一种光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物及其制备方法

1.本发明属于化合物新骨架合成技术领域，具体涉及非光学活性以及光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物及其四种制备方法。


背景技术：

2.过氧化合物，是一类重要的有机化合物，其中大部分具有良好的细胞毒性、抗菌、抗疟等活性(如下式a～e)，其中一些已成为药物或候选药物，其中就有广为人知的抗疟疾药物青蒿素。但是，青蒿素存在于中草药青蒿的花叶中，是一种含量非常低的萜类化合物，生物合成途径非常复杂结，然而，由于来源稀少，合成难度大，只有有限数量的过氧天然产物进行了临床前和临床试验，更不用说需要大量化合物的临床试验。可见，过氧醚官能团的构建是整个药物发现和开发过程的速度决定因素。因此，研究合成具有过氧醚键衍生物受到了人们的广泛关注。但是到目前为止，手性有机过氧化物的制备，特别是通过有机催化剂合成这些过氧化物的例子还很少。
[0003][0004]
芳基三氟甲基砜(arso2cf3)经常被用作生物活性化合物，例如抗真菌，特别是抗白色念珠菌有很好的活性(arso2cx3,x＝f、cl、br)，同时也应用于手性催化剂和功能材料的结构单元。但对于脂肪族三氟甲基砜(triflyl,so2cf3,tf)到目前为止还没有引起注意，其主要原因是至今还没有可供于作为进一步转化的三氟甲磺酰基前体的快捷制备方法，所以关于高光学活性三氟甲磺酰基衍生物有机不对称催化的报道到目前为止仍没有见到。同时，由于三氟甲磺酰基是最强的吸电子基团，具有较高的亲脂性，所以三氟甲磺酰基在有机不对称催化下的多功能化(例如过氧化，叠氮化，氰基化)仍然是一个挑战。
[0005]
因此，需要开发新的制备方法，来实现高光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物的制备。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是提供一种简便快捷的方法构建未见报道的非光学活性的三氟甲磺酰基过氧化物衍生物，以及提供三种不同策略来实现其高产率高光学纯体。
[0007]
在本发明的第一方面中，提供了一种三氟甲磺酰基过氧化物衍生物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物具有式(i)所示的结构：
[0008][0009]
其中，所述的r选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、硅烷基氧基、c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c6烷氧基、c
3-c8饱和或部分不饱和碳环基、c
3-c8环烷氧基、c
6-c
10
芳基、c
1-c6烷基-c
6-c
10
芳基、c
5-c
12
杂环基、 c
1-c6烷基-c
5-c
12
杂环基、c
5-c
12
杂芳基或c
1-c6烷基-c
5-c
12
杂芳基；其中，所述的c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c6烷氧基、c
3-c8饱和或部分不饱和碳环基、c
3-c8环烷氧基、c
6-c
10
芳基、c
6-c
10
芳基-c
1-c6烷基、c
5-c
12
杂环基、c
5-c
12
杂环基-c
1-c6烷基、c
5-c
12
杂芳基或c
5-c
12
杂芳基-c
1-c6烷基各自任选地被1-4个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、硅烷基氧基、c
1-c4烷基或c
1-c4卤代烷基；
[0010]
所述的r3选自下组：c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8饱和或部分不饱和碳环基、c
6-c
10
芳基、c
5-c
12
杂环基、或c
5-c
12
杂芳基；且所述的r3任选地被1-4个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、硅烷基氧基、 c
1-c4烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c4卤代烷基，或者未取代的或被一个或多个ra取代的选自下组的基团：c
6-c
10
芳基、c
3-c8碳环基、3-12元杂环基、或5-12 元杂芳基；
[0011]
其中，ra选自下组：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、c
3-c8硅烷基氧基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8碳环基；
[0012]
其中，所述的碳环基或杂环基为饱和或部分不饱和的。
[0013]
在另一优选例中，所述的化合物具有光学活性。
[0014]
在部分实施方式中，所述的化合物具有式(ii)所示的结构：
[0015]
其中，r的定义如前所述；
[0016][0017]
r1选自下组：c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c6烷氧基、c
3-c8碳环基、c
6-c
10
芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基；且所述的r1可以被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、c
3-c8硅烷基氧基、 c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8碳环基。
[0018]
在部分实施方式中，所述的r1进一步选自下组：c
6-c
10
芳基、c
5-c
12
杂环基或 c
5-c
12
杂芳基；其中，所述芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1-4个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、硅烷基氧基、c
1-c4烷基或c
1-c4卤代烷基。
[0019]
在另一优选例中，r1为苯基。
[0020]
在部分实施方式中，所述的r进一步选自下组：c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、 c
2-c
10
炔基、c
1-c6烷氧基、c
3-c8饱和或部分不饱和碳环基、c
1-c6烷基-c
6-c
10
芳基、c
1-c6烷基-c
5-c
12
杂环基、c
5-c
12
杂芳基或c
1-c6烷基-c
5-c
12
杂芳基；其中，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、环烷氧基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1-4个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、硅烷基氧基、c
1-c4烷基或c
1-c4卤代烷基。
[0021]
在部分实施方式中，所述的r进一步选自下组：
[0022][0023]
在部分实施方式中，所述的化合物选自下组：
[0024][0025]
在本发明的第二方面，提供一种本发明第一方面所述的化合物的制备方法，包括：
[0026]
(一)非光学活性的三氟甲磺酰基过氧化物衍生物的制备方法：
[0027]
以1,2-不饱和三氟甲磺酰基烯烃和过氧化氢化物为原料，以有机碱如三乙胺 (tea)或者三乙烯二胺(dabco)为催化剂，在惰性溶剂如甲苯中，室温条件下，得到非光学活性的三氟甲磺酰基过氧化物衍生物；
[0028]
(二)光学活性的三氟甲磺酰基过氧化物衍生物的制备方法：
[0029]
以1,2-不饱和三氟甲磺酰基烯烃和过氧化氢化物为原料，或以非光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物为原料，以无机碱为碱性环境，以光学活性金鸡纳碱衍生物为催化剂，在惰性溶剂如甲苯中，室温条件下，得到光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物；
[0030]
所述的光学活性金鸡纳碱衍生物的结构如下式(iii)所示：
[0031][0032]
其中，所述的ar为c
6-c
14
芳基，r2为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、 c
1-c6烷氧基、c
3-c8饱和或部分不饱和碳环基、c
1-c6烷基-c
6-c
10
芳基、c
1-c6烷基-c
5-c
12
杂环基、c
5-c
12
杂芳基或c
1-c6烷基-c
5-c
12
杂芳基、c
6-c
10
芳基或c
5-c8杂芳基；并且，所述芳基和杂芳基各自任选地被1-4个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、硅烷基氧基、c
1-c4烷基或c
1-c4卤代烷基。
[0033]
在部分实施方式中，所述的制备方法中，所述有机碱为三乙胺，所述惰性溶剂为甲苯；
[0034]
即，所述方法的反应如下式(iv)所示：
[0035][0036]
其中，所述r和r3的定义如前所述。
[0037]
在部分实施方式中，所述的制备方法中，所述原料为非光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物，所述无机碱为醋酸钾，所述惰性溶剂为甲苯，所述光学活性金鸡纳碱衍生物的结构如下式(v)所示：
[0038][0039]
即，所述方法的反应如下式(vi)所示：
[0040]
[0041]
其中，所述r和r3的定义如前所述，cat.2为式(v)所示化合物。
[0042]
在部分实施方式中，所述的制备方法中，所述原料为1,2-不饱和三氟甲磺酰基烯烃和过氧化氢化物，所述无机碱为碳酸钠，所述惰性溶剂为甲苯，所述光学活性金鸡纳碱衍生物的结构如下式(vii)所示：
[0043][0044]
即，所述方法的反应如下式(viii)所示：
[0045][0046]
其中，所述r和r3的定义如前所述；cat.1为式(vii)所示化合物。
[0047]
在部分实施方式中，所述的制备方法包括两步反应：
[0048]
(一)以1,2-不饱和三氟甲磺酰基烯烃和过氧化氢化物为原料，或以非光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物为原料，以无机碱为碱性环境，以光学活性金鸡纳碱衍生物为催化剂，在惰性溶剂如甲苯中，室温条件下，得到光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物
[0049]
(二)以光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物为原料，以无机碱为碱性环境，以光学活性金鸡纳碱衍生物为催化剂，在惰性溶剂如甲苯中，室温条件下，提高所述的光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物的ee值；
[0050]
即，如式(ix)所示的两步反应：
[0051][0052]
并且，所述两步反应在同一反应容器中连续完成；
[0053]
其中，所述r和r3的定义如前所述。
[0054]
在部分实施方式中，所述的三氟甲磺酰基过氧化物衍生物选自下组：
[0055][0056]
与现有技术相比，本发明的优点主要包括：
[0057]
1)此类化合物包括非光学活性和光学活性到目前为止还未见报道，本次是首例报道，并且能够通过最廉价易得，无金属残留的方式高产率得到。
[0058]
2)此类化合物可以通过两种催化剂接力催化模式一锅来实现，从而构建高光学纯的过氧化物，充分显示出本发明的金鸡纳碱衍生的betaine催化剂的高识别和高选择性，这种策略仍然是没有报道的。
[0059]
3)通过生物活性测试，此类化合物对人类肺癌(a549),人类结肠癌(ht-29), 人类肾癌细胞(786-o)以及宫颈癌细胞等均具有中等的抑制活性(如图1所示)，同时化合物3e，3h，3j，3n，3r,和3t对于目前流行的铁死亡相关的人类肾癌细胞和卵巢癌细胞也具有明显的抑制活性(如图2所示)，特别是化合物3r，并且能够通过铁死亡抑制剂来完全恢复细胞活性，同时通过机理进一步的研究表明与以往的铁死亡机理并不相同，可能为铁死亡提供新的作用机制。
[0060]
综上所述，本发明拟利用不同的催化策略来达到不同产率和光学活性要求的目标产物，同时也可以利用两种不同的催化剂通过接力催化不同的过程来实现高光学活性新的结构骨架化合物，反应条件温和，工艺简单，所得产物有潜在的生物活性，这将对新药筛选有重要意义，同时这种新的策略可以为开发新的催化模式提供重要参考意义。
[0061]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0062]
图1显示了本发明部分化合物对海拉细胞、人肺癌细胞、人结肠癌细胞、人肾癌细胞、卵巢癌细胞的抑制作用。
[0063]
图2显示了三氟甲磺酰基过氧化物衍生物对人类肾癌细胞和卵巢癌细胞抑制活性与浓度的关系。
具体实施方式
[0064]
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现手性金鸡纳碱衍生物对三氟甲磺酰基过氧化物衍生物的合成具有出色的催化效果，从而开发了一系列三氟甲磺酰基过氧化物衍生物的制备方法。在此基础上完成了本发明。
[0065]
定义
[0066]
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
[0067]
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
[0068]
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如c
1-c6烷基表示具有 1-6个(例如1、2、3、4、5或6个)碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
[0069]
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如c
2-c6烯基指具有2-6 个(例如2、3、4、5或6个)碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、 1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
[0070]
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如c
2-c6炔基是指具有 2-6个(例如2、3、4、5或6个)碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
[0071]
如本文所用，术语“环烷基”是指包含特定数目的c原子的环状烷基，如“c
3-c
12
环烷基”指具有3-12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。所述环烷基也可以稠合于芳基、杂芳基、杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，如等。本文中，环烷基意在包含取代环烷基。
[0072]
如本文所用，术语“环烯基”是指包含特定数目的c原子的部分不饱和环状基团，如c
5-c
12
环烯基，包括但不限于：环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等。
[0073]
如本文所用，术语“碳环基”是指包含特定数目的c原子的饱和或部分不饱和环状基团，其包含如上所述的环烷基和环烯基。
[0074]
如本文所用，术语“烷氧基”是指具有包含特定数目的碳原子的直链或支链的烷氧基，例如c
1-c6烷氧基表示具有1-6个(例如1、2、3、4、5或6个)碳原子的直链或支链的烷氧基；其具有式c
1-c6烷基-o-或-c
1-c5烷基-o-c
1-c5烷基(如，
ꢀ‑
ch
2-o-ch2ch3、-ch
2-o-(ch2)2ch3、-ch2ch
2-o-ch2ch3)结构，优选地为c1-c6 烷基-o-，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
[0075]
如本文所用，“杂环基(heterocyclyl)”是指包含特定原子数，且具有选自n、s 和o的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，例如“3-18元杂环基”是指具有3-18 个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个)原子的且其中1-3个(例如1、2或3个)原子为
选自下组n、s和o的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。3-18 元杂环基优选3-8元杂环基，更优选3-6元或6-8元杂环基。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2h-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。所述杂环基可以稠合于杂芳基、芳基或碳环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，如等。
[0076]
如本文所用，“芳基”是指包括特定碳原子数且环上不含杂原子的芳香族环基，例如“c6-c10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个(例如6、7、8、9或10 个)碳原子的芳香族环基，所述芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环(如等)。芳基可以是任选取代的或未取代的。
[0077]
如本文所用，“杂芳基”指包括特定碳原子数，且具有1-3个(例如1、2或3个) 原子为选自下组n、s和o的杂原子的环状芳香基，例如“5-15元杂芳基”指具有 5-15个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)原子的且其中1-3个(例如1、2或3个)原子为选自下组n、s和o的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
[0078]
如本文所用，“卤素”指f、cl、br和i，更佳地，卤素选自f、cl和br。
[0079]
如本文所用，“氨基”指-nh2。
[0080]
如本文所用，“羧基”是指-c(＝o)or’，其中r’是氢、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、 c
2-c6烯基、c
3-c
12
环烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基(例如芐基)或c
5-c
14
杂芳基。即，本文所用“羧基”意在包括羧酸酯基。
[0081]
如本文所用，硅烷基指-si(r”)3，其中，r”是氢或c
1-6
烷基。
[0082]
本文中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。
[0083]
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：d、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、3-12元杂环基、c
3-c
12
环烷基、5-10 元杂芳基、c
6-c
10
芳基。
[0084]
本文中“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必须出现的，并且该描述包括所述事件或状况发生的情况，以及所述事件或状况不发生的情况。
[0085]
本文中，术语“多个”独立指2、3、4、5个或大于5个的正整数。
[0086]
药物组合物和施用方法
[0087]
由于本发明化合物对多种癌细胞具有优异的抑制活性，尤其是铁死亡相关的人类肾癌细胞和卵巢癌细胞，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解癌症和与铁死亡相关的疾病。
[0088]
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-3000(活性剂量范围3-30mg/kg)mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-2000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
[0089]“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
[0090]
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
[0091]
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0092]
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0093]
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、 1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
[0094]
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0095]
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
[0096]
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
[0097]
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
[0098]
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选6～600mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0099]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明中用到的起始原料未经特别说明，均为商业购买。
[0100]
实施例
[0101]
实施例1细胞增殖抑制试验以及促铁死亡机理研究
[0102]
细胞种板
[0103]
1)细胞来源为客户选取睿智化学细胞库中的细胞，细胞复苏后，至少传代两次，细胞生长状态良好后开始后续实验。
[0104]
2)消化细胞，vi-cell xr细胞计数仪计数，将细胞悬液调至合适密度。
[0105]
3)将细胞悬液加入96孔板中(购自corning，货号：3903)，孵育时间为72小时，96小时或120小时，100μl/孔；孵育时间为144小时或者168小时，150μl/孔。标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板放置于37度二氧化碳培养箱中过夜。
[0106]
化合物添加
[0107]
种板第二天，将化合物加到相应的孔板中，0.5％dmso作为对照。化合物10um 为起始浓度，3倍稀释，10个梯度，孵育120h，双复孔。
[0108]
检测
[0109]
加100μl ctg试剂(购自promega，货号：g7558)，读取96孔板化学发光值。
[0110]
数据分析
[0111]
xl-fit软件进行数据分析，计算化合物的ic50值。
[0112]
结果
[0113]
由实验结果图1可知，此类化合物对人类肺癌(a549),人类结肠癌(ht-29), 人类肾癌细胞(786-o)以及宫颈癌细胞(es2)等均具有一定的抑制活性。
[0114]
由实验结果图2可知，化合物3e，3h，3j，3n，3r,和3t对于目前流行的铁死亡相关的人类肾癌细胞和卵巢癌细胞也具有一定的抑制活性(如图2所示)，特别是化合物3r(图2-786o-板2b)当其浓度为log
10
([化合物])＝-1mm时细胞增殖抑制率为100％，几乎全部抑制，此时对照组中当加入铁死亡抑制剂fer1时，细胞的抑制率几乎为零，说明化合物3r在铁死
亡中具有很重要的作用。发明人对机理做了进一步的研究如图2(786-o和es2),通过对照实验，化合物3r联合 dfo(铁死亡螯合抑制剂)不能够拯救细胞的凋亡，说明化合物3r不是通过铁死亡螯合抑制剂的作用途径来影响铁死亡；当化合物3r联合ml210(gpx4抑制剂) 发现并不能够促进细胞的凋亡，说明3r也不是通过ml210来抑制gpx4的积累从而促进细胞的凋亡的途径作用于铁死亡的。
[0115]
实施例2金鸡纳碱衍生物相转移催化剂的合成
[0116][0117]
式中：ar为各种芳基，r2为烯丙基、苄基以及各种芳基；
[0118]
反应式中，arch2br表示苄溴，ar可以是其他任意芳基取代基；ch3cn表示乙腈，chcl3代表氯仿；r可以是芳基，烯丙基，苄基。
[0119]
在反应瓶中，将化合物i和苄溴(当量比为1:1.1)溶解于乙腈和氯仿混合溶液中(比例为3：1)。将反应在室温或零度条件下搅拌24～48小时至反应完全，反应液在减压旋蒸浓缩后，粗产物通过硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷 (10％氨水)/甲醇＝15/1),得到相应的催化剂a或b，为浅黄色或棕色固体。
[0120]
实施例3三氟甲磺酰基烯烃的合成
[0121][0122]
式中t-buli代表叔丁基锂，也可以替换为仲丁基锂，ether代表乙醚，需要蒸馏无水处理，tf2o代表三氟甲磺酸酐。
[0123]
在惰性气体保护干燥无水处理的反应瓶里加入乙醚和三甲基硅基碘试剂1，然后降温到负78摄氏度，然后慢慢加入2.2当量的叔丁基锂，一个小时后加入0.5 当量的三氟甲磺酸酐，再过一个小时加入0.5当量烷基取代的醛，12小时候加水处理萃取过硅胶柱得到相应的目标产物三氟甲磺酰基烯烃，产率为50％～70％.
[0124]
实施例4非光学活性三氟甲磺酰基过氧化物的制备
[0125][0126]
式中tea代表三乙胺，toluene代表甲苯，rt代表室温
[0127]
室温条件下，于反应瓶中加入适量的甲苯做溶剂，然后加入实施例2中制备的化合物1和商业可得的过氧化氢化物2a,其投料比为1:2，然后加入催化量的三乙胺(tea)30％，或者三乙烯二胺(dabco)或者其他未列出的有机无机弱碱(催化量或当量)，过夜待反应结束后过硅胶柱得到相应的目标产物三氟甲磺酰基过氧化物3，产率为70％～90％.
[0128]
实施例5光学活性三氟甲磺酰基烯烃的合成策略(一)
[0129][0130]
式中kinetic resolution代表动力学拆分，cat.2代表用的是催化剂2，koac 代表乙酸钾，toluene代表甲苯，yield代表产率，ee代表对映选择性即光学纯。
[0131]
在0摄氏度的条件下，于加入甲苯的反应瓶里加入催化剂2 2.5％摩尔，然后加入乙酸钾(koac)20％摩尔的50％水溶液，最后加入反应原料消旋体，每隔十分钟用核磁和高效液相检测，直到达到》99％光学纯度后，快速低温处理过硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷：40:1:1为洗脱剂，得到相应的光学纯目标产物三氟甲磺酰基过氧化物(光学活性大于99％，产率为30％～40％)。
[0132]
实施例6光学活性三氟甲磺酰基烯烃的合成策略(二)
[0133][0134]
式中conjugate addition代表共轭加成，cat.1代表用的是催化剂1，na2co3 代表碳酸钠，toluene代表甲苯，yield代表产率，ee代表对映选择性即光学纯。
[0135]
在0摄氏度的条件下，于加入甲苯的反应瓶里加入催化剂1 5％摩尔和碳酸钠固体20％摩尔，然后加入2.0当量的过氧化氢化物2a，待搅拌1～2分钟后加入原料1，用核磁检测
待反应完全后，过硅胶柱处理，石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷：40:1:1为洗脱剂，得到相应的光学纯目标产物三氟甲磺酰基过氧化物(光学活性80％～90％，产率为70％～90％)。
[0136]
实施例7光学活性三氟甲磺酰基烯烃的合成策略(三)
[0137][0138]
式中conjugate addition代表共轭加成，kinetic resolution代表动力学拆分，cat.1 和cat.2分别代表用的是催化剂1和催化剂2，na2co3代表碳酸钠，koac代表乙酸钾，toluene代表甲苯，yield代表产率，ee代表对映选择性即光学纯。
[0139]
在0摄氏度的条件下，于加入甲苯的反应瓶里加入催化剂1 5％摩尔和碳酸钠固体20％摩尔，然后加入2.0当量的过氧化氢化物2a，待搅拌1～2分钟后加入原料1，用核磁检测待原料1完全消耗后，加入1.0当量三苯基膦消耗过量的过氧化氢化物2a，然后加入催化剂2 2.5％摩尔，然后加入乙酸钾(koac)20％摩尔的50％水溶液，每隔三十分钟用核磁和高效液相检测，直到达到》99％光学纯度后，快速低温处理过硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷：40:1:1为洗脱剂，得到相应的光学纯目标产物三氟甲磺酰基过氧化物(光学活性大于99％，产率为45％～65％)。
[0140]
实施例8
[0141]
下列为部分优选的光学活性三氟甲磺酰基过氧化物3的表征：
[0142][0143]
性状：无色油状物；
[0144]
产率：26.0毫克，61％；
[0145]
光学纯度：》99％ee；
[0146]
hplc分析条件：chiralpak ad-3x2(正己烷/i-proh＝99.8/0.2,1.0ml/min), tr(minor)13.9min,tr(major)15.9min；
[0147]
旋光度：[α]
d20
＝-88.56
°
(c 1.0,chcl3)；
[0148]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.51
–
7.43(m,2h),7.39
–
7.34(m,2h),7.32
–ꢀ
7.27(m,1h),7.25(d,j＝1.2hz,1h),7.22
–
7.14(m,1h),7.12
–
7.05(m,2h), 4.53(ddt,j＝11.1,8.1,4.0hz,1h),3.84(dd,j＝14.4,4.2hz,1h),3.28
–
3.13(m, 1h),2.62(ddd,j＝14.9,10.1,5.4hz,1h),2.46(ddd,j＝13.9,9.8,6.5hz,1h), 2.04(tdd,j＝13.5,6.9,3.6hz,1h),1.99
–
1.91(m,1h),1.64(s,3h),1.62(s,3h). 13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ144.4,140.5,128.5,128.3,128.2,127.5,126.2, 125.6,119.3(q,j
c-f
＝327.6hz),83.7,75.8,52.1,34.6,31.2,26.6,26.2.
19
f nmr (471mhz,cdcl3)δ-78.9；
[0149]
hrms m/z(esi
+
):计算值c20h23f3o4sna([m+na]
+
)439.1152,检测值 439.1167。
[0150][0151]
性状：无色油状物；
[0152]
产率：20.0毫克，52％；
[0153]
光学纯度：》99％ee；
[0154]
hplc分析条件：chiralpak id-3+ibn-3(正己烷/i-proh＝99.8/0.2,1.0 ml/min),tr(major)10.7min,tr(minor)11.5min；
[0155]
旋光度：[α]
d25
＝-53.96
°
(c 1.0,chcl3)；
[0156]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.48
–
7.43(m,2h),7.34(dd,j＝8.4,6.9hz, 2h),7.29
–
7.24(m,1h),4.40(dt,j＝7.3,4.9hz,1h),3.79(dd,j＝14.6,4.7hz, 1h),3.34(dd,j＝14.6,5.1hz,1h),2.20(h,j＝8.1hz,1h),1.70
–
1.65(m,2h), 1.63(s,3h),1.60(s,3h),1.52
–
1.41(m,4h),1.27
–
1.11(m,2h).
13
c nmr(126 mhz,cdcl3)δ144.5,128.0,127.3,125.6,119.41(q,j
c-f
＝327.3hz),83.6,79.5, 51.6,42.2,28.9,27.9,26.6,26.1,25.5,25.4.
19
f nmr(471mhz,cdcl3)δ-79.1.
[0157]
hrms m/z(esi
+
):计算值c20h20brn2o2([m+h]
+
)399.0703,检测值 399.0700。
[0158][0159]
性状：无色油状物；
[0160]
产率：21.0毫克，53％；
[0161]
光学纯度：》99％ee；
[0162]
hplc分析条件：chiralpak ad-3x2(正己烷/i-proh＝99.8/0.2,1.0ml/min), tr(minor)16.3min,tr(major)18.0min；
[0163]
旋光度：[α]
d25
＝-76.84
°
(c 1.0,chcl3)；
[0164]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.5
–
7.4(m,2h),7.4
–
7.3(m,2h),7.3
–
7.3 (m,1h),4.5(dq,j＝9.6,3.7hz,1h),3.9(dd,j＝14.4,3.9hz,1h),3.4(t,j＝6.4 hz,2h),3.2(dd,j＝14.4,7.2hz,1h),1.9
–
1.8(m,1h),1.8
–
1.7(m,2h),1.6(s, 3h),1.6(s,3h),1.6
–
1.5(m,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ144.2,128.2, 127.6,125.6,119.3(q,j
c-f
＝327.0hz),83.8,75.9,52.1,44.1,30.5,28.2,26.7, 25.9.
19
f nmr(471mhz,cdcl3)δ-78.8.
[0165]
hrms m/z(esi
+
):计算值c15h20clf3o4sna([m+na]
+
)411.0615,检测值 411.0611。
[0166][0167]
性状：无色油状物；
[0168]
产率：23.0毫克，49％；
[0169]
光学纯度：》99％ee；
[0170]
hplc分析条件：chiralpak ad-3x2+ad-h(正己烷/i-proh＝99.8/0.2,1.0 ml/min),tr(minor)13.5min,tr(major)14.4min；
[0171]
旋光度：[α]
d25
＝-44.96
°
(c 1.0,chcl3)；
[0172]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.48
–
7.39(m,2h),7.33(dd,j＝8.4,6.9hz, 2h),7.29
–
7.24(m,1h),4.77
–
4.61(m,1h),3.75(dd,j＝14.6,5.5hz,1h),3.59 (dt,j＝10.6,5.3hz,1h),3.56
–
3.40(m,2h),1.98
–
1.84(m,2h),1.60(d,j＝3.5 hz,6h),0.85(s,9h),-0.00(s,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ144.5,128.1, 127.4,125.5,119.3(q,j
c-f
＝327.3hz),83.6,74.1,58.7,52.3,35.5,26.4,26.4, 25.8,18.1,-5.5.
19
f nmr(565mhz,cdcl3)δ-79.00.
[0173]
hrms m/z(esi
+
):计算值c20h33f3o5ssina([m+na]
+
)493.1649,检测值 493.1668。
[0174][0175]
性状：无色油状物；
[0176]
产率：21.0毫克，56％；
[0177]
光学纯度：》99％ee；
[0178]
hplc分析条件：chiralpak ibn-3+ic-3(正己烷/i-proh＝99.8/0.2,1.0 ml/min),tr(major)12.9min,tr(minor)14.0min；
[0179]
旋光度：[α]
d25
＝-70.52
°
(c 1.0,chcl3)；
[0180]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.3
–
7.3(m,2h),7.2(t,j＝7.6hz,2h),7.2
–ꢀ
7.1(m,1h),5.5(ddt,j＝16.2,11.1,6.5hz,1h),4.9
–
4.8(m,1h),4.5
–
4.3(m, 1h),3.7(dd,j＝14.4,4.1hz,1h),3.1(ddd,j＝14.5,7.1,1.0hz,1h),1.9(dddt,j ＝13.5,9.0,5.8,1.6hz,1h),1.9
–
1.7(m,1h),1.7
–
1.5(m,2h),1.5(s,3h),1.5(s, 3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ144.5,136.8,128.2,127.5,125.6,119.3(q, j
c-f
＝327.2hz),115.7,83.7,75.8,52.2,32.3,29.2,26.5,26.3.
19
f nmr(471mhz, cdcl3)δ-78.9.
[0181]
hrms m/z(esi
+
):计算值c16h21f3o4sna([m+na]
+
)389.1008,检测值 389.1010。
[0182]
colorless oil；20.5mg,56.0％yield；》99％ee；[α]2d5
–
70.52(c 1.0,chcl3)；hrms (esi)m/z 335.1749(m+h
+
),calc.for c
21h23
n2o
2 335.1754.
[0183][0184]
性状：无色油状物；
[0185]
产率：26.0毫克，64％；
[0186]
光学纯度：》99％ee；
[0187]
hplc分析条件：chiralpak ibn-3+ic-3(正己烷/i-proh＝99.8/0.2,1.0 ml/min),tr(major)11.4min,tr(minor)12.4min；
[0188]
旋光度：[α]
d25
＝-75.20
°
(c 1.0,chcl3)；
[0189]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.3
–
7.2(m,2h),7.2(dd,j＝8.5,6.9hz,2h), 7.1
–
7.1(m,1h),5.3
–
5.1(m,1h),5.1
–
4.9(m,1h),4.3(ddt,j＝8.5,7.1,4.2hz, 1h),3.7(dd,j＝14.4,4.2hz,1h),3.0(dd,j＝14.4,6.9hz,1h),2.0
–
1.6(m,4h), 1.6
–
1.5(m,2h),1.5(s,3h),1.4(s,3h),0.8(t,j＝7.5hz,3h).
13
c nmr(126 mhz,cdcl3)δ144.4,133.2,128.1,127.5,126.9,125.6,119.3(q,j
c-f
＝327.2hz), 83.6,75.9,52.2,33.2,26.5,26.2,22.8,20.5,14.2.
19
f nmr(471mhz,cdcl3)δ
ꢀ‑
78.9.
[0190]
hrms m/z(esi
+
):计算值c19h27f3o4sna([m+na]
+
)431.1474,检测值 431.1469。
[0191][0192]
性状：浅黄色油状物；
[0193]
产率：24.0毫克，58％；
[0194]
光学纯度：》99％ee；
[0195]
hplc分析条件：chiralpak ibn-3+ic-3(正己烷/i-proh＝99.8/0.2,1.0 ml/min),tr(major)17.5min,tr(minor)19.0min；
[0196]
旋光度：[α]
d25
＝-34.56
°
(c 1.0,chcl3)；
[0197]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.47
–
7.42(m,2h),7.38
–
7.32(m,2h),7.30
–ꢀ
7.26(m,1h),5.83
–
5.80(m,2h),4.56(ddt,j＝8.4,6.7,4.1hz,1h),3.83(dd,j＝ 14.4,4.3hz,1h),3.26
–
3.16(m,1h),2.57(ddd,j＝14.9,8.9,5.5hz,1h),2.45 (ddd,j＝15.5,8.7,7.0hz,1h),2.23(s,3h),2.12
–
2.03(m,1h),2.01
–
1.87(m, 1h),1.62(d,j＝6.9hz,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ152.1,150.7,144.4, 128.2,127.5,125.6,119.31(q,j
c-f
＝327.2hz),106.1,105.9,83.7,75.6,52.1,31.5, 26.5,26.3,23.7,13.5.
19
f nmr(471mhz,cdcl3)δ-78.9.
[0198]
hrms m/z(esi
+
):计算值c
24h20
brno3na([m+na]
+
)443.1111,检测值 443.1108。
[0199][0200]
性状：无色油状物；
[0201]
产率：24.0毫克，46％；
[0202]
光学纯度：》99％ee；
[0203]
hplc分析条件：chiralpak ic-3(正己烷/i-proh＝98/0.2,1.0ml/min),t
r (minor)20.7min,tr(major)22.8min；
[0204]
旋光度：[α]
d25
＝-109.80
°
(c 1.0,chcl3)；
[0205]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.5
–
7.4(m,2h),7.4(td,j＝7.2,1.3hz,2h), 7.3
–
7.3(m,1h),4.5(qd,j＝7.3,3.1hz,1h),3.9(dd,j＝14.3,3.2hz,3h),3.2 (dd,j＝14.3,7.7hz,1h),2.5(d,j＝37.0hz,2h),1.7(s,3h),1.5(s,3h),1.5(d,j ＝6.7hz,2h),1.4(s,9h),1.4(dt,j＝13.1,3.0hz,1h),1.3
–
1.1(m,2h),1.0
–
0.8 (m,2h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ154.7,144.5,128.2,127.6,125.7,119.3(q, j
c-f
＝327.2hz),83.5,79.3,74.1,52.4,40.1,32.4,28.4,27.2,25.4.
19
f nmr(471 mhz,cdcl3)δ-78.9.
[0206]
hrms m/z(esi
+
):计算值c23h34f3no6sna([m+na]
+
)532.1951,检测值 532.1957。
[0207][0208]
性状：无色油状物；
[0209]
产率：18.0毫克，43％；
[0210]
光学纯度：》99％ee；
[0211]
hplc分析条件：chiralpak ad-3x2(正己烷/i-proh＝99.8/0.2,1.0ml/min), tr(minor)28.7min,tr(major)31.4min；
[0212]
旋光度：[α]
d25
＝-66.28
°
(c 1.0,chcl3)；
[0213]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.5
–
7.4(m,2h),7.4
–
7.3(m,2h),7.3
–
7.3 (m,1h),4.5(ddt,j＝10.8,7.6,3.8hz,1h),3.8(dd,j＝14.4,4.0hz,1h),3.7(s, 3h),3.2(ddd,j＝14.4,7.2,1.2hz,1h),2.2(t,j＝7.5hz,2h),1.7(dddd,j＝13.9, 10.0,6.1,3.7hz,1h),1.6(s,3h),1.6
–
1.6(m,1h),1.6(s,3h),1.5(dddd,j＝13.7, 8.6,6.9,2.8hz,2h),1.3
–
1.2(m,1h),1.2
–
1.1(m,1h).
13
c nmr(151mhz, cdcl3)δ173.7,144.4,128.1,127.5,125.6,119.3(q,jc-f＝327.2hz),83.7,76.2, 52.1,51.5,33.7,32.8,26.6,26.1,24.6,24.4.
19
f nmr(565mhz,cdcl3)δ-78.9.
[0214]
hrms m/z(esi
+
):计算值c18h25f3o6sna([m+na]
+
)449.1216,检测值 449.1222。
[0215]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独
引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围中。

技术特征：
1.一种三氟甲磺酰基过氧化物衍生物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物具有式(i)所示的结构：其中，所述的r选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、硅烷基氧基、c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c6烷氧基、c
3-c8碳环基、c
3-c8环烷氧基、c
6-c
10
芳基、c
1-c6烷基-c
6-c
10
芳基、3-12元杂环基、c
1-c6烷基-3-12元杂环基、5-12元杂芳基或c
1-c6烷基-5-12元杂芳基；且所述的r基团可以任选地被1-4个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、c
3-c8硅烷基氧基、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c(o)or4；其中，r4为c
1-c6烷基；所述的r3选自下组：c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8饱和或部分不饱和碳环基、c
6-c
10
芳基、c
5-c
12
杂环基、或c
5-c
12
杂芳基；且所述的r3任选地被1-4个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、硅烷基氧基、c
1-c4烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c4卤代烷基，或者未取代的或被一个或多个ra取代的选自下组的基团：c
6-c
10
芳基、c
3-c8碳环基、3-12元杂环基、或5-12元杂芳基；其中，ra选自下组：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、c
3-c8硅烷基氧基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8碳环基；其中，所述的碳环基或杂环基为饱和或部分不饱和的。在另一优选例中，所述的化合物具有光学活性。在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物具有式(ii)所示的结构：所述化合物具有式(ii)所示的结构：其中，r1选自下组：c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c6烷氧基、c
3-c8碳环基、c
6-c
10
芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基；且所述的r1可以被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、c
3-c8硅烷基氧基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8碳环基。
3.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述的r1选自下组：c
6-c
10
芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基；其中，所述芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1-4个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、c
3-c8硅烷基氧基、c
1-c4烷基或c
1-c4卤代烷基。在另一优选例中，r1为苯基。4.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述的r选自下组：c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c6烷氧基、c
3-c8饱和或部分不饱和碳环基、c
1-c6烷基-c
6-c
10
芳基、c
1-c6烷基-c
5-c
12
杂环基、c
5-c
12
杂芳基或c
1-c6烷基-c
5-c
12
杂芳基；且所述的r可以进一步被选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、c
3-c8硅烷基氧基、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c(o)or4；其中，r4为c
1-c6烷基。5.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述的r选自下组：6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述的化合物选自下组：
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
7.如权利要求1-6任一所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：以1,2-不饱和三氟甲磺酰基烯烃和过氧化氢化物为原料，以有机碱为催化剂，在惰性溶剂中反应得到非光学活性的三氟甲磺酰基过氧化物衍生物。在另一优选例中，所述的有机碱选自下组：三乙胺(tea)、三乙烯二胺(dabco)。在另一优选例中，所述的惰性溶剂为甲苯。8.如权利要求1-6任一所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：以1,2-不饱和三氟甲磺酰基烯烃和过氧化氢化物为原料，或以非光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物为原料，在无机碱存在下，以光学活性金鸡纳碱衍生物为催化剂，在惰性溶剂中反应得到光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物；
所述的光学活性金鸡纳碱衍生物的结构如下式(iii)所示：其中，所述的ar为c
6-c
14
芳基；r2为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、c
3-c8饱和或部分不饱和碳环基、c
1-c6烷基-c
6-c
10
芳基、c
1-c6烷基-5-7杂环基、5-7元杂芳基、c
1-c6烷基-5-7元杂芳基、c
6-c
10
芳基；并且，所述芳基和杂芳基各自任选地被1-4个选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、羧基、硅烷基氧基、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷基、或苯基。在另一优选例中，所述方法包括步骤：在另一优选例中，所述方法包括步骤：在另一优选例中，所述方法包括步骤：在另一优选例中，所述方法包括步骤：9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述原料为非光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物；和/或；所述无机碱为醋酸钾；和/或；所述惰性溶剂为甲苯；和/或；所述光学活性金鸡纳碱衍生物的结构如下式(v)所示：
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述原料为1,2-不饱和三氟甲磺酰基烯烃和过氧化氢化物；和/或；所述无机碱为碳酸钠；和/或；所述惰性溶剂为甲苯；和/或；所述光学活性金鸡纳碱衍生物的结构如下式(vii)所示：11.如权利要求1所述的化合物的光学纯体的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)用如权利要求7-10任一所述的方法制备式ix化合物；(2)在无机碱存在下，以光学活性金鸡纳碱衍生物为催化剂，在惰性溶剂中进行拆分，从而提高所述的光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物的光学活性，即，如式(ix)所示的两步反应：在另一优选例中，所述步骤(1)和步骤(2)在同一反应容器中连续完成。

技术总结
本发明公开了一种通式(I)所示的三氟甲磺酰基过氧化物衍生物，R、R3等在具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及该三氟甲磺酰基过氧化物衍生物的制备方法，尤其是光学活性三氟甲磺酰基过氧化物衍生物的制备方法。磺酰基过氧化物衍生物的制备方法。磺酰基过氧化物衍生物的制备方法。


技术研发人员：邓力 柳祥圆 罗济生
受保护的技术使用者：西湖大学
技术研发日：2022.03.02
技术公布日：2023/9/12