一种合成N-环己基-2-苯并噻唑的方法与流程

一种合成n-环己基-2-苯并噻唑的方法
技术领域
1.本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及n-环己基-2-苯并噻唑的合成方法。


背景技术：

2.苯并噻唑类化合物自合成以来被广泛应用于农药、医药等领域，工业上可以用作橡胶促进剂、硫化剂、纤维、塑料染色剂，农业上可用作抗菌剂、杀虫剂、杀真菌剂等，医药上可用于抗寄生虫、抗癌等。对苯并噻唑的修饰主要是在苯环上引入不同的取代基和在2位上引入不同的活性基团，其中2位活性基团对其活性影响最大。
3.在苯并噻唑2位上引入氨基衍生物，可使其获得席夫碱性质，从而表现出多种生物学活性，当其通过n、s原子与金属离子结合形成杂环金属配合物时，会大大增强对真菌和细菌微生物的抑菌活性，还可对人体癌细胞的细胞毒性进行检测。
4.作为一种2位引入了氨基衍生物的苯并噻唑类化合物，n-环己基-2-苯并噻唑结构式为：
[0005][0006]
目前，合成n-环己基-2-苯并噻唑的方法主要有：(1)2-碘基异硫腈酸苯酯与环己胺在四丁基溴化磷催化下合成n-环己基-2-苯并噻唑；(2)异硫腈酸环己酯与2-巯基苯胺在水或者二甲基亚砜(dmso)中加热合成n-环己基-2-苯并噻唑；(3)氯代苯并噻唑和环己胺在dmso中采用k2co3脱酸，cui作催化剂合成n-环己基-2-苯并噻唑。
[0007]
visekhonuo kuotsu等人(an environmentally benign synthesis of tetrabutylphosphonium tribromide(tbptb)
–
a versatile and efficient phase transfer reagent for organic transformations[j].green chemistry letters and reviews,2021,14(2):424-433)使用2-碘基异硫腈酸苯酯与环己胺在四丁基溴化磷催化下得到n-环己基-2-苯并噻唑，产率为80％。该方法的产率并不是很高，并且原料和催化剂来源不广泛，含卤素催化剂易造成污染。
[0008]
ritika sharma等人(water-mediated synthesis of benzazole and thiourea motifs by reacting naturally occurring isothiocyanate with amines[j].synthetic communications,2015,45:2106-2114)通过异硫腈酸环己酯与2-巯基苯胺在120℃反应48h合成n-环己基-2-苯并噻唑，产率为56％。该方法产率较低，操作过程复杂、耗时长，且原料来源不广泛。
[0009]
st
é
phanie toulot等人(convenient and reliable routes towards 2-aminothiazoles:palladium-catalyzed versus copper-catalyzed aminations of halothiazoles[j].advanced synthesis&catalysis,2013,355(16):3263-3272)使用氯代苯并噻唑与环己胺在dmso中采用k2co3脱酸在cui的催化下反应得到n-环己基-2-苯并噻唑。该方法使用dmso作为溶剂，后处理和回收困难，且含卤素催化剂易造成环境污染。
[0010]
因此，现有的合成n-环己基-2-苯并噻唑的方法存在产率低、原料和催化剂来源不广泛、催化剂易造成环境污染、操作复杂、溶剂后处理和回收困难等问题。本领域需要一种简单环保的n-环己基-2-苯并噻唑的合成方法。


技术实现要素：

[0011]
针对上述合成方法的缺点，本发明提供一种新的n-环己基-2-苯并噻唑的合成方法，该方法以环己胺和2-卤代苯并噻唑为原料，采用醇类溶剂作溶剂，在60-80℃之间直接合成目标产物。本发明的方法操作简单，原料易得，不使用含卤素催化剂，污染小，产品纯度和收率较高，不使用dmso作溶剂，解决了dmso回收和提纯较难的问题。
[0012]
具体而言，本发明的合成n-环己基-2-苯并噻唑的方法包括以下步骤：
[0013]
使环己胺和2-卤代苯并噻唑在脱酸剂的存在下在醇类溶剂中于60-80℃反应生成n-环己基-2-苯并噻唑。
[0014]
在一个或多个实施方案中，所述脱酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。
[0015]
在一个或多个实施方案中，所述醇类溶剂为低沸点醇类溶剂，优选沸点≤120℃。
[0016]
在一个或多个实施方案中，所述醇类溶剂选自c1-c4醇，例如选自乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，优选为乙醇。
[0017]
在一个或多个实施方案中，所述2-卤代苯并噻唑选自2-氯代苯并噻唑、2-溴代苯并噻唑和2-碘代苯并噻唑中的一种或多种，优选为2-氯代苯并噻唑。
[0018]
在一个或多个实施方案中，反应温度为70-75℃。
[0019]
在一个或多个实施方案中，反应时间为4-8h。
[0020]
在一个或多个实施方案中，环己胺和2-卤代苯并噻唑的摩尔比为(1-1.5):1。
[0021]
在一个或多个实施方案中，环己胺和2-卤代苯并噻唑的摩尔比为(1-1.2):1。
[0022]
在一个或多个实施方案中，脱酸剂和2-卤代苯并噻唑的摩尔比为(1-3):1。
[0023]
在一个或多个实施方案中，醇类溶剂的用量为环己胺和2-卤代苯并噻唑总质量的3-8倍。
[0024]
在一个或多个实施方案中，所述方法包括：将环己胺、脱酸剂和醇类溶剂的混合物加热至60-80℃后，再滴加2-卤代苯并噻唑在60-80℃下进行反应。
[0025]
在一个或多个实施方案中，2-卤代苯并噻唑的滴加速度≤0.2mol/h。
[0026]
在一个或多个实施方案中，2-卤代苯并噻唑的滴加速度≤0.1mol/h。
[0027]
在一个或多个实施方案中，2-卤代苯并噻唑的滴加速度为0.05-0.1mol/h。
[0028]
在一个或多个实施方案中，所述方法还包括：反应完毕之后，趁热过滤掉反应体系中的无机盐后，溶液经减压回收溶剂后降温至常温过滤，滤饼经过洗涤、干燥，得到n-环己基-2-苯并噻唑。
具体实施方式
[0029]
为使本领域技术人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及权利要求书中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应
以本说明书的定义为准。
[0030]
本文描述和公开的理论或机制，无论是对或错，均不应以任何方式限制本发明的范围，即本发明内容可以在不为任何特定的理论或机制所限制的情况下实施。
[0031]
本文中，“包含”、“包括”、“含有”以及类似的用语涵盖了“基本由
……
组成”和“由
……
组成”的意思，例如，当本文公开了“a包含b和c”时，“a由b和c组成”应当认为已被本文所公开。
[0032]
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征如数值、数量、含量与浓度仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值(包括整数与分数)。
[0033]
本文中，若无特别说明，百分比是指质量百分比，比例是指质量比。
[0034]
本文中，当描述实施方案或实施例时，应理解，其并非用来将本发明限定于这些实施方案或实施例。相反地，本发明所描述的方法及材料的所有的替代物、改良物及均等物，均可涵盖于权利要求书所限定的范围内。
[0035]
本文中，为使描述简洁，未对各个实施方案或实施例中的各个技术特征的所有可能的组合都进行描述。因此，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，各个实施方案或实施例中的各个技术特征可以进行任意的组合，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。
[0036]
发明人通过采用醇类溶剂替代dmso作为溶剂，且不使用含卤素催化剂，在60-80℃之间直接合成n-环己基-2-苯并噻唑，解决了dmso回收和提纯较难的问题，且减少污染、操作简单方便、成品含量和收率更优。
[0037]
本发明发现醇类溶剂适合作为环己胺和2-卤代苯并噻唑反应合成n-环己基-2-苯并噻唑的溶剂，实现较高收率。适用于本发明的醇类溶剂优选为低沸点醇类溶剂，特别是沸点≤120℃的醇类溶剂，以便于反应后回收溶剂。适用于本发明的醇类溶剂包括乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等。在优选的实施方案中，本发明使用乙醇作为溶剂，有利于提高纯度和收率。如果使用dmso作为溶剂，产物在dmso中溶解度很大，蒸发溶剂很难使产物析出，难以获得较纯的产品，需要进行高温精馏，后处理繁琐。
[0038]
本发明中，醇类溶剂的用量可以为环己胺和2-卤代苯并噻唑总质量的3-8倍。在优选的实施方案中，醇类溶剂的用量为环己胺和2-卤代苯并噻唑总质量的4-6倍，例如4.5倍、5倍、5.5倍。
[0039]
适用于本发明的2-卤代苯并噻唑包括2-氯代苯并噻唑、2-溴代苯并噻唑和2-碘代苯并噻唑。优选地，使用2-氯代苯并噻唑，这有利于降低成本且易于放大生产。
[0040]
本发明中，环己胺和2-卤代苯并噻唑的投料摩尔比可以为(1-1.5):1。优选地，环己胺和2-卤代苯并噻唑的投料摩尔比为(1-1.2):1，例如1.05:1、1.1:1、1.15:1，这有利于提高纯度和收率。
[0041]
适用于本发明的脱酸剂可以是各种能够中和反应产生的卤化氢的碱性化合物。优选地，脱酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。相比使用氢氧化钠或氢氧化钾作为脱酸剂，使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾作为脱酸剂能够减少副反应产物2-乙氧基苯并噻唑。在一些实施方案中，脱酸剂为碳酸钠和/或碳酸钾，这有利于降低脱酸剂用量和气泡产生量。在一些实施方案中，脱酸剂为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾，
这有利于提高收率。
[0042]
本发明中，脱酸剂的用量为足以中和反应产生的卤化氢。通常，脱酸剂与2-卤代苯并噻唑的投料摩尔比为(1-3):1。例如，使用碳酸钠和/或碳酸钾作为脱酸剂时，脱酸剂与2-卤代苯并噻唑的投料摩尔比可以为(1-2):1，优选为(1-1.5):1，例如1:1、1.1:1、1.2:1；使用碳酸氢钠和/或碳酸氢钾作为脱酸剂时，脱酸剂与2-卤代苯并噻唑的投料摩尔比可以为(2-3):1，例如2:1、2.1:1、2.2:1、2.5:1。
[0043]
在一些实施方案中，环己胺、2-卤代苯并噻唑与脱酸剂的投料摩尔比为(1-1.2):1:(1-1.5)，醇类溶剂的用量为环己胺和2-卤代苯并噻唑总质量的4-6倍。
[0044]
本发明中，反应温度可以为60-80℃。温度高于80℃，则反应收率和纯度都较低。优选地，反应温度为70-75℃，这有利于减少副反应，提高反应收率和纯度。反应时间可以为4-8h，例如4.5h、5h、5.5h、6h、7h。反应时间低于4h，则反应不完全。
[0045]
本发明中，优选先将环己胺、脱酸剂和醇类溶剂的混合物加热至60-80℃后，再添加2-卤代苯并噻唑在60-80℃下进行反应。先将其他物料加热至反应温度后，再添加2-卤代苯并噻唑，有利于避免产生2-乙氧基苯并噻唑等副产物。本发明中，优选在添加2-卤代苯并噻唑时控制加入速度，以避免速度过快导致副反应较多。例如可以采用滴加的方式添加2-卤代苯并噻唑，滴加的速度优选≤0.2mol/h，更优选≤0.1mol/h，例如0.05-0.1mol/h，这可以有效减少副反应的发生。优选地，添加完2-卤代苯并噻唑后，继续反应4-5h，以保证反应完全。
[0046]
在一些实施方案中，先将环己胺、脱酸剂和醇类溶剂的混合物加热至60-80℃、优选70-75℃后，再以≤0.2mol/h、优选≤0.1mol/h的速度滴加2-卤代苯并噻唑进行本发明的反应。
[0047]
反应完毕之后，可以趁热过滤掉反应体系中的无机盐后，溶液经减压回收大部分溶剂后降温至常温过滤，滤饼经洗涤、干燥，即可获得n-环己基-2-苯并噻唑产品。可以使用乙醇和水进行洗涤。
[0048]
本发明较现有技术具有以下优点：
[0049]
(1)操作更为简单方便；
[0050]
(2)采用低沸点醇类作溶剂，回收容易、提纯简便；
[0051]
(3)不涉及卤素催化剂，污染小；
[0052]
(4)成品含量和收率高。
[0053]
下文将以具体实施例的方式阐述本发明。应理解，这些实施例仅仅是阐述性的，并非意图限制本发明的范围。实施例中所用到的方法、试剂和材料，除非另有说明，否则为本领域常规的方法、试剂和材料。实施例中的原料化合物均可通过市售途径购得。
[0054]
实施例1
[0055]
将10.9g环己胺、150g乙醇和11.7g碳酸钠投入四口烧瓶，加热至75℃左右开始缓慢滴加16.6g 2-氯苯并噻唑，1h滴加完毕后保温反应5h，至2-氯苯并噻唑反应完毕。趁热过滤无机盐，溶液经减压回收大部分溶剂后降温至常温，过滤，滤饼采用冰乙醇和水洗涤各洗涤一次后干燥。n-环己基-2-苯并噻唑成品纯度为99.2％，收率为90.8％。
[0056]
实施例2
[0057]
将10.9g环己胺、130g乙醇和11.7g碳酸钠投入四口烧瓶，加热至75℃左右开始缓
慢滴加16.6g 2-氯苯并噻唑，1h滴加完毕后保温反应5h，至2-氯苯并噻唑反应完毕。趁热过滤无机盐，溶液经减压回收大部分溶剂后降温至常温，过滤，滤饼采用冰乙醇和水洗涤各洗涤一次后干燥。n-环己基-2-苯并噻唑成品纯度为98.9％，收率为90.1％。
[0058]
实施例3
[0059]
将10.9g环己胺、150g异丙醇和11.7g碳酸钠投入四口烧瓶，加热至75℃左右开始缓慢滴加16.6g 2-氯苯并噻唑，1h滴加完毕后保温反应5h，至2-氯苯并噻唑反应完毕。趁热过滤无机盐，溶液经减压回收大部分溶剂后降温至常温，过滤，滤饼采用冰乙醇和水洗涤各洗涤一次后干燥。n-环己基-2-苯并噻唑成品含量为98.8％，收率为88.5％。
[0060]
实施例4
[0061]
将10.9g环己胺、150g正丁醇和11.7g碳酸钠投入四口烧瓶，加热至75℃左右开始缓慢滴加16.6g 2-氯苯并噻唑，1h滴加完毕后保温反应5h，至2-氯苯并噻唑反应完毕。趁热过滤无机盐，溶液经减压回收大部分溶剂后降温至常温，过滤，滤饼采用冰乙醇和水洗涤各洗涤一次后干燥。n-环己基-2-苯并噻唑成品含量为98.5％，收率为84.8％。
[0062]
实施例5
[0063]
将10.9g环己胺、150g乙醇和17.0g碳酸氢钠投入四口烧瓶，加热至75℃左右开始缓慢滴加16.6g 2-氯苯并噻唑，1h滴加完毕后保温反应5h，至2-氯苯并噻唑反应完毕。趁热过滤无机盐，溶液经减压回收大部分溶剂后降温至常温，过滤，滤饼采用冰乙醇和水洗涤各洗涤一次后干燥。n-环己基-2-苯并噻唑成品含量为98.8％，收率为91.3％。
[0064]
实施例6
[0065]
将10.9g环己胺、150g乙醇和11.7g碳酸钠投入四口烧瓶，加热至75℃左右开始缓慢滴加21.4g 2-溴苯并噻唑，1h滴加完毕后保温反应5h，至2-溴苯并噻唑反应完毕。趁热过滤无机盐，溶液经减压回收大部分溶剂后降温至常温，过滤，滤饼采用冰乙醇和水洗涤各洗涤一次后干燥。n-环己基-2-苯并噻唑成品含量为97.3％，收率为86.6％。

技术特征：
1.一种合成n-环己基-2-苯并噻唑的方法，其特征在于，所述方法包括：使环己胺和2-卤代苯并噻唑在脱酸剂的存在下在醇类溶剂中于60-80℃反应生成n-环己基-2-苯并噻唑。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自c1-c4醇，例如选自乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，优选为乙醇；和/或所述醇类溶剂的沸点≤120℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-卤代苯并噻唑选自2-氯代苯并噻唑、2-溴代苯并噻唑和2-碘代苯并噻唑中的一种或多种，优选为2-氯代苯并噻唑。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为70-75℃；和/或反应时间为4-8h。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，环己胺和2-卤代苯并噻唑的摩尔比为(1-1.5):1，优选(1-1.2):1。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱酸剂和2-卤代苯并噻唑的摩尔比为(1-3):1。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂的用量为环己胺和2-卤代苯并噻唑总质量的3-8倍。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：将环己胺、脱酸剂和醇类溶剂的混合物加热至60-80℃后，再滴加2-卤代苯并噻唑在60-80℃下进行反应；优选地，2-卤代苯并噻唑的滴加速度≤0.2mol/h、更优选≤0.1mol/h，例如0.05-0.1mol/h。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：反应完毕之后，趁热过滤掉反应体系中的无机盐后，溶液经减压回收溶剂后降温至常温，过滤，滤饼经洗涤、干燥，得到n-环己基-2-苯并噻唑。

技术总结
本发明提供的一种合成N-环己基-2-苯并噻唑的方法，所述方法包括以下步骤：使环己胺和2-卤代苯并噻唑在脱酸剂的存在下在醇类溶剂中于60-80℃反应生成N-环己基-2-苯并噻唑。本发明的方法操作简单，原料易得，不使用含卤素催化剂，污染小，产品纯度和收率较高，不使用DMSO作溶剂，解决了DMSO回收和提纯较难的问题。题。


技术研发人员：周肖寅 郭湘云 李庆华 唐志民
受保护的技术使用者：圣奥化学科技有限公司
技术研发日：2022.03.02
技术公布日：2023/9/12