口腔薄膜的制作方法

口腔薄膜
1.本发明涉及制备多层口腔薄膜的方法、通过该方法可获得的口腔薄膜及其作为药物的用途。
2.口腔薄膜(otf)是通常含有至少一种药物活性物质的薄膜，其直接被置于口腔中或抵靠在口腔粘膜上并在那里溶解。这种薄的口腔薄膜可以构造为单层或多层系统。药物活性物质可以在膜中溶解、乳化或分散。然而，口腔薄膜不只是限于药物的施用，还可以用于食品领域以及牙科护理或作为口腔清新剂。
3.在各种情况下，otf可能需要在患者口腔中停留很长时间。然而，由于口腔中持续性的唾液流动和运动，薄膜会受到持续性的侵蚀。为了防止这种情况，otf可以具有一个或多个慢溶性或不溶性背衬层。
4.然而，也可能有必要的是，将快速溶解的物质，如调味品、缓冲物质、盐或甜味剂，作为背衬层施加到otf上。
5.从现有技术中已知的多层otf的情况下，这种背衬层是通过双重或多重涂层施加的，或者借助粘合层粘合上的。
6.这些已知方法的缺点是背衬层必须单独地制备，并且之后通过双重涂层或通过粘合层粘合到实际的膜上。双重或多重涂层会导致热应力增加，特别是对于所含的药物活性物质而言，并且通常还会导致粘附性差的复合材料。由于在双重或多重涂层过程中溶剂扩散到下膜中，溶剂通常必须繁琐地再次干燥。
7.对于不同层的粘合有必要的是单独地制备背衬层并随即将其粘合。特别是对于在应用过程中溶解缓慢的背衬层而言，必须选择除了溶解度较差外还在聚合物溶液中具有高粘度的聚合物。这导致低的固体含量并由此导致长的干燥时间。此外，这些薄膜必须非常薄，因此它们不会被感觉膈应，这使得它们精细且难以处理。
8.本发明的任务在于克服现有技术的上述缺点。特别地，本发明的任务在于提供一种制备多层口腔薄膜的方法，其中各个层不必单独地制备，也不必通过单独的干燥层的层压而连接在一起以形成复合材料。进一步旨在提供一种多层口腔薄膜，其中各层优选也不通过单独的粘合层彼此结合在一起。此外，应尽可能避免对所含药物活性物质的热应力。
9.上述任务通过根据权利要求1的用于制备多层、优选两层口腔薄膜的方法来完成，即通过用于制备多层口腔薄膜的包括以下步骤的方法：
10.a)提供包含至少一种第一种聚合物的溶液、乳液、泡沫或悬浮液，
11.b)处理来自步骤a)的溶液、乳液、泡沫或悬浮液，以获得聚合物膜，
12.c)将包含至少一种优选不同于第一种聚合物的第二种物质的粉末施加到聚合物膜上，以及
13.d)在聚合物膜与在步骤c)中施加的粉末之间形成复合材料。
14.优选地，在聚合物膜完全干燥之前，在步骤c)中将包含至少一种优选不同于第一种的第二种聚合物的粉末施加到聚合物膜上。
15.在步骤c)中施加的粉末优选包含第二种聚合物，其中所述第二种聚合物优选不同于第一种聚合物。
16.在步骤c)中施加的聚合物还可以包括非聚合的物质，例如甜味剂、调味剂、缓冲物质、盐或甚至药物活性物质。
17.这种方法的优点在于，在此不需要单独制备不同的层。仅制备第一种聚合物膜，优选在第一种聚合物膜完全干燥之前，在其上施加第二种物质，优选第二种聚合物。
18.这种未完全干燥的聚合物膜的特征优选在于它具有一定的粘性，这使得第二种物质，优选第二种聚合物，粘附到聚合物膜上并形成复合材料。通过随后复合材料的干燥，从而可以提供多层口腔薄膜。因此，可以提供多层口腔薄膜，其中各个层不必单独地制备并通过粘合或层压彼此连接在一起。此外，所述多层口腔薄膜不会承受过度的热应力。
19.未完全干燥的聚合物膜被理解为具有0.1至10重量％的溶剂残留含量的聚合物膜。
20.如果膜中的残留溶剂含量过低，则可以向膜额外喷洒溶剂，由此在膜表面达到足够的潮湿度。
21.然而，优选地，在施加第二种物质之前不对聚合物膜做进一步处理，特别是不通过施加促进第二种物质粘附的另一种物质，例如粘合剂进行处理。
22.溶液、乳液、泡沫或悬浮液通过通常的方法处理，例如铺展、挤出或印刷。
23.根据本发明的方法的进一步优选特征在于，复合材料的形成包括通过将双层复合材料加热到高于第一种和/或第二种物质，优选第二种聚合物的熔点的温度来干燥复合材料。
24.所述复合材料不一定必须被干燥(在去除溶剂的意义上)。加热或熔化撒在上面的第二种物质，优选第二种聚合物，或达到玻璃化转变温度也可能是足够的。还可以想到的是，贴压所述撒在上面的第二种物质，优选第二种聚合物。
25.这具有的优点是，经此至少两种不同的物质或聚合物中的至少一种被软化或熔化，从而获得层的更稳定的复合材料。
26.在根据本发明的方法的替代实施方案中，将复合材料加热到低于所用聚合物熔点的温度也可能是就已经足以实现复合材料的稳定化。合适的温度例如为约50℃至约120℃，优选至约100℃，特别优选至约80℃。这是优选的，如果第一或第二种物质(优选聚合物)的熔点如此之高，以至于加热到高于这些熔点的温度会损害多层口腔薄膜的其他成分，特别是可能存在的药物活性物质。
27.根据本发明的方法进一步优选的特征在于，在施加第二种物质、优选至少一种第二种聚合物时，所述聚合物膜具有约0.1至10重量％的残余水分。残余水分被理解为以重量％计的溶剂。
28.如果聚合物膜中残留的水分较少，则第二种物质，优选与第一种不同的至少一种第二种聚合物，不再足够好地粘附在聚合物膜上。
29.还优选的是，所述聚合物膜具有一定的粘性。如果薄膜可以作为如din en 923:2016-03中定义的粘合剂或压敏粘合剂起作用，则薄膜是粘性的。这有助于与第一种聚合物不同的至少一种第二种聚合物粘附到聚合物膜的表面上。
30.根据本发明的方法还优选的特征在于，所述至少一种第二种聚合物以粉末形式施加。所述粉末优选是干燥的，即其具有如上所定义的小于10重量％的残余水分。
31.优选地，该粉末，其优选为干粉，具有通过动态光散射测定的小于500μm，优选小于
200μm的平均粒度。
32.根据本发明的方法的进一步特征在于，所述至少一种第一种聚合物包括水溶性和/或水可膨胀性聚合物。
33.水溶性聚合物包括化学性质非常不同的天然或合成聚合物，其共同特征是它们在水或水性介质中的溶解度。对此前提条件是这些聚合物就水溶性而言具有足够数量的亲水基团，并且不交联。所述亲水基团可以是非离子的、阴离子的、阳离子的和/或两性离子的。
34.水可膨胀性聚合物是通过水的渗入来增加其体积的聚合物。
35.根据本发明的方法的进一步特征在于，所述至少一种第一种聚合物选自淀粉和淀粉衍生物，葡聚糖，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基或丙基纤维素，聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚环氧乙烷聚合物，聚丙烯酰胺，聚乙二醇，明胶，胶原，藻酸盐，果胶，茁霉多糖，黄蓍胶，壳聚糖，藻酸，阿拉伯半乳聚糖，半乳甘露聚糖，琼脂，琼脂糖，卡拉胶和/或天然胶。
36.这些聚合物的优点是它们与许多药物活性物质相容，并且此外对使用本发明的多层口腔薄膜进行治疗的患者基本上无害。
37.这些聚合物另外具有的优点是，它们经干燥地形成稳定的薄膜，该薄膜在施用到粘膜上或口腔中的情况下溶解，从而释放活性物质。这具有活性物质的快速可用性以及活性物质的无残留给药的优点。
38.根据本发明的方法另外优选的特征在于，所述至少一种第二种聚合物包括水不溶性聚合物。
39.根据本发明的方法可以另外优选的特征在于，所述至少一种第二种聚合物包括水慢溶性聚合物或水溶性聚合物。
40.水溶性聚合物包括化学性质非常不同的天然或合成聚合物，其共同特征是它们在水或水性介质中的溶解度。前提条件是这些聚合物就水溶性而言具有足够数量的亲水基团，并且不交联。所述亲水基团可以是非离子的、阴离子的、阳离子的和/或两性离子的。
41.水溶性优选理解为在25℃下在水中大于100g/l的溶解度。
42.优选地，所述至少一种第二种聚合物包括聚环氧乙烷，优选具有约7000000g/mol的平均分子量。
43.使用这种水不溶性或水难溶性聚合物的优点是在多层口腔薄膜的一侧形成层，并保护多层口腔薄膜免受侵蚀或快速溶解。
44.根据本发明的方法另外优选的特征在于，除了至少一种第一种聚合物之外，聚合物膜另外包含至少一种增塑剂。
45.增塑剂是液体或固体、无差别的有机物质，优选具有低蒸气压，其可以在没有化学反应的情况下优选通过它们的溶解和溶胀能力(但也可能没有这样的能力)，与高度聚合的物质物理发生相互作用，并且可以与它们形成均匀的体系。增塑剂用它们所产生的结构或涂层赋予某些所需的物理性能，例如降低的冷冻温度、降低的玻璃化转变温度、增加的改变形状的能力、增加的弹性性能、降低的硬度以及可能增加的附着力。它们属于塑料添加剂。
46.优选的是，所述至少一种增塑剂包括甘油、三醋精、聚乙二醇，特别是聚乙二醇200、山梨糖醇、水、乙醇和/或柠檬酸三丁酯。
47.这是特别有利的，因为许多水溶性聚合物可以通过添加增塑剂而变得粘稠。
48.如果增塑剂存在于聚合物膜中，则优选至少一种第一种聚合物在聚合物膜中的量为约25至90重量％、优选约35至85重量％、特别优选约40至80重量％，相对于聚合物膜的总重量。
49.如果增塑剂存在于聚合物膜中，则优选所述至少一种增塑剂在聚合物膜中的量为约0.1至50重量％、优选约0.5至25重量％，相对于基质层的总重量。
50.如果使用的增塑剂太少或太多，则混合物要么不粘，要么从一开始就不能提供可加工的物料。
51.使用通过添加至少一种增塑剂而制成粘性的聚合物膜的优点在于，施加到聚合物膜上的所述第二种物质，优选第二种聚合物，粘附得特别好。
52.特别优选的是作为第一水溶性聚合物的聚乙烯醇和/或聚乙烯吡咯烷酮与作为增塑剂的甘油的混合物，优选以约80:20重量％的比例。
53.根据本发明的方法另外优选的特征在于，所述聚合物膜包含至少一种药物活性物质，和/或其中至少一种药用活性物质单独或与至少一种第二种聚合物一起施加到聚合物膜上。
54.如果所述至少一种药物活性物质包含在所述聚合物膜中，则所述至少一种药物活性物质优选溶解、乳化或悬浮于其中。
55.如果所述至少一种药物活性物质单独或与至少一种第二种聚合物一起施加到聚合物膜上，则其优选以粉末形式施加。至少一种药用活性物质优选以干粉形式存在，即其具有如上所述小于10重量％的残余水分。
56.优选地，借助动态光散射测量，粉末状的至少一种药物活性物质的平均粒度小于500μm，优选小于200μm。
57.所述至少一种药物活性物质不受限制，而是包括借助otf可给药的所有药物活性物质。
58.合适的药物活性物质优选选自由以下各项组成的组：镇痛剂、激素、催眠药、镇静剂、抗癫狂药、苏醒药、精神神经药物、神经肌肉阻滞剂、抗痉挛药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿剂、降压药、血管升压药、抗抑郁药、镇咳药、祛痰药、甲状腺激素、性激素、抗糖尿病药、抗肿瘤活性物质、抗生素、化疗药和麻醉品。
59.在多层口腔薄膜的另一个替代实施形式中，将至少一种药物活性物质作为第二种物质施加到聚合物膜上。
60.可替代地，施加缓冲物质、甜味剂和/或盐。
61.根据本发明的方法优选的特征在于，将至少一个另外的层，优选另外的聚合物层施加到双层复合材料的其上未施加第二种物质(优选第二种聚合物)的一侧。
62.这可以通过技术人员已知的常规方法来实现，例如层压和/或粘合。该另外的至少一层可以包括相同的和另外的药物活性物质或缓冲物质、甜味剂、调味剂或盐。此外，可以在该特殊的粘膜粘合性聚合物中使用，其提高多层口腔薄膜在患者粘膜上的粘附性。
63.根据本发明的方法优选的特征在于，所述聚合物膜另外包含至少一种选自下组的辅料：染料、香料、甜味剂、味觉掩蔽剂、表面活性物质、增强剂、ph调节剂、防腐剂和/或抗氧化剂，和/或将这些辅料的至少一种与所述至少一种第二种聚合物一起施加到所述聚合物
膜上。
64.如果所述另外的至少一种辅料与所述第二种物质(优选第二种聚合物)一起施加到聚合物膜上，则其优选以粉末形式施加。所述至少一种辅料优选以干粉形式存在，即其具有如上所述小于10重量％的残余水分。
65.进一步可能的是作为第二种物质将超吸收剂单独或与所述至少一种第二种物质一起施加到聚合物膜上。这也使得能够施用通过超吸收剂吸收的液体。
66.根据本发明的方法另外优选的特征在于，所述多层口腔薄膜具有50至400g/m2的面重。
67.本发明还涉及可通过上述方法可获得的多层口腔薄膜。
68.本发明还涉及根据上述方法可获得的多层口腔薄膜用作药物的用途。
69.下面将依据非限制性实施例解释本发明。
实施例
70.实施例1
71.将根据配方1的聚合物膜施加到硅化的涂层载体上。所用的聚合物，聚乙烯吡咯烷酮，具有当与增塑剂甘油一起提供时也具有粘性的性质。直接在铺展后，用细筛(《160μm)的聚环氧乙烷(polyox vvsr-303；分子量7000000)撒于表面。用刷子刷掉多余的粉末状聚合物，并随即干燥薄膜。最后，将所述膜加热5分钟至高于这两种聚合物熔点的温度。经此所得的复合材料可以容易地从硅化涂层载体剥离并进一步加工。如果需要，可以将复合材料轧制到另一层压体上。如此产生其一侧具有粘膜粘附性层、另一侧上具有保护膜免受侵蚀的层的复合材料。
72.表1具有配方1：
73.材料含量(重量％干)描述pvp va6480聚合物甘油20增塑剂
74.实施例2
75.下面展示三种不同类别用以说明本发明。
76.1.其中将kollicoat mae 100作为粉末直接撒在物料上并干燥的实例。
77.2.具有粘合层的实例，其中制备粘合层并将其层压到预先提供的泡沫层压体上。随后将粉末状材料撒在上面、覆盖并用滚筒压在上面。
78.3.具有聚环氧乙烷(polyox)的实例，其中制备聚环氧乙烷层压体，施加粉末，然后加热到聚环氧乙烷熔点以上。
79.类别1：
80.基膜的制备+施加粉末：
81.制备根据下表2的物料，并立即将粉末状材料撒在上面。随即在干燥柜中进行干燥。
82.表2：
83.组成：
ꢀꢀꢀ
起始材料功能含量mg/m2含量％
kollicoat mae100-55聚合物9.74220.95kollicoat mae 100p聚合物29.27262.95柠檬酸三乙酯增塑剂4.65010樱桃us香料1.3953糖精na甜味剂0.9302三氯蔗糖甜味剂0.4651薄荷醇香料0.0470.1
ꢀꢀꢀꢀꢀ
总计46.5100
84.依据10cm2的试样测定重量。
85.涂层厚度：150μm
86.涂层载体：ab上75μm的pet ab1
87.干燥：70℃下15分钟
88.面重：46.5cm/m289.根据下表3将9种不同的粉末状材料撒在上面。
90.表3：
[0091][0092]
类别2：
[0093]
粘合层压体的制备+施加粉末：
[0094]
制备粘合层并将其层压到预先提供的泡沫层压体上。粘合层和泡沫层压体的组成总结在表4中。随后，将粉末状材料撒在上面，覆盖并用滚筒压在上面。取样方式与类别1相似。
[0095]
表4：
[0096][0097]
*与周围空气一起发泡；可替代地用氮气发泡也是可能的。
[0098]
涂层厚度：150μm
[0099]
涂层载体：ab上75μm的pet ab1
[0100]
干燥：室温下10分钟且70℃下8分钟
[0101]
面重：148.3cm/m2[0102]
根据下表5将8种不同的粉末状材料撒在上面。
[0103]
表5：
[0104]
[0105][0106]
类别3：
[0107]
聚环氧乙烷层压体的制备+施加粉末：
[0108]
将根据表6的物料涂层并干燥。干燥后，将粉末状材料撒在上面，将产品盖上，放在托盘上，并用另一个托盘从上方称重。然后，将产品放置在干燥柜中的托盘之间，并在120℃下熔化。冷却后，以与类别1类似的方式采集样品。
[0109]
表6：
[0110]
组成
ꢀꢀꢀ
起始材料功能含量mg/m2含量％聚环氧乙烷聚合物92.6397.5甘油增塑剂2.192.3fd&c红第40号染料0.190.2
ꢀꢀꢀꢀꢀ
总计95.00100
[0111]
涂层厚度：300μm
[0112]
涂层载体：100μm pet tsp
[0113]
干燥：70℃下15分钟
[0114]
面重：95cm/m2[0115]
熔化步骤：
[0116]
覆膜：ab上75μm pet ab1
[0117]
熔化：120℃下10分钟
[0118]
根据下表7将8种不同的粉末状材料撒在上面。
[0119]
表7：
[0120]

技术特征：
1.一种制备多层口腔薄膜的方法，其包括以下步骤：a)提供包含至少一种第一种聚合物的溶液、乳液、泡沫或悬浮液，b)处理来自步骤a)的溶液、乳液、泡沫或悬浮液以获得聚合物膜，c)将包含至少一种优选不同于第一种聚合物的第二种物质的粉末施加到所述聚合物膜上，以及d)在聚合物膜与在步骤c)中所施加的粉末之间形成复合材料。2.根据权利要求1的方法，其中所述复合材料的形成包括将所述复合材料加热至高于所述第一和/或所述第二种物质的熔点的温度。3.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述聚合物膜在施加所述至少一种第二种物质时具有0.1％至10重量％的残留水分。4.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述至少一种第二种物质包含至少一种优选不同于第一种聚合物的第二种聚合物作为粉末，特别是作为干粉，优选具有小于500μm的粒径。5.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述至少一种第一种聚合物包括水溶性或水可溶胀的聚合物。6.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述至少一种第一种聚合物选自淀粉和淀粉衍生物，葡聚糖，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基或丙基纤维素，聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚环氧乙烷聚合物，聚丙烯酰胺，聚乙二醇，明胶，胶原，藻酸盐，果胶，茁霉多糖，黄蓍胶，壳聚糖，藻酸，阿拉伯半乳聚糖，半乳甘露聚糖，琼脂，琼脂糖，卡拉胶和/或天然胶。7.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述至少一种第二种物质包括水不溶性聚合物。8.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述至少一种第二种聚合物包括优选平均分子量为7000000g/mol的聚环氧乙烷。9.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述聚合物膜另外包含至少一种增塑剂。10.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述聚合物膜包含至少一种药物活性物质，和/或其中至少一种活性物质作为第二种物质被施加到所述聚合物膜上，其中所述药物活性物质优选选自由以下各项组成的组：镇痛剂、激素、催眠药、镇静剂、抗癫狂药、苏醒药、精神神经药物、神经肌肉阻滞剂、抗痉挛药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿剂、降压药、血管升压药、抗抑郁药、镇咳药、祛痰药、甲状腺激素、性激素、抗糖尿病药、抗肿瘤活性物质、抗生素、化疗药和麻醉品。11.根据前述权利要求任一项的方法，进一步包括将至少一个另外的层，优选另外的聚合物层施加到复合材料的未施加第二种聚合物的一侧。12.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述聚合物膜另外包含至少一种选自下组的辅料：染料、香料、甜味剂、味觉掩蔽剂、表面活性物质、增强剂、ph调节剂、防腐剂和/或抗氧化剂，和/或将这些辅料的至少一种与所述至少一种第二种聚合物一起施加到所述聚合物膜上。13.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述多层口腔薄膜具有50至400g/m2的面重。
14.可获自根据权利要求1至13任一项的方法的多层口腔薄膜。15.根据权利要求14的多层口腔薄膜，其用作药物。

技术总结
本发明涉及一种制备多层口腔薄膜的方法，其包括以下步骤：a)提供包含至少一种第一种聚合物的溶液、乳液、泡沫或悬浮液，b)处理来自步骤a)的溶液、乳剂、泡沫或悬液以获得聚合物膜，c)将包含至少一种优选不同于第一种聚合物的第二种物质的粉末施加到聚合物膜上，和d)在聚合物膜和在步骤c)中所施加的粉末之间形成复合材料，可通过该方法获得的多层口腔薄膜，和可通过该方法获得的多层口腔薄膜作为药物的用途。用途。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：LTS勒曼治疗系统股份公司
技术研发日：2022.01.14
技术公布日：2023/9/9