物3起始材料)置于干燥rbf中并且添加甲醇(2v)。使混合物冷却至0℃-5℃并且添加甲醇氨(10v)。在25℃-30℃下维持反应，直至化合物4完全耗尽为止。加热使顺式:反式异构化进一步向顺式-化合物5进展。将反应物料完全蒸馏并用甲醇交换两次，得到灰白色固体(约2:1顺式:反式)。
[0474]
化合物5，合成b
[0475]
在0℃-25℃下向反应器中装入7n nh3/meoh(1.48kg,10.eq)。在将温度维持在0℃-25℃的同时，向反应器中添加化合物4(0.35kg，粗制物)。在搅动下使混合物缓慢升温至20℃-30℃。10h后，每1～3h对混合物取样以进行分析，直至化合物4的面积％≤5％为止。使
混合物升温至55℃～60℃持续1～2h，并且取样以监测顺式:反式的比率。顺式:反式的典型比率为80:20～85:15。使混合物在t≤30℃下在减压(p≤-0.08mpa)下浓缩至约1体积。接着，实施甲醇与3*2体积庚烷的溶剂交换。向混合物中添加额外2体积庚烷并且在0℃～5℃下继续搅拌2h。过滤混合物，并且用1体积预冷却的庚烷冲洗湿滤饼。将固体转移至托盘中，并且用氮气吹扫进行干燥。获得灰白色粉末固体，粗产率为约100％并且hplc-cad纯度为92％。
[0476]
分析方法：
[0477]
ipc：hplc-cad
[0478][0479]
顺式:反式的比率：hplc-uv
[0480][0481]
化合物6，合成a.
[0482]
向反应器中装入甲醇(1.14kg,4vol)和化合物5(360g,1.0eq)。在室温下向反应器中装入乙酰乙酸甲酯(0.21kg,1.1eq)和k2co3(0.81kg,3.5eq)。将物料快速加热至65℃～68℃。1～2h后，每0.5～1h对混合物取样以进行分析，直至化合物5的面积％≤2％为止。在ipc完成后，使混合物迅速冷却至室温。过滤反应混合物，用2体积meoh和2体积dcm洗涤湿滤饼。将滤液和冲洗溶剂合并。使合并的有机物在低于t≤45℃下在真空(p≤-0.08mpa)下蒸发至0.5～1体积，并且接着添加h2o(5v)以稀释混合物。通过hcl(2n)将溶液调节至ph＝5，接着
添加5体积dcm进行溶解。使混合物沉降10～15min，并且分离各层。用2体积dcm萃取水相。将有机物合并，并且接着用8体积饱和nahco3溶液洗涤。分离各相。用8体积水洗涤有机层，并且分离各层。使有机层在t≤50℃下在减压(p≤-0.08mpa)下浓缩至1～2体积。接着，利用2*4体积ea使溶剂从dcm交换为etoac。向混合物中添加4体积ea。将混合物加热至55℃～60℃并保持2h。使混合物冷却至0℃～5℃并搅拌2h。过滤所述混合物并干燥，以提供化合物6。这产生250g呈白色固体的化合物6。获得250g灰白色粗制物，纯度为99％并且顺式:反式＝75:25。向反应器中装入粗制化合物6和10体积ea(基于粗重量)。将混合物加热至55℃～60℃并搅动2h。使混合物冷却至0℃～5℃持续2h。过滤所述混合物，并用预冷却的ea洗涤。使滤饼在45℃～50℃下真空干燥，直至kf≤0.5％并且ea残余物≤0.2％为止。获得约152g白色粉末固体，校正产率为约32％(经3步)并且根据hplc纯度为100％。根据释放方法，产物比率为97:3顺式:反式。
[0483]
分析方法：
[0484]
ipc：hplc-cad
[0485][0486]
释放方法：
[0487][0488]
化合物6，合成b.
[0489]
向化合物5(9.0mol)于meoh(约7.4l)中的溶液中添加3-氧代丁酸甲酯(1.1kg,9.9mol,1.1eq.)和naome/meoh(30％,3.6l)，并且使反应混合物回流过夜。在减压下去除溶剂，并且用水(12l,5v)稀释残余物。通过hcl(2n)将溶液调节至ph＝5，并且通过过滤收集固体，接着溶解于dcm(12l)中并用nahco3(饱和)(16l)和h2o(16l)洗涤，分离，使有机物经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物6(》95:5顺式:反式)。从etoac(800ml)中湿磨，得到呈白色固体的化合物6(710g，20.8％，经4步)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ12.78(s,或1h),6.16(s,1h),3.77(s,3h),3.30(s,3h),2.64-2.67(m,1h),2.31(s,3h),2.14-2.18(m,2h),1.80-1.98(m,6h)。
[0490]
通过质谱法利用电喷雾电离(esi)以正离子模式分析化合物6(理论m/z 280.1423)。esi-ms显示主要测量质量(m/z)281.1504与化合物6形式[m+h]
+
(m/z)281.1496一致。所测量的质量(m/z)344.1609与[m+h2o+2na]
+
(m/z)344.1319一致。
[0491][0492][0493]
(1s,4s)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((甲基磺酰基)氧基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酸甲酯(化合物7)的合成
[0494][0495]
化合物7中间体是通过使化合物6(1.00kg
±
1％)与甲磺酰氯(0.31l
±
1％，1.1当量)和三乙胺(0.60l
±
1％，1.2当量)于四氢呋喃(4.50l
±
5％)中在介于0℃与10℃之间的温度下反应来制备，得到化合物7非分离中间体(》97:3顺式:反式)。此中间体不经纯化即进行下一反应。
[0496]
通过质谱法利用电喷雾电离(esi)以正离子模式分析化合物7(理论m/z 358.1199)。esi-ms显示主要测量质量(m/z)359.1284与化合物7形式[m+h]
+
(m/z)359.1271一致。所测量的质量(m/z)381.1136与[m+na]
+
(m/z)381.1096一致。所测量的质量(m/z)344.1595与[m+h-ch3]
+
(m/z)344.1042一致。所测量的质量(m/z)281.1505与[m-so3ch3+h2o]
+
(m/z)281.1496一致。
[0497][0498]
(1s,4s)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环
己烷-1-甲酸甲酯(化合物8)的合成
[0499][0500]
接着向反应混合物中添加5-甲基-3-吡唑胺(0.52kg
±
1％，1.5当量)，之后用四氢呋喃(1.00l
±
5％)冲洗，并且将反应混合物加热至回流温度以形成化合物8非分离中间体。此中间体不经进一步纯化即继续使用。顺式:反式比率与输入材料化合物6相同，其比率为》97:3顺式:反式。
[0501]
5-甲基-3-吡唑胺可通过与cn107980784、wo2014147640、us8,08,066、cn104844567和cn108341782中所公开的那些方法类似的方法从3-氨基巴豆腈、肼和水合成。
[0502]
通过质谱法利用电喷雾电离(esi)以正离子模式分析化合物8(理论m/z 359.1957)。esi-ms显示主要测量质量(m/z)360.2035与化合物8形式[m+h]
+
(m/z)360.2030一致。
[0503]
[0504][0505]
(1s,4s)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酸(化合物9)的合成
[0506][0507]
在化合物8反应完成后，使反应混合物冷却至介于30℃与25℃之间的温度，并且将先前制备的去离子水(9.00l
±
5％)与50％w/w氢氧化钠(1.34kg
±
1％，4.7当量)的溶液装入反应混合物中以形成化合物9。将反应混合物在介于30℃与25℃之间的温度下搅拌，直至反应完成为止，并且以不超过4.44kg/(h.kg)的速率装入四氢呋喃(5.50l
±
5％)，同时维持温度介于30℃与25℃之间。以不超过6℃/h的冷却速率使悬浮液冷却至介于25℃与15℃之间的温度。将悬浮液在介于15℃与25℃之间的温度下搅拌不少于4小时且不超过10小时。过滤所述悬浮液，并且将湿滤饼在介于15℃与25℃之间的温度下用去离子水(2.00l
±
5％)洗涤，并且在相同温度下用丙酮(2.00l
±
5％)洗涤两次。在真空下在不超过40℃的温度下干燥湿固体，直至水含量根据kf低于或等于17％w/w并且三乙胺含量根据gc低于5000ppm为止。产率65％-85％，经3步。
[0508]
通过质谱法利用电喷雾电离(esi)以正离子模式分析化合物9(理论m/z 345.1801)。esi-ms显示主要测量质量(m/z)346.1876与化合物9形式[m+h]
+
(m/z)346.1874一致。在208.0395m/z处观察到的气相离子与在嘧啶环处的裂解一致，导致所提出的质子化片段和水(m/z)208.1193。
[0509][0510]
4-氟-1h-吡唑盐酸盐(化合物16)的合成
[0511]
合成a.
[0512][0513]
化合物11的合成：使10(200g，1.0当量)、甲烷磺酰氯(1.1当量)于乙酸乙酯(3.0个相对体积)中的混合物冷却至0℃-5℃，之后在介于0℃-20℃之间添加三乙胺(1.2当量)。在添加结束后，在20℃-30℃下搅拌反应混合物，直至反应完成为止。向所得混合物中添加水(3.0个相对体积)，并且将各相分开。随后，用乙酸乙酯(1.0个相对体积)萃取水层，接着将
[0519]
4-氟-1h-吡唑盐酸盐(化合物16)的合成
[0520]
合成b.
[0521][0522]
将selectfluor(0.25eq)添加至1h-吡唑(1.0eq,20g)于acn(5体积)中的溶液中，并且搅拌混合物并加热至80℃～85℃以进行反应，并且监测sm限值(22面积％，hplc)。在反应完成后，使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(ea)稀释，在湿硅胶垫上过滤，并且最后用ea洗涤滤饼。蒸馏滤液，得到粗制物并用ea溶解。将有机层用hcl(1m)洗涤并蒸馏获得粗物质。使粗固体溶解于ea中，并且将有机层用0.5m hcl洗涤，经na2so4干燥并蒸发。使混合物再溶解于ea中，并且将有机层用0.5hcl、之后盐水洗涤。最后，使有机层经na2so4干燥并蒸发，得到化合物16(f-吡唑)，根据hplc其纯度为94.6％，产生3.4g期望产物。
[0523]
通过质谱法利用电喷雾电离(esi)以正离子模式分析化合物16(理论m/z 86.0280)。esi-ms显示主要测量质量(m/z)87.03576与化合物16形式[m+h]
+
(m/z)87.03530一致。
[0524][0525][0526]
1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物17)和1-(6-(4-氟-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物18)的合成。
[0527][0528]
1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮化合物17。在-5℃下经45min向5-溴-2-氯吡啶(5.0g,1eq,26mmol)于无水甲苯(15ml)中的溶液中添加异丙基氯化镁(2m,18ml,1.4eq,36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
[0529]
在第二烧瓶中，用无水甲苯(15ml)稀释乙酸酐(2.9ml,1.2eq,31mmol)，并且将溶液冷却至-5℃。经15min向所述第二烧瓶中添加格氏溶液(grignard solution)，同时保持温度介于-5℃与0℃之间。将反应物在所述温度下搅拌2h。
[0530]
接着用50ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应物并且分离各相。将水相用50ml甲苯萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到4.0g呈浅黄色固体的化合物17。
[0531]
材料不经纯化即用于下一步骤中。
[0532]
通过质谱法利用电喷雾电离(esi)以正离子模式分析化合物17(理论单一同位素质量155.0138amu)。esi-ms显示主要测量质量(m/z)156.02106与化合物17形式[m+h]
+
一致，其单一同位素质量为156.02107amu。
[0533][0534]
1-(6-(4-氟-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物18)的合成。
[0535]
在配备有冷凝器的25ml烧瓶中，将化合物16(4-氟-1h-吡唑盐酸盐，500mg,1eq,4.0mmol)、化合物17(890mg,1.4eq,5.7mmol)和碳酸钾(1.18g,2.1eq,8.6mmol)用nmp(5ml)溶解。将反应混合物在85℃下搅拌19h。在反应完成后，使混合物冷却并且添加15ml水。经p4过滤器过滤所形成的沉淀物并用4ml水冲洗。在真空下干燥残余物。为去除少量杂质，将固体溶解于dcm中并用木炭处理。在室温下搅拌30min后，使溶液经硅藻土过滤并浓缩，得到呈浅褐色固体的化合物18，产率为86％并且具有良好纯度。
[0536]
通过质谱法利用电喷雾电离(esi)正离子模式分析化合物18(理论m/z 205.0651)。也通过质谱法利用电喷雾电离(esi)和大气压化学电离(apci)技术二者分析化合物18，两种技术均为负离子模式。esi-ms正离子模式显示所测量的质量(m/z)206.0724与化合物18形式[m+h]
+
(m/z)206.0735一致。esi-ms负离子模式显示所测量的质量(m/z)206.0与化合物18形式[m+h]-(m/z)206.0735一致。
[0537][0538]
[0539]
(r)-n-((s)-1-(6-(4-氟-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(化合物20)的合成
[0540][0541]
通过以下来制备化合物20：使化合物18(1.00kg
±
2％,1.0eq.)与(r)-(+)-2-甲基-2-丙烷-2-亚磺酰胺(1.18kg
±
2％，2.00当量)于四氢呋喃(7.00l
±
5％)中在异丙醇钛(iv)(2.77kg
±
2％，2.00当量)存在下在介于70℃与80℃之间的温度下反应来制备，得到化合物19非分离中间体。使反应混合物冷却至介于-15℃与-25℃之间的温度，并且装入l-selectride溶液(6.94kg
±
2％，1.60当量，甲苯)，同时维持所述温度，得到化合物20。可将正庚烷添加至甲苯，以使化合物20从溶液中沉淀。
[0542]
通过质谱法利用电喷雾电离(esi)以正离子模式分析化合物20(理论质量310.1264amu)。esi-ms显示所测量的质量(m/z)311.1332与化合物20形式[m+h]
+
(m/z)311.1342一致。
[0543][0544][0545]
化合物21的合成
[0546][0547]
通过以下来制备化合物21：在介于15℃与25℃之间的温度下，将化合物20(1.00kg
±
2％)以不少于1小时逐份添加在hcl(0.55l
±
5％)于丙酮(8.00l
±
5％)中的溶液中(或者，可使用thf代替丙酮)。用丙酮(2.00l
±
5％)实施冲洗，同时维持温度介于15℃与25℃之间。搅拌反应物，直至根据uplc化合物20的含量相对于化合物21低于或等于1％面积为止。在反应结束时，过滤混合物并且用先前调节至介于15℃与25℃之间的温度的丙酮(2.00l
±
5％)洗涤反应器和固体。在不超过60℃的温度下在真空和氮气吹扫下干燥湿固体，直至根据卡耳-费雪法(karl fischer)水含量低于或等于0.5％w/w并且根据gc丙酮含量低于5000ppm为止。产率为85％-100％。通过质谱法利用电喷雾电离(esi)以正离子模式分析化合物21(理论m/z206.0968，游离胺)。esi-ms显示所测量的质量(m/z)207.1047与化合物21形式[m+h]
+
(m/z)207.1041一致。
[0548][0549][0550]
普拉替尼盐酸盐(化合物22)的合成
[0551][0552]
通过以下来制备化合物22：在不超过60分钟期间将化合物21(0.73kg
±
2％,1.1eq)于去离子水(103835,5.0l
±
5％)/nmm(n-甲基吗啉)(1.5l
±
2％)中的溶液添加至先前制备的化合物9(1.00kg
±
2％,1.0eq)、cdmt(103593,0.63kg
±
2,1.31eq)于thf(100960,5.0l
±
5％)/去离子水(103835,1.0l
±
5％)中的悬浮液中，并且维持温度介于3℃与17℃之间。在介于9℃与17℃之间的温度下搅拌反应混合物，直至根据hplc，化合物9或化合物21的含量低于或等于0.5％面积为止。当反应完成时，使混合物冷却至8℃-2℃并用hcl(1.2l
±
5％)淬灭，维持温度低于15℃。在添加约一半量的hcl后，混合物结晶为针状粒子的聚结物。接着添加无水乙醇(6.0l
±
5％)，并且将所得悬浮液加热至回流。在大气压下蒸馏混合物，直至最终体积为21l
±
5％或蒸馏出5l
±
5％的溶剂为止。所用夹套温度通常低于93℃，并且混合物温度通常介于74℃与81℃之间。使混合物冷却至低于70℃的温度。装入乙醇(5.0l
±
5％)和异丙醇(6.0l
±
5％)。将悬浮液加热至回流温度并搅拌2小时。使所获得的悬浮液缓慢冷却至25℃-20℃。通过过滤分离固体，并用无水乙醇(1.0l
±
5％)、去离子水(1.0l
±
5％)和异丙醇(1.0l
±
5％)的混合物洗涤两次。收集湿固体样品以通过hplc进行ipc分析。在低于或等于50℃的温度下真空干燥固体，直至根据卡耳-费雪法水含量低于或等于3.0％w/w为止。
[0553]
根据需要进一步纯化。
[0554]
纯化步骤由以下组成：将湿固体悬浮于异丙醇(6.0l
±
5％)、无水乙醇(5.0l
±
5％)和去离子水(5.0l
±
5％)中。将悬浮液在1至2小时内加热至介于70℃与75℃之间的温度，并且在相同温度范围下搅拌1-3小时。接着，使悬浮液在1至2小时内冷却至介于38℃与42℃之间的温度。在1至2小时期间加热至介于70℃与75℃之间的温度，并且在相同温度范围下搅拌1-3小时。使所得悬浮液在3.5至4.5小时期间冷却至介于20℃与25℃之间的温度，并且在相同温度范围下搅拌1.5-3.5小时。通过过滤分离固体，用乙醇(1.0l
±
5％)、异丙醇(1.0l
±
5％)和去离子水(1.0l
±
5％)的混合物洗涤两次。收集湿固体样品以根据hplc进行ipc分析。在低于或等于50℃的温度下真空干燥固体，直至根据卡耳-费雪法水含量低于或等于3.0％w/w为止。收集干燥固体样品以根据hplc进行分析测定。
[0555]
所测量的质量(m/z)534.2740与理论质量(m/z 534.2736)一致，具有[mh]
+
离子的预期同位素分布。基于高分辨率ms数据，所计算的分子式为c
27h33
fn9o2，其与普拉替尼质子化分子离子的分子式一致。
[0556][0557]
[0558][0559]
普拉替尼(化合物23)的合成
[0560][0561]
通过在不少于15分钟内将先前用去离子水(5.0l
±
5％,5.0kg
±
5％)和氢氧化钠(50％w/w)(0.55l
±
5％,0.84kg
±
5％)制备的氢氧化钠溶液装入至化合物22(1.00kg
±
2％-测定基准)于二氯甲烷(12.0l
±
5％15.94kg
±
5％)中的悬浮液中来制备普拉替尼。用去离子水(1.0l
±
5％1.0kg
±
5％)冲洗装料系统，并且将冲洗液装入主溶液中。将混合物加热至介于35℃与45℃之间的温度，并且在此温度下搅拌不少于2小时。验证混合物的ph。如果ph低于12，则装入更多的氢氧化钠溶液，其浓度与先前所制备者相同，直至ph得到满足为止。确认是否获得澄清双相混合物。如果混合物中存在固体，则应在介于35℃与45℃之间的温度下将混合物搅拌不少于2小时。分离各相不少于30分钟。储存所获得的有机相1(底部相)(下部相，含有产物)。水相1(上部相)保持在同一反应器中。如果存在固体，则将所述固体维持在水相中。将二氯甲烷(5.0l
±
5％6.64kg
±
5％)装入至水相1并搅拌不少于30分钟，维持温度介于25℃与35℃之间。使各相分离不少于30分钟。将所获得的有机相(有机相2，下部相)与先前的有机相(有机相1)合并，并且如果存在固体，则与有机相一起维持。弃去水相2(上部相)。将去离子水(6.0l
±
5％6.0kg
±
5％)装入合并的有机相，维持温度介于25℃与35℃之间，并且接着搅拌不少于30分钟。使各相分离不少于30分钟。维持界层(rag layer)与有机相3(下部相)，并且弃去水相3(上部相)。将有机相3用去离子水(103835；6.0l
±
5％6.0kg
±
5％)再次洗涤并搅拌不少于30分钟。使各相分离不少于30分钟。将所获得的有机相4(下部相)转移至反应器中以进行蒸馏。在大气压下蒸馏有机相4，直至最终体积为4.0l
±
5％为止。预期蒸馏在介于38℃与40℃之间的温度下发生。装入丙酮(9.0l
±
5％7.1kg
±
5％)和去离子水(1.0l
±
5％1.0kg
±
5％)，并且在大气压下蒸馏混合物，直至最终体积为8.0l
±
5％为止。蒸馏在介于51℃与57℃之间的温度下发生。再次装入丙酮(9.0l
±
5％
7.1kg
±
5％)和去离子水(1.0l
±
5％1.0kg
±
5％)，并且在大气压下再次蒸馏混合物，直至最终体积为8.0l
±
5％为止。此蒸馏在介于51℃与60℃之间的温度下发生。再一次装入丙酮(9.0l
±
5％7.1kg
±
5％)和去离子水(1.0l
±
5％1.0kg
±
5％)。将温度调节为介于40℃与30℃之间，并且经由孔隙度小于1微米的过滤器过滤混合物。用丙酮(3.0l
±
5％2.4kg
±
5％)与去离子水(0.2l
±
5％0.2kg
±
5％)的混合物冲洗先前的反应器和转移管线。在大气压下蒸馏混合物，直至最终体积为8.0l
±
5％为止。此蒸馏在介于52℃与62℃之间的温度下发生。使混合物冷却至介于50℃与55℃之间的温度。取样品以通过卡耳-费雪法测定水含量。使用通过卡耳-费雪法容量滴定测定的以％w/w(使用一个小数位)计的水含量值来计算待装入的去离子水和丙酮。
[0562]
丙酮装料的计算＝6.32
×
[kf％(w/w)/100]＝xx kg
[0563]
去离子水装料的计算＝3.50-[8
×
[kf％(w/w])/100]]＝yy kg
[0564]
注意：根据方程式，对于通过卡耳-费雪法水含量高于43.7％(w/w)的值，不应添加水。
[0565]
在对丙酮和水进行调节后，优先以5℃/h使混合物冷却至介于35℃与45℃之间的温度，接着用(0.005kg
±
5％)或化合物23(0.005kg
±
5％)加晶种，并且接着用去离子水(0.06kg
±
5％0.06l
±
5％)与丙酮(0.011kg
±
5％0.014l
±
5％)的混合物冲洗装料系统。调节温度介于40℃与45℃之间并且在相同温度范围下搅拌不少于30分钟。也可将晶种直接装入混合物中，并且可使用去离子水与丙酮的混合物冲洗装料系统。经3至5小时添加去离子水(10.5l
±
5％10.5kg
±
5％)，维持温度介于40℃与45℃之间。经2至3小时将所得悬浮液加热至回流温度，并且在回流温度下搅拌2至3小时。回流温度预期为约68℃。经5至6小时使悬浮液冷却至介于25℃与15℃之间的温度，并且在相同温度范围下搅拌5至6小时。通过过滤分离固体，用先前经由孔隙度小于1微米的过滤器过滤的丙酮(0.7l
±
5％0.6kg
±
5％)与去离子水(1.3l
±
5％1.3kg
±
5％)的混合物洗涤。在低于或等于50℃的温度下真空干燥固体，直至通过卡耳-费雪法水含量低于或等于4.0％(w/w)为止。约97％产率。
[0566]
所测量的质量(m/z)534.2740与理论质量(m/z 534.2736)一致，具有[mh]
+
离子的预期同位素分布。基于高分辨率ms数据，所计算的分子式为c
27h33
fn9o2，其与普拉替尼质子化分子离子的分子式一致。
[0567]
[0568]

技术特征：
1.一种式(i)化合物：或其盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(ia)化合物：或其盐。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(ib)化合物：或其盐。4.一种式(ii)化合物：或其盐。5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为式(iia)化合物：
或其盐。6.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为式(iib)化合物：或其盐。7.一种式(iii)化合物：或其盐。8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物为式(iiia)化合物：或其盐。9.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物为式(iiib)化合物：
或其盐。10.一种式(iii)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体的异构混合物，其中所述顺式异构体为式(iiia)化合物或其盐：并且所述反式异构体为式(iiib)化合物或其盐：其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率大于或等于约4:1。11.一种式(iva)化合物：
或其盐。12.一种式(ivb)化合物：或其盐。13.一种式(iv)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体的异构混合物，其中所述顺式异构体为式(iva)化合物：并且所述反式异构体为式(ivb)化合物或其盐：其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率大于或等于约4:1。14.一种式v-1化合物：
或其盐，其中r为活化基团。15.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物为式v化合物：或其盐。16.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物为式(va)化合物：或其盐。17.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物为式(vb)化合物：或其盐。18.一种式(v)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体的异构混合物，
其中所述顺式异构体为式(va)化合物或其盐：并且所述反式异构体为式(vb)化合物或其盐：其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率大于或等于约4:1。19.一种包含式vi化合物或其盐的组合物，其中所述组合物基本上不含式(via)化合物：
或其盐。20.如权利要求19所述的组合物，其中所述式(vi)化合物或其盐与所述式(via)化合物或其盐的比率大于或等于约97:3。21.如权利要求18或19所述的组合物，其中使用hplc检测所述式(vi)化合物或其盐与所述式(via)化合物或其盐的比率。22.如权利要求18-20中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含以式(vi)化合物或其盐的重量计少于0.1％的式(via)化合物或其盐。23.一种包含式(vii)化合物或其盐的组合物，其中所述组合物基本上不含式(viia)化合物：或其盐。24.如权利要求23所述的组合物，其中所述式(vii)化合物或其盐与所述式(viia)化合物或其盐的比率大于或等于约97:3。25.一种制备包含式(iv)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物的方法，
其中所述方法包括：(a)使式(ii)化合物或其盐：与铵源在溶剂存在下反应，由此产生式(iii)化合物：或其盐；以及(b)使式(iii)化合物与乙酰乙酸烷基酯反应，由此产生包含式(iv)化合物的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物，其中所述顺式异构体式(iva)：或其盐的量大于所述反式异构体式(ivb)：
或其盐。26.一种制备包含式(iii)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物的方法，其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率增加：其中所述顺式异构体为式(iiia)化合物或其盐：并且所述反式异构体为式(iiib)化合物或其盐：所述方法包括使式(ii)化合物或其盐：
与铵源在溶剂存在下反应，由此产生包含式(iii)化合物或其盐的顺式异构体和反式异构体混合物的组合物，其中所述顺式异构体与所述反式异构体的比率增加。27.一种制备式(x)化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使式(ii)化合物或其盐：与铵源在溶剂存在下反应，由此产生式(iii)化合物：或其盐；(b)使式(iii)化合物与乙酰乙酸烷基酯反应，由此产生式(iv)化合物或其盐的异构混合物：其中在所述式(iv)化合物的所述异构混合物中，顺式异构体式(iva)：
或其盐的量大于反式异构体式(ivb)：或其盐；(c)纯化所述式(iv)化合物或其盐的所述异构混合物，以获得所述式(iva)化合物或其盐；(d)使所述式(iva)化合物或其盐与活化剂反应，由此提供式(v-1a)化合物：或其盐；(e)使所述式(v-1a)化合物或其盐与5-甲基-3-吡唑胺反应，由此提供式(vi)化合物：
或其盐；(f)使所述式(vi)化合物或其盐与碱反应，由此提供式(vii)化合物：或其盐；(g)使所述式(vii)化合物或其盐与式(viii)化合物或其盐反应：由此提供所述式(x)化合物或其盐。28.一种制备式(x)化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使式(iva)化合物或其盐：
与活化剂反应，由此提供式(v-1a)化合物：或其盐，其中r为活化基团；(b)使所述式(v-1a)化合物或其盐与5-甲基-3-吡唑胺反应，由此提供式(vi)化合物：或其盐；(c)使所述式(vi)化合物或其盐与碱反应，由此提供式(vii)化合物：或其盐；以及(d)使式(vii)化合物或其盐与式(viii)化合物或其盐反应：由此提供式(x)化合物的盐。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中所述方法的最后一步还包括使式(x)化合物的盐与碱反应，由此提供式(x)化合物。30.如权利要求29所述的方法，其中所述式(x)化合物的盐为hcl盐。31.如权利要求25-27、29和30中任一项所述的方法，其中式(iii)化合物的顺式异构体与反式异构体的比率为至少4:1。32.如权利要求25、27和29-31中任一项所述的方法，其中式(iv)化合物的顺式异构体与反式异构体的比率为至少4:1。33.如权利要求25、27和29-32中任一项所述的方法，其中步骤(a)还包括加热所述溶剂。34.如权利要求26和30-33所述的方法，所述方法还包括将所述溶剂加热至回流。35.如权利要求25、27和29-32所述的方法，其中步骤(a)还包括将所述溶剂加热至约40℃或更高，或加热至约50℃或更高。36.如权利要求26和30-32所述的方法，所述方法还包括将所述溶剂加热至约50℃或更高。37.如权利要求25-36中任一项所述的方法，其中所述溶剂为极性有机溶剂。38.如权利要求25-37所述的方法，其中所述溶剂为醇。39.如权利要求25-38所述的方法，其中所述溶剂为甲醇。40.如权利要求25、27和29-39中任一项所述的方法，其中所述乙酰乙酸烷基酯为乙酰乙酸甲酯。41.如权利要求27-40中任一项所述的方法，其中所述活化剂为甲磺酰基剂或甲磺酰氯，并且r为-oms。42.如权利要求27-41中任一项所述的方法，其中所述碱为金属氢氧化物。43.如权利要求27-42中任一项所述的方法，其中所述金属氢氧化物为氢氧化钠。44.如权利要求27-43中任一项所述的方法，其中所述铵源为nh3或nh4cl。45.一种制备包含式(x)化合物的顺式异构体和反式异构体混合物并且大部分为顺式异构体构型的组合物的方法，所述方法包括：使式(vii)化合物或其盐：
与式(viii)化合物或其盐反应：由此提供包含所述式(x)化合物的顺式异构体和反式异构体混合物并且大部分为顺式异构体构型的组合物。46.如权利要求45所述的方法，其中大部分为顺式异构体构型的所述组合物的顺式:反式摩尔比率为4:1至约99:1。47.如权利要求45或46所述的方法，其中大部分为顺式异构体构型的所述组合物的顺式:反式摩尔比率为约97:3至约99:3。48.如权利要求45-47中任一项所述的方法，所述方法还包括制备所述式(vii)化合物或其盐的方法，所述方法包括：(a)使式(iva)化合物或其盐：与活化剂反应，由此提供式(v-1a)化合物：
或其盐，其中r为活化基团；(b)使所述式(v-1a)化合物或其盐与5-甲基-3-吡唑胺反应，由此提供式(vi)化合物：或其盐；(c)使所述式(vi)化合物或其盐与碱反应，由此提供所述式(vii)化合物或其盐。49.如权利要求48所述的方法，其中所述活化剂为甲磺酰基剂并且r为-oms。50.一种包含式(x)化合物的几何异构混合物，所述几何异构混合物利用权利要求45或46所述的方法制备，其中所述几何异构体混合物的顺式:反式摩尔比率为约4:1至约99:1。51.如权利要求50所述的几何异构混合物，其中所述几何异构体混合物的顺式:反式摩尔比率为约4:1至约99:3。52.如权利要求50所述的几何异构混合物，其中所述几何异构体混合物的顺式:反式摩尔比率为约90:10至约99:1。53.如权利要求50所述的几何异构混合物，其中所述几何异构体混合物的顺式:反式摩尔比率为约90:3至约99:3。

技术总结
本文部分地提供了可用于制备普拉替尼的化合物和组合物。本文还提供了用于制备普拉替尼的方法。尼的方法。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：缆图药品公司
技术研发日：2021.12.03
技术公布日：2023/9/9