金属配合物和用于其的方法与流程

金属配合物和用于其的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年12月30日提交的美国临时申请第63/132,424号的优先权权益，其内容在此通过引用整体并入本文。


背景技术：

3.已知指甲和皮肤(例如，头皮)的感染引起皮肤病学方面的问题。这些感染的来源通常可能来自微生物，例如真菌、病毒、酵母菌和/或细菌。例如，脚癣或足癣是相对常见的皮肤真菌感染。目前用于治疗足癣的处理通常包括局部处理，例如局部施加包含抗微生物剂的常规乳膏、乳液、凝胶或溶液。虽然已证明了常规抗微生物剂对于治疗由各种微生物引起的宽范围的病症的功效，但对抗微生物耐药性认识的提高引起对发现新的抗微生物剂的兴趣相应增加。
4.因此，需要改善的抗微生物剂和用所述抗微生物剂治疗、抑制或预防病症的方法。


技术实现要素：

5.本发明内容仅旨在介绍本公开内容的一个或更多个实施方式的一些方面的简要概述。根据下文所提供的具体实施方式，本公开内容的其他适用领域将变得显而易见。本发明内容并不是详尽的概述，不旨在确定本教导的关键或重要要素，也并不旨在划定本公开内容的范围。相反，其目的仅是以简化的形式呈现一个或更多个概念作为以下具体实施方式的序言。
6.本公开内容中体现的前述和/或其他方面和效用可以通过提供金属配合物来实现。金属配合物可以包括彼此结合的辛酰异羟肟酸配体和金属离子。
7.在至少一个实施方式中，金属配合物可以具有约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1.5:1、约1:1、或约1:2的辛酰异羟肟酸配体与金属离子的比率。
8.在至少一个实施方式中，金属配合物可以由结构(1)表示，如本文进一步公开的，其中m可以为金属离子。
9.在至少一个实施方式中，金属配合物可以由结构(2)表示，如本文进一步公开的，其中m可以为金属离子。
10.在至少一个实施方式中，金属离子可以为过渡金属离子或者包括过渡金属离子。
11.在至少一个实施方式中，金属离子可以选自以下或者选自由以下组成的组：锌离子、亚锡离子、铁离子、铜离子、亚铁离子、三价铁离子、镁离子、银离子、镍离子、钙离子、铝离子和锆离子。
12.在至少一个实施方式中，金属离子为锌离子。
13.在至少一个实施方式中，金属配合物可以由结构(3)表示，如本文进一步公开的。
14.在至少一个实施方式中，金属配合物可以由结构(4)表示，如本文进一步公开的。
15.本公开内容中体现的前述和/或其他方面和效用可以通过提供用于制备本文公开的金属配合物中的任一者或更多者的方法来实现。所述方法可以包括使辛酰异羟肟酸或其
盐与金属离子在溶剂中彼此接触。所述方法还可以包括对包含辛酰异羟肟酸或其盐和金属离子的溶剂进行加热。
16.在至少一个实施方式中，辛酰异羟肟酸可以由结构(5)表示，如本文进一步公开的。
17.在至少一个实施方式中，辛酰异羟肟酸可以由结构(6)表示，如本文进一步公开的，其中x可以为碱金属。例如，x可以为钠。
18.在至少一个实施方式中，金属离子可以由金属离子源提供。在至少一个实例中，金属离子源可以为锌盐，更优选地，金属离子源可以包括以下中的一者或更多者：乙酸锌、苯甲酸锌、硼酸锌、溴化锌、氯化锌、甲酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、月桂酸锌、苹果酸锌、硝酸锌、过硼酸锌、硫酸锌、氨基磺酸锌、酒石酸锌或其混合物。
19.本公开内容中体现的前述和/或其他方面和效用可以通过提供包含本文公开的金属配合物中的任一者或更多者的个人护理组合物来实现。
20.本公开内容中体现的前述和/或其他方面和效用可以通过提供用于预防或抑制微生物生长的方法来实现。所述方法可以包括使本文公开的金属配合物中的任一者或更多者与微生物接触。
21.根据下文所提供的具体实施方式，本公开内容的其他适用领域将变得显而易见。应理解，虽然具体实施方式和具体实例指出了本公开内容的一些典型方面，但是这些具体实施方式和具体实例仅出于说明的目的，并且不旨在限制本公开内容的范围。
附图说明
22.将通过具体实施方式和附图更充分地理解本发明，在附图中：
23.图1示出了实施例1中制备的cha-zn配合物的1h nmr谱。
24.图2示出了实施例2中制备的cha-zn配合物的质谱。
25.图3示出了实施例2中制备的cha-zn配合物的1h nmr谱。
具体实施方式
26.以下对各个典型方面的描述在本质上仅仅是示例性的，并且绝不旨在限制本公开内容、其应用或用途。
27.如本公开内容通篇所用，范围用作描述该范围内的各个值和每个值的简写。应当了解和理解，以范围格式的描述仅是为了方便和简洁，而不应解释为对本文公开的任何实施方案或实施方式的范围的僵硬限制。因此，所公开的范围应当被解释为具体公开了所述范围内的所有可能的子范围和各个数值。因此，范围内的任何值都可以被选作范围的端点。例如，对范围例如1至5的描述应被视为具体公开了子范围例如1.5至3、1至4.5、2至5、3.1至5等，以及该范围内的各个数例如1、2、3、3.2、4、5等。无论范围的宽度如何，这都适用。
28.除非另有说明，否则本文和说明书中其他地方表述的所有百分比和量都应理解为是指重量百分比。所给定的量基于物质的有效重量。
29.另外，所有数值都是“约”或“大约”指定值，并且本领域普通技术人员将预想到的实验误差和变化都考虑在内。应理解，本文公开的所有数值和范围都是近似的值和范围，无论“约”是否与其结合使用。还应理解，如本文所使用的术语“约”结合数字是指可以为所述
数字的
±
0.01％(包括端值)、
±
0.1％(包括端值)、
±
0.5％(包括端值)、
±
1％(包括端值)、所述数字的
±
2％(包括端值)、所述数字的
±
3％(包括端值)、所述数字的
±
5％(包括端值)、所述数字的
±
10％(包括端值)、或所述数字的
±
15％(包括端值)的值。还应理解，当本文公开数值范围时，还具体公开了落入所述范围内的任何数值。
30.如本文所用，“不含”或“基本上不含”某种材料可以指其中基于组合物、组分或相的总重量，该材料以小于10.0重量％、小于5.0重量％、小于3.0重量％、小于1.0重量％、小于0.1重量％、小于0.05重量％、小于0.01重量％、小于0.005重量％、或小于0.0001重量％的量存在的组合物、组分或相。
31.本文引用的所有参考文献在此均通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献的定义相冲突的情况下，以本公开内容为准。
32.本发明人意外地且出乎意料地发现，可以通过使金属离子与辛酰异羟肟酸(cha)或其盐接触来制备或形成辛酰异羟肟酸-金属(cha-金属)配合物。cha-金属配合物可以具有约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1.5:1、约1:1、或约1:2的cha与金属离子的比率。本发明人还意外地且出乎意料地发现，cha-金属配合物表现出与常规抗微生物剂相当的抗微生物功效。具体地，本发明人意外地且出乎意料地发现，本文公开的cha-金属配合物表现出相当于(例如，等同于或基本上等于)或低于(例如，优于)常规抗微生物剂的最小抑制浓度(minimum inhibitory concentration，mic)。如本文所用，术语或表述最小抑制浓度或mic值可以是指相对于未处理的对照，物质、化合物或配合物抑制至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、或100％生长的浓度。
33.如上所述，本文公开了金属离子和辛酰异羟肟酸(cha)的配合物。如本文所用，术语或表述“配合物”或“金属配合物”或“配位配合物”可以是指其中中心金属原子或离子通过配位共价键与其他分子、配体或配合剂键合的化合物。在至少一个实施方式中，金属离子和cha的配合物(cha-金属)可以由结构(1)和/或结构(2)表示。
[0034][0035][0036]
其中m可以为金属离子，例如过渡金属离子。说明性金属离子可以为以下或者包括但不限于以下：锌离子、亚锡离子、铁离子、铜离子、亚铁离子、三价铁离子、镁离子、银离子、镍离子、钙离子、铝离子、锆离子等、或其组合。
[0037]
金属离子与配体的比率可以为约1:1至约1:4。例如，金属离子与cha配体的比率可以为约1:1至约1:4、约1:1至约1:3、约1:1至约1:2、约1.5:1至约1:2、或约1:2。例如，每个金属离子可以与一个、两个、三个、四个或更多个配体形成配合物。
[0038]
在一个示例性实施方式中，本文公开的配合物包括在cha与锌之间形成的配合物。例如，本文公开的配合物包括由结构(3)、(4)或其组合表示的那些：
[0039][0040]
本文公开的配合物可以通过以下来形成或合成：使cha与金属离子或金属离子源在合适的溶剂中组合、混合、搅拌或以其他方式接触以制备反应混合物。在至少一个实施方案中，可以在足以形成配合物的温度下对反应混合物进行加热。在另一个实施方案中，可以不对反应混合物进行加热而形成配合物。在至少一个实施方案中，可以搅动、搅拌或以其他方式混合反应混合物以制备配合物。
[0041]
cha-金属在水溶液或溶剂中的溶解度可以为每100g水约0.01g至约5g。应当理解，cha-金属的溶解度可以通过添加一种或更多种有机分子例如醇、甘油或其组合而促进。cha-金属配合物的溶解度也可以用共溶剂促进。
[0042]
本文使用的cha可以为源自椰子油的氨基酸。因此，cha可以被视为天然成分，因为其源自天然来源。本文公开的cha可以以如由结构(5)表示的氨基酸的形式使用。本文公开的cha还可以以如由结构(6)表示的盐(例如钠(na)盐)的形式使用。
[0043][0044]
其中x可以为碱金属(例如锂、钠、钾等)。
[0045]
金属离子可以为能够或被配置为吸引cha配体的氧原子的电子以形成配合物的任何金属离子。金属离子可以由通常可以为盐的金属离子源提供。说明性盐可以包括但不限于乙酸盐、苯甲酸盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硝酸盐、过硼酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、酒石酸盐或其混合物。例如，金属离子可以为锌离子并且锌离子源可以为以下或者包括但不限于以下：乙酸锌、苯甲酸锌、硼酸锌、溴化锌、氯化锌、甲酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、月桂酸锌、苹果酸锌、硝酸锌、过硼酸锌、硫酸锌、氨基磺酸锌、酒石酸锌或其混合物。在一个优选实施方式中，金属离子为锌。
[0046]
反应混合物中存在的cha和金属离子的量可以改变。在至少一个实施方式中，用于制备配合物的反应混合物中cha与金属离子的比率可以为约0.5:1至约4:1。例如，反应混合物中cha与金属离子的比率可以为约0.5:1、约1:1、约1.5:1、约2:1、约3:1、或约3.5:1至约4:1。在另一个实例中，反应混合物中cha与金属离子的比率可以为约0.5:1至约1:1、约1.5:1、约2:1、约3:1、约3.5:1、或约4:1。
[0047]
可以使cha和金属离子在反应混合物中彼此结合持续足以形成配合物的时间。如上所述，可以对反应混合物施加热以促进cha-金属配合物的形成。
[0048]
本公开内容可以提供并入有本文公开的cha-金属配合物中的任一者或更多者的组合物。例如，本公开内容提供了并入有由结构(1)至(4)表示的配合物中的任一者或更多者的组合物。并入有本文公开的配合物的组合物可以为个人护理产品或个人护理组合物，或者包括个人护理产品或个人护理组合物。如本文所用，术语或表述“个人护理组合物”可以是指用于局部施加于哺乳动物，尤其是人的皮肤的组合物。个人护理组合物通常可以是免洗型个人护理组合物或洗去型个人护理组合物，并且可以包括施加到人体的任何产品。个人护理组合物优选为免洗型个人护理组合物。个人护理组合物可以呈任何合适的形式。个人护理组合物的说明性形式可以为以下或者包括但不限于以下：液体、乳液、乳膏、泡沫剂、磨砂膏、凝胶、皂条、爽肤水、用器具或通过面罩施加的物质或组合物等。说明性个人护理组合物可以为以下或者包括但不限于以下：清洁剂、免洗型皮肤乳液或乳膏、乳剂、洗发剂、护发素、沐浴露、止汗剂、除臭剂、脱毛剂、唇膏、粉底、睫毛膏、免晒美黑剂、防晒乳液、沐浴乳、皂(包括条皂和液体皂(例如液体洗手皂))、洗面奶、保湿剂、精华液、斑点处理剂、化妆品等。
[0049]
本公开内容可以提供用于抑制微生物生长、杀伤微生物或两者的方法。所述方法可以包括使微生物与本文公开的配合物中的任一者或更多者接触。例如，所述方法可以包括由结构(1)至(4)表示的配合物中的任一者与微生物。如本文所用，术语或表述“微生物”可以指一种或更多种真菌、酵母菌、病毒、细菌、寄生虫或其组合。微生物可以在动物内、在动物表面(例如皮肤)上、或两者。在一个示例性实施方案中，动物可以为以下中的任一者或更多者或者包括但不限于以下中的任一者或更多者：人、牛、鹿、驯鹿、山羊、蜜蜂、猪、绵羊、马、母牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔、猫、骆驼、牦牛、大象、鸵鸟、水獭、鸡、鸭、鹅、珠鸡、鸽、天鹅、火鸡、任何家养动物或其组合。在一个示例性实施方式中，动物为人，以及微生物在人的外表面上。例如，微生物在人的皮肤和/或毛发上。
[0050]
在至少一个实施方式中，微生物包括真菌、酵母菌或其组合。真菌或酵母菌可以选自以下中的一者或更多者：念珠菌种(candida species)、毛癣菌种(trichophyton species)、小孢子菌种(microsporium species)、曲霉属(aspergillus species)、隐球菌
种(cryptococcus species)、芽生菌种(blastomyces species)、球孢子菌种(cocciodiodes species)、组织胞浆菌种(histoplasma species)、副球孢子菌种(paracoccidioides species)、藻菌种(phycomycetes species)、马拉色菌种(malassezia species)、镰刀菌种(fusarium species)、表皮癣菌种(epidermophyton species)、小柱孢属(scytalidium species)、帚霉属(scopulariopsis species)、链格孢属(alternaria species)、青霉属(penicillium species)、瓶霉属(phialophora species)、根霉属(rhizopus species)、丝孢菌种(scedosporium species)、接合菌纲(zygomycetes class)、或其组合。在另一个示例性实施方式中，真菌或酵母菌可以选自烟曲霉(aspergilus fumigatus/a.fumigatus)、皮炎芽生菌(blastomyces dermatitidis)、白色念珠菌(candida albicans/c.albicans，氟康唑敏感性和抗性菌株)、光滑念珠菌(candida glabrata/c.glabrata)、克柔念珠菌(candida krusei/c.krusei)、新型隐球菌(cryptococcus neoformans/c.neoformans)、近平滑念珠菌(candida parapsilosis/c.parapsilosis)、热带念珠菌(candida tropicalis/c.tropicalis)、粗球孢子菌(cocciodiodes immitis)、絮状麦皮癣菌(epidermophyton floccosum/e.floccosum)、腐皮镰孢菌(fusarium solani/f.solani)、荚膜组织胞浆菌(histoplasma capsulatum)、糠秕马拉色菌(malassezia furfur/m.furfur)、厚皮马拉色菌(malassezia pachydermatis/m.pachydermatis)、合轴马拉色菌(malassezia sympodialis/m.sympodialis)、奥杜安氏小孢子菌(microsporum audouinii/m.audouinii)、犬小孢子菌(microsporum canis/mcanis)、石膏样小孢子菌(microsporum gypseum/m.gypseum)、巴西副球孢子菌(paracoccidioides brasiliensis)和藻菌属(phycomycetes spp)、须毛癣菌(trichophyton mentagrophytes/t.mentagrophytes)、红色毛癣菌(trichophyton rubrum/t.rubrum)、断发毛癣菌(trichophyton tonsurans/t.tonsurans)。在另一个示例性实施方案中，真菌或酵母菌可以选自：同心毛癣菌(trichophyton concentricum)、紫色毛癣菌(t.violaceum)、舍恩莱毛癣菌(t.schoenleinii)、疣状毛癣菌(t.verrucosum)、苏丹毛癣菌(t.soudanense)、石膏样小孢子菌、马小孢子菌(m equinum)、高里念珠菌(candida guilliermondii)、球型马拉色菌(malassezia globosa)、m obtuse、限制马拉色菌(m restricta)、斯洛菲马拉色菌(m slooffiae)、黄曲霉(aspergillus flavus)、或其组合。在另一个示例性实施方式中，真菌或酵母菌可以选自皮肤真菌、毛癣菌(trichophyton)、小孢子癣菌(microsporum)、表皮癣菌(epidermophyton)、酵母类真菌等、或其组合。在一个优选实施方式中，微生物包括红色毛癣菌和/或糠秕马拉色菌。
[0051]
在一个示例性实施方式中，微生物包括细菌。细菌可以为革兰氏阳性菌。说明性革兰氏阳性菌种可以为以下中的一者或更多者或者包括但不限于以下中的一者或更多者：葡萄球菌(staphylococcus)种、链球菌(streptococcus)种、芽孢杆菌(bacillus)种、分枝杆菌(mycobacterium)种、棒状杆菌(corynebacterium)种(丙酸杆菌(propionibacterium)种)、梭菌(clostridium)种、放线菌(actinomyces)种、肠球菌(enterococcus)种、链霉菌(streptomyces)种、或其组合。在至少一个实施方式中，微生物可以为革兰氏阴性菌或包括革兰氏阴性菌。说明性革兰氏阴性菌种可以为以下或者包括但不限于以下：不动杆菌(acinetobacter)种、奈瑟菌(neiserria)种、假单胞菌(pseudomonas)种、布鲁氏菌(brucella)种、土壤杆菌(agrobacterium)种、鲍特氏菌(bordetella)种、埃希氏菌
(escherichia)种、志贺氏菌(shigella)种、耶尔森氏菌(yersinia)种、沙门氏菌(salmonella)种、克雷伯氏菌(klebsiella)种、肠杆菌(enterobacter)种、嗜血杆菌(haemophilus)种、巴斯德氏菌(pasteurella)种、链杆菌(streptobacillus)种、螺旋体种、弯曲杆菌(campylobacter)种、弧菌(vibrio)种、螺杆菌(helicobacter)种、或其组合。在另一个示例性实施方式中，细菌可以包括以下中的一者或更多者：疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)；金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)；表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(staphylococcus saprophyticus)；酿脓链球菌(streptococcus pyogenes)；无乳链球菌(streptococcus agalactiae)；肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)；粪肠球菌(enterococcus faecalis)；屎肠球菌(enterococcus faecium)；炭疽芽孢杆菌(bacillus anthracis)；鸟-胞内分枝杆菌(mycobacterium avium-intracellulare)；结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)、鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumanii)；白喉棒状杆菌(corynebacterium diphtheriae)；产气荚膜梭菌(clostridium perfringens)；肉毒梭菌(clostridium botulinum)；破伤风梭菌(clostridium tetani)；淋病奈瑟菌(neisseria gonorrhoeae)；脑膜炎奈瑟菌(neisseria meningitidis)；铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)；嗜肺军团菌(legionella pneumophila)；大肠杆菌(escherichia coli)；鼠疫耶尔森氏菌(yersinia pestis)；流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)；幽门螺杆菌(helicobacter pylori)；胎儿弯曲杆菌(campylobacter fetus)；空肠弯曲杆菌(campylobacter jejuni)；霍乱弧菌(vibrio cholerae)；副溶血弧菌(vibrio parahemolyticus)；苍白密螺旋体(treponema pallidum)；衣氏放线菌(actinomyces israelii)；普氏立克次氏体(rickettsia prowazekii)；立氏立克次氏体(rickettsia rickettsii)；沙眼衣原体(chlamydia trachomatis)；鹦鹉热衣原体(chlamydia psittaci)；流产布鲁氏菌(brucella abortus)；根癌土壤杆菌(agrobacterium tumefaciens)；土拉热弗朗西斯氏菌(francisella tularensis)或其组合。
[0052]
本公开内容可以提供用于治疗感染或预防感染或两者的方法。所述方法可以包括向动物施用治疗有效量的本文公开的配合物中的任一者或更多者以治疗或预防感染。在至少一个实施方式中，配合物包括由结构(1)至(4)表示的配合物中的任一者。施用配合物可以包括局部施用所述配合物中的任一者或更多者。如本文所用，术语或表述“局部施用”可以是指将药剂施加至外表面，例如皮肤、指甲、毛发、爪、蹄等或其组合。局部施用可以包括将配合物或药剂施加至皮肤、指甲、毛发、爪或蹄，或者施加至皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的破损的、未处理的或开放的伤口。
[0053]
本公开内容可以提供用于治疗或预防脚癣或足癣的方法。例如，本公开内容可以提供用于治疗、预防或抑制与足癣相关的一种或更多种微生物例如红色毛癣菌的生长的方法。所述方法可以包括向动物施用治疗有效量的本文公开的配合物中的任一者或更多者。在至少一个实施方式中，配合物包括由结构(1)至(4)表示的配合物中的任一者。施用配合物可以包括局部施用配合物中的任一者或更多者。例如，施用配合物可以包括在感染红色毛癣菌的皮肤上局部施用配合物中的任一者或更多者。
[0054]
本公开内容可以提供用于治疗、抑制或预防头屑的方法。例如，本公开内容可以提供用于治疗、预防或抑制与头屑相关的一种或更多种微生物例如糠秕马拉色菌的生长的方
法。所述方法可以包括向动物施用治疗有效量的本文公开的配合物中的任一者或更多者。在至少一个实施方式中，配合物包括由结构(1)至(4)表示的配合物中的任一者。施用配合物可以包括局部施用配合物中的任一者或更多者。例如，施用配合物可以包括在感染糠秕马拉色菌的皮肤(例如，头皮)上局部施用配合物中的任一者或更多者。
[0055]
实施例
[0056]
本文描述的实施例和其他实施方式都是示例性的，并且不旨在在描述本公开内容的组合物和方法的全部范围方面是限制性的。可以在结果基本上相似的情况下，在本公开内容的范围内进行具体实施方式、材料、组成和方法的等效改变、修改和变化。
[0057]
实施例1
[0058]
制备并表征了一种示例性辛酰异羟肟酸-金属配合物(cha-金属配合物)。具体地，制备了辛酰异羟肟酸-锌配合物。为了制备cha-金属配合物，使油溶性配体辛酰异羟肟酸(cha)与呈氧化锌(zno)形式的锌离子彼此接触或结合。cha与zno的比率为约2:1。使cha与zno在水中彼此接触并在约50℃下加热约24小时。制备之后，通过1h nmr对cha-金属配合物进行表征；其结果在图1中示出。
[0059]
如图1所示，cha-金属配合物在约0.86ppm、约1.23ppm、约1.46ppm、约1.94ppm、约8.66ppm和约10.40ppm处表现出峰或化学位移。如图1进一步所示，在cha与锌离子结合之前，与羟基相关的化学位移(位置“f”处)比cha与锌离子结合之后相对更大且相对更窄。应当理解，这表明锌离子与cha之间在羟基官能团处形成配合物。
[0060]
用1h nmr扩散测量值计算cha-金属配合物的分子量。cha-zn配合物的理论分子量为约224.5g/mol。cha-zn配合物的计算分子量为约220.6g/mol，这表明配合物中cha与zn的化学计量比为约1:1。不受理论的束缚，认为cha-zn配合物的合成根据化学方程式(7)进行：
[0061][0062]
实施例2
[0063]
制备并表征了另一种示例性辛酰异羟肟酸-金属配合物(cha-金属配合物)。具体地，制备了辛酰异羟肟酸-锌配合物。为了制备cha-金属配合物，使辛酰异羟肟酸(cha)的可溶性盐，具体地，cha的钠盐与呈乙酸锌(zn(ch3co2)2或zn(ac)2)形式的锌离子彼此接触或以其他方式结合。cha的钠盐与zn(ac)2的比率为约2:1。使cha与zn(ac)2在水中彼此接触。观察到在cha与zn(ac)2接触之后立即形成沉淀，这表明形成配合物。制备之后，通过质谱和1h nmr对cha-金属配合物进行表征；其结果分别在图2和图3中示出。
[0064]
如图2所示，配合物的质谱显示出两个具有锌同位素模式的峰；即一个峰位于约378质荷比(m/z)，另一个峰位于约299m/z。配合物的质谱表明cha与锌的比率为约2:1。不受理论的束缚，认为cha-zn配合物根据化学方程式(8)进行或制备
[0065][0066]
如图3所示，cha-金属配合物在约0.86ppm、约1.23ppm、约1.46ppm、约1.94ppm、约8.66ppm和约10.40ppm处表现出峰或化学位移，类似于实施例1中制备的配合物。用1h nmr扩散测量值计算cha-金属配合物的分子量。比率为2:1和1:1的cha-zn配合物的理论分子量分别为约383.8g/mol和约224.5g/mol。配合物的计算分子量为约246.8g/mol。这表明配合物中cha与zn的化学计量比为约1.55:1。
[0067]
不受理论的束缚，认为所形成的cha-zn配合物包括配合物的混合物。特别地，看起来混合物包含至少两种配合物，第一种配合物的配体与金属离子的比率为2:1，第二种配合物的配体与金属离子的比率为1:1。
[0068]
实施例3
[0069]
制备并表征了另一种示例性辛酰异羟肟酸-金属配合物(cha-金属配合物)。具体地，制备了辛酰异羟肟酸-锌配合物。为了制备cha-金属配合物，使油溶性配体辛酰异羟肟酸(cha)与呈硝酸锌(zn(no3)2)形式的锌离子在水性溶剂中彼此接触或结合。cha与zn(no3)2的比率为约2:1。使cha和zn(no3)2在水中彼此接触并在约50℃下加热约24小时以形成沉淀或cha-金属配合物。制备之后，通过1h nmr和ms对cha-金属配合物进行表征。1h nmr和ms的结果表明cha与zn的比率为2:1。
[0070]
实施例4
[0071]
用微生物对实施例3中制备的cha-zn配合物进行挑战以确定其对抗微生物的功效。具体地，对实施例3中制备的cha-zn配合物(1)进行了评估，以确定在用红色毛癣菌(引起诸如脚癣(足癣)的皮肤病症的真菌)挑战时的最小抑制浓度(mic)。还评估了单独cha(2)、单独zn(no3)2(3)以及参照试剂吡啶硫酮锌(zpt)(4)的比较样品，以确定在用红色毛癣菌挑战时的相应mic。
[0072]
为了评估mic，为cha-zn配合物(1)和比较例(2)至(4)中的每一者制备了一系列加倍稀释液。还制备了红色毛癣菌悬浮液，并使其暴露于一系列加倍稀释液中的每一者。将样品在约35℃下孵育3至14天或直到在生长控制管中生长明显。孵育之后，基于浊度目视检查每个样品的生长。各mic均是在产品的通过肉眼检测到微生物生长被完全抑制的最高稀释度下记录的。mic分析的结果汇总在表1中。应当理解，相对较低的mic值表示相对更高的对抗微生物的功效。
[0073]
表1
[0074]
cha-zn配合物(1)和比较例(2)至(4)对红色毛癣菌的mic
[0075][0076]
如表1所证实的，单独cha(2)和单独硝酸锌(3)的mic值分别为约156ppm和2500ppm。然而，cha-zn配合物表现出约78ppm的mic值，这显著高于基于在单独的cha和硝酸锌中观察到的相应mic值的预期mic值。结果是意外且出乎意料的。
[0077]
实施例5
[0078]
对实施例3中制备的cha-zn配合物进行了评估，以确定在用糠秕马拉色菌(引起诸如头屑形成的皮肤病症的真菌)挑战时的最小抑制浓度(mic)。还对单独cha(2)、单独zn(no3)2(3)以及参照抗真菌剂吡罗克酮乙醇胺(5)的比较样品进行了评估，以确定在用糠秕马拉色菌挑战时的相应mic。
[0079]
为了评估mic，为cha-zn配合物(1)以及比较例(2)、(3)和(5)中的每一者制备了一系列加倍稀释液。还制备了糠秕马拉色菌悬浮液并使其暴露于一系列加倍稀释液中的每一者。将样品在约35℃下孵育3至5天或直到在生长控制管中生长明显。孵育之后，基于浊度目视检查每个样品的生长。各mic均是在产品的通过肉眼检测到微生物生长被完全抑制的最高稀释度下记录的。mic分析的结果汇总在表2中。
[0080]
表2
[0081]
cha-zn配合物(1)以及比较例(2)、(3)和(5)对糠秕马拉色菌的mic
[0082][0083]
如表2所证实的，单独cha(2)和单独硝酸锌(3)的mic值分别为约312ppm和》5000ppm。然而，cha-zn配合物表现出约78ppm的mic值，这显著高于基于在单独的cha和硝酸锌中观察到的相应mic值的预期mic值。此外，cha-zn配合物(1)的mic值显著低于参照试剂吡罗克酮乙醇胺(其为常规去头屑剂)的mic值。结果是意外且出乎意料的。
[0084]
已经参照示例性实施方式描述了本公开内容。尽管已经示出和描述了有限数量的实施方式，但是本领域技术人员将理解，在不脱离前述具体实施方式的原理和精神的情况下，可以对这些实施方式进行改变。本公开内容旨在被解释为包括所有这样的修改和变更，只要它们落入所附权利要求或其等同方案的范围内即可。

技术特征：
1.一种金属配合物，包含辛酰异羟肟酸配体和金属离子。2.根据权利要求1所述的金属配合物，其中所述金属配合物的所述辛酰异羟肟酸配体与所述金属离子的比率为约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1.5:1、约1:1、或约1:2。3.根据权利要求1或2所述的金属配合物，其中所述金属配合物由结构(1)表示：其中m为所述金属离子。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法配合物，其中所述金属配合物由结构(2)表示：其中m为所述金属离子。5.根据前述权利要求中任一项所述的金属配合物，其中所述金属离子包括过渡金属离子。6.根据前述权利要求中任一项所述的金属配合物，其中所述金属离子选自锌离子、亚锡离子、铁离子、铜离子、亚铁离子、三价铁离子、镁离子、银离子、镍离子、钙离子、铝离子或锆离子。7.根据前述权利要求中任一项所述的金属配合物，其中所述金属离子为锌离子。8.根据权利要求1至3和5至7中任一项所述的金属配合物，其中所述金属配合物由结构(3)表示：9.根据权利要求1、2和4至7中任一项所述的金属配合物，其中所述金属配合物由结构(4)表示：10.一种用于制备根据前述权利要求中任一项所述的金属配合物的方法，所述方法包
括使辛酰异羟肟酸或其盐与金属离子在溶剂中彼此接触，任选地，对所述溶剂进行加热。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述辛酰异羟肟酸由结构(5)表示：12.根据权利要求10所述的方法，其中所述辛酰异羟肟酸由结构(6)表示：其中x为碱金属，优选地x为钠。13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述金属离子由金属离子源提供，优选地，所述金属离子源为锌盐，更优选地，所述金属离子源包括以下中的一者或更多者：乙酸锌、苯甲酸锌、硼酸锌、溴化锌、氯化锌、甲酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、月桂酸锌、苹果酸锌、硝酸锌、过硼酸锌、硫酸锌、氨基磺酸锌、酒石酸锌或其混合物。14.一种个人护理组合物，包含根据权利要求1至9中任一项所述的金属配合物。15.一种用于预防或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使根据权利要求1至9中任一项所述的金属配合物与所述微生物接触。

技术总结
公开了金属配合物、并入有金属配合物的个人护理组合物及用于其的方法。金属配合物可以包括彼此结合的辛酰异羟肟酸配体和金属离子。包括彼此结合的辛酰异羟肟酸配体和金属离子。包括彼此结合的辛酰异羟肟酸配体和金属离子。


技术研发人员：斯坦尼斯拉夫
受保护的技术使用者：高露洁-棕榄公司
技术研发日：2021.12.29
技术公布日：2023/9/9