一种制备芳基碳苷化合物的工艺

1.本发明属于制药领域，具体涉及一种制备芳基碳苷化合物的工艺。


背景技术：

2.糖类物质是除核酸和蛋白质之外另一类重要的生命物质，是生命体内重要的信息分子，参与了生命，特别是多细胞生命的受精、着床、分化、发育、免疫、感染、盛变、衰老等全部时间和空间过程。糖在细胞之间的相互识别、相互作用，水和电解质的输送，癌症的发生和转移，机体的免疫和免疫抑制，以及细胞凝集等生物过程中都起着至关重要的作用。近年来，由于糖类化合物显著的生理活性，越来越引起化学家们广泛的研究兴趣。糖苷是糖在自然界存在的重要形式，它广泛存在于生物体内，具有特殊的生物活性，担负着重要的生理功能。糖苷类化合物是糖的半缩醛羟基与配基缩合失去一分子水或其它小分子化合物而形成的一类非常重要的化合物，其中糖部分称为糖基，非糖部分称为配基。根据糖苷类化合物分子结构中的配基与糖环碳原子相连的原子类型可把糖苷化合物分为氧苷化合物、氮苷化合物、硫苷化合物和碳苷化合物。其中，碳苷化合物是指碳苷键的环外氧原子被碳原子所取代的一类化合物的总称，是自然界中存在非常广泛的一类含糖骨架，它广发存在于多种天然产物和药物分子中，相比于氧苷和氮苷，碳苷在生物体内具有更好的酶稳定性以及耐水解性，因此它们也成为了代替天然氧苷药物的一个重要选择。
3.申请号为wo2021013155a1的国际专利申请公开了一种以烯丙基砜类糖基供体和四氟硼酸吡啶盐为原料制备碳苷化合物的方法(合成路线如下)。该方法在氮气氛围下，将糖基供体3-1(1.0equiv)、糖基受体四氟硼酸吡啶盐(2.0equiv)、光敏剂eosiny(曙红y,0.025equiv.)、引发剂三氟甲基亚磺酸钠(0.2equiv.)加入到催化反应瓶中，加入dmso，在blue led的照射下，室温搅拌8h，即得到碳苷化合物c-x。但是，该方法只能用于制备吡啶类碳苷化合物，无法用于制备列净类药物。
[0004][0005]
列净类药物作为降血糖药的一种，可以通过高选择性地抑制sglt-2(钠葡萄糖共转运蛋白2)，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低ⅱ型糖尿病患者的血糖。列净类药物除了降糖外，还可以减轻体重，降低血压，保护心脏，肾脏以及降低尿酸。除此之外，相较于其他种类的降血糖药，列净类药物没有明显的副作用，且不干扰胰岛素和胰高血糖素分泌调节通路。以上种种优点使得列净类药物成为治疗ⅱ型糖尿病的首选药物。目前全球已有9款列净类药物上市，中国内获批上市的有4款，分别是达格列净、卡格列净、恩格列净和艾格列净。其中，恩格列净于2014年上市，2019年全球销售额超过30亿美元。
[0006]
对于列净类药物，目前已经报道的制备方法有石克金等人(依帕列净的合成工艺，
化学研究与应用，2016年11月，第28卷第11期)公开的以下合成依帕列净(又称恩格列净)的方法：以5-溴-2-氯苯甲酸为原料,经酰氯化,傅克酰化反应,亲核取代,还原得中间体(s)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯,该中间体与2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯经缩合,醚化,脱甲氧基得依帕列净,总收率29.8％,纯度99.13％。该方法不仅收率低，而且合成过程中需要-78℃的反应温度，温度难以控制，不利于工业化生产。为了提高列净类药物的产率，研究者对上述工艺进行改进，报道了一种合成恩格列净的改进工艺(中国医药工业杂志，2018年，第49卷第8期)：苯酚(2)与(r)-3-羟基四氢呋喃反应得(s)-3-苯氧基四氢呋喃，与2-氯-5-碘苄溴经傅-克烷基化反应得(s)-3-[4-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基]四氢呋喃(6)。6与2,3,4,6-四-o-乙酰基-1-α-溴-d-吡喃葡萄糖在正丁基锂和碘化亚铜存在下经缩合得(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[3-[4-[(s)-四氢呋喃-3-基氧基]苄基]-4-氯苯基]-6-乙酰氧基甲基-3,4,5-三乙酰氧基环氧己烷(8)；最后，8经氢氧化锂脱乙酰基得目标化合物1(即恩格列净)，总收率43.0％(以2计)，产品纯度99.21％。该方法虽然提高了产物的收率，但是存在以下问题：(1)反应路线冗长，经济成本上升，其采用的糖基供体稳定性差，需要先将糖基供体上的羟基用保护基团保护，以防止其干扰关键成键步骤，待合成化合物8后再将保护基团脱去，得到目标产物恩格列净；(2)-40℃的反应温度较苛刻，对设备要求高；(3)总收率有待进一步提高。
[0007][0008]
因此，开发出一种反应路线简单，生产成本更低，反应条件温和的新方法制备包括列净类药物在内的芳基碳苷化合物具有重要意义。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的在于提供一种制备芳基碳苷化合物的工艺。
[0010]
本发明提供了一种制备式(i)所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：以式(ii)所示化合物和式(iii)所示化合物为原料，反应得到式(i)所示化合物；
[0011][0012]
其中，t为0～5的整数，ra各自独立地选自loh、locor0、c
1～4
烷基、
或者其中2个ra连接成环；
[0013]
r0为c
1～4
烷基；
[0014]
x为卤素；
[0015]
b环为5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基或杂稠环基；
[0016]
s为0～5的整数，rb各自独立地选自卤代或未卤代的c
1～4
烷基、卤代或未卤代的c
1～4
烷氧基、coor5、ocor5、nhcor5、conhr5、cor5、nhr5、or5、sr5、氰基、卤素、loh、5～6元饱和杂环基、5～6元饱和环烷基、
[0017][0018]
r6为氢或氨基保护基团；
[0019]
r7为氢或c
1～4
烷基；
[0020]
l为无或1～4个亚甲基；
[0021]
a环为5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基或杂稠环基；
[0022]
p为0～2的整数，r2独立地选自c
1～4
烷基、c
1～4
烷氧基、卤代或未卤代的苯基、or3，r3为5～6元饱和杂环基或5～6元饱和环烷基。
[0023]
本发明中的式(ii)所示化合物和式(iii)所示化合物均是可以直接购买得到或本领域技术人员能够合成的。
[0024]
进一步地，所述反应是在ni(i)基催化剂、ru(ii)基光敏剂、bpy-配体配合物、引发剂和碱的存在下进行的，所述反应的溶剂为有机溶剂，所述反应的温度为室温，时间为6～18小时，所述反应是在led灯的照射下进行的，所述反应是在氮气氛围下进行的；
[0025]
和/或，所述式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物、ni(i)基催化剂、ru(ii)基光敏剂、bpy-配体配合物、引发剂和碱的摩尔比为(0.1～0.3)：(0.05～0.20)：(5％～15％)：(0.5～1.5％)：(9％～15％)：(0.2～1.0)：(0.1～0.7)。
[0026]
进一步地，所述ni(i)基催化剂为nibr2.dme，所述ru(ii)基光敏剂为ru(bpy)3cl2.6h2o，所述bpy-配体配合物为diomebpy，所述引发剂为对甲基苯磺酸钠，所述碱为四甲基胍，所述有机溶剂为dmso；
[0027]
和/或，所述反应的时间为12小时，所述led灯的参数为：10w，455nm；
[0028]
和/或，所述式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物、ni(i)基催化剂、ru(ii)基光敏剂、bpy-配体配合物、引发剂和碱的摩尔比为0.15：0.1：10％：1％：12％：0.6：0.4。
[0029]
进一步地，式(ii)所示化合物为式(iii)所示化合物为
式(i)所示化合物为
[0030]
其中，x为卤素；
[0031]
r1为卤素、c
1～4
烷基或c
1～4
烷氧基；
[0032]
a环为5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基或杂稠环基；
[0033]
p为0～2的整数，r2独立地选自c
1～4
烷基、c
1～4
烷氧基、卤代或未卤代的苯基、or3，r3为5～6元饱和杂环基或5～6元饱和环烷基。
[0034]
进一步地，式(i)所示化合物为以下化合物之一：
[0035][0036]
进一步地，式(ii)所示化合物为式(iii)所示化合物为式(i)所示化合物为
[0037]
其中，x为卤素；
[0038]
b环为5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基或杂稠环基；
[0039]
q为0～2的整数，r4独立地选自卤代或未卤代的c
1～4
烷基、卤代或未卤代的c
1～4
烷氧基、coor5、ocor5、nhcor5、conhr5、cor5、nhr5、or5、sr5、氰基、卤素、loh、5～6元饱和杂环基、5～6元饱和环烷基、
[0040]
r5为氢或c
1～4
烷基，r6为氢或氨基保护基团，r7为氢或c
1～4
烷基，l为无或1～3个亚甲基。
[0041]
进一步地，为以下结构之一：
[0042][0043]
其中，r为甲氧基、甲基、叔丁基、ocf3、cf3或coome。
[0044]
进一步地，式(i)所示化合物为以下化合物之一：
[0045]
[0046][0047]
进一步地，式(ii)所示化合物为式(iii)所示化合物为式(i)所示化合物为
[0048]
其中，x为卤素；
[0049]
r9为氢、羟基、ococh3、
[0050]
y为1～4的整数，r8独立地选自loh、lococh3、甲基；l为无或1～3个亚甲基。
[0051]
进一步地，式(i)所示化合物为以下化合物之一：
[0052]
[0053][0054]
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0055]
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀c
a～b
烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，c
1～4
烷基是指包含1～4个碳原子的直链或支链的烷基。
[0056]
本发明中，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
[0057]“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
[0058]“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“5～6元饱和环烷基”指环碳原子数为5～6的饱和环烷基。
[0059]“稠环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个相邻的碳原子。
[0060]“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于o、s或n)。例如，“5～6元饱和杂环基”指环原子数为5～6的饱和杂环基。
[0061]“杂稠环基”指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个相邻的碳原子或杂原子。
[0062]
卤素为氟、氯、溴或碘。
[0063]
与现有技术相比，本发明的制备方法具有以下有益效果：
[0064]
(1)本发明首次提出以式(ii)所示化合物和式(iii)所示化合物为原料，制备式(i)所示芳基碳苷化合物的反应路线。本发明合成方法的反应机理与现有技术中的反应机理不同，是一种新的反应机理。
[0065]
(2)本发明方法的适用性广，能够制备各种芳基碳苷，不仅能够用于制备吡啶类碳苷化合物，还能用于制备列净类药物。
[0066]
(3)本发明的方法采用的糖基供体原料稳定，无需保护基团，避免了冗长的保护/去保护操作，降低了生产成本，并减少了“三废”的产生量；
[0067]
(4)本发明的方法采用的是自由基反应，可在室温条件下快速反应，条件温和，无需正丁基锂或者格式试剂参与，无需在零下低温下进行，安全、环保；
[0068]
(5)本发明的方法产物收率高，纯度高；
[0069]
(6)本发明的反应立体选择性可行。本发明采用的催化剂过渡金属与手性配体结合后，可以调控芳基糖苷的立体构型，使反应具有优异的立体选择性。
[0070]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0071]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0072]
图1为恩格列净、卡格列净、达格列净和伊格列净的合成路线。
[0073]
图2为化合物10a～10y的合成路线。
[0074]
图3为化合物12a～12k的合成路线。
具体实施方式
[0075]
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0076]
以下实施例采用的糖基供体原料均可以参照申请号为wo2021013155a1的国际专利申请记载的方法制备。
[0077]
以下为糖基供体的制备方法举例：
[0078]
路线一：
[0079][0080]
按照路线一的方法合成糖基供体donor，具体操作为：
[0081]
步骤1：向含有si-5(10mmol)和25ml ch3cn的100ml圆底烧瓶中依次加入硫脲(15mmol，1.1g)和bf3·
et2o(30mmol，3.75ml)。将反应溶液回流8小时，直至tlc监测显示si-5完全消耗。向所得溶液中依次加入et3n(30mmol,5.2ml)、3-溴-2-甲基丙烯(15mmol,1.5ml)。所得溶液在80℃下搅拌并通过tlc监测反应进程。将所得溶液浓缩并溶解在ch2cl2中，用水洗涤。分离有机层并用盐水洗涤、干燥并浓缩得到呈混合物形式的si-6，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0082]
步骤2:将si-6溶解在20mlch2cl2中并在0℃下冷却。在搅拌条件下将m-cpba(25mmol，4.3g)缓慢加入到反应溶液中。混合溶液在室温下再搅拌1小时。过滤所得混合物，滤液用水洗涤。分离有机层，分别用饱和na2so3溶液、饱和nahco3溶液、盐水洗涤，然后干燥并浓缩。将残余物进行快速色谱，得到砜si-7。
[0083]
步骤3:在0℃下将si-7溶解在20ml meoh中，向其中加入lioh(5mmol，120mg)。并使反应在0℃下搅拌4小时。向混合物中加入硅胶，然后真空浓缩。将所得混合物干加载到硅胶柱上，并洗脱得到相应的糖基供体donor。
[0084]
路线二：
[0085][0086]
实施例1、制备恩格列净
[0087][0088]
按照路线二的方法合成恩格列净，具体操作为：将糖基供体1(42mg，0.15mmol)、(3s)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢-呋喃((3s)-3-[4-[(2-chloro-5-iodophenyl)methyl]phenoxy]tetrahydro-furan，41mg，0.1mmol)、ru(bpy)3cl2.6h2o(0.8mg,1mol％),nibr2.dme(3.1mg,10mol％),diomebpy(2.6mg,12mol％),tolso2na(对甲基苯磺酸钠，54mg,0.6mmol),tmg(四甲基胍，25ul,0.4mmol))和dmso(0.5ml)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满n2，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物在室温下于10w、455nm led灯下搅拌12小时，反应结束。
[0089]
将反应液用10ml乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤。收集有机相，并将水相用6ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相减压浓缩，残余物进行硅胶色谱分离(以石油醚/乙酸乙酯＝10:7(v/v)的溶液为洗脱剂)，得到糖苷产物恩格列净。单一β构型，26mg，收率57％,纯度大于95％。
[0090]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.37
–
7.31(m,2h),7.27(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),7.13
–
7.06(m,2h),6.81
–
6.74(m,2h),4.94(ddt,j＝6.2,4.1,1.9hz,1h),4.08(d,j＝9.7hz,1h),4.05
–
3.95(m,2h),3.94
–
3.80(m,5h),3.71
–
3.64(m,1h),3.48
–
3.34(m,3h),3.30
–
3.24(m,1h),2.19(dtd,j＝13.3,8.4,6.0hz,1h),2.10
–
2.02(m,1h).
[0091]
实施例2、制备卡格列净
[0092][0093]
参照实施例1的方法和原料摩尔比例，区别仅在于将碘苯类化合物2由3s)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢-呋喃替换为2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩(2-(4-fluorophenyl)-5-[(5-iodo-2-methylphenyl)methyl]thiophene)，将硅胶色谱分离的洗脱剂中石油醚/乙酸乙酯的体积比修改为10:5，得到糖苷产物卡格列净。单一β构型，32mg，收率71％,纯度大于95％。
[0094]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.54
–
7.48(m,2h),7.31(d,j＝1.7hz,1h),7.24(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.15(d,j＝7.8hz,1h),7.08(d,j＝3.6hz,1h),7.07
–
7.01(m,2h),6.68(d,j＝3.6hz,1h),4.16
–
4.12(m,2h),4.11(d,j＝9.3hz,1h),3.88(dd,j＝11.9,1.8hz,1h),3.70(dd,j＝11.9,5.0hz,1h),3.51
–
3.35(m,4h),2.29(s,3h).
[0095]
实施例3、制备达格列净
[0096][0097]
参照实施例1的方法和原料摩尔比例，区别仅在于将碘苯类化合物2由3s)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢-呋喃替换为1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯(1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)-4-iodobenzene)，得到糖苷产物达格列净。单一β构型，31mg，收率75％,纯度大于95％。
[0098]1h nmr(400mhz,cd3cn)δ7.37(d,j＝8.2hz,1h),7.30(d,j＝2.1hz,1h),7.24(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),7.12(d,j＝8.6hz,2h),6.86
–
6.80(m,2h),4.08(d,j＝9.4hz,1h),4.05
–
4.02(m,2h),3.99(q,j＝7.1hz,2h),3.74(ddd,j＝11.6,5.8,2.1hz,1h),3.63
–
3.56(m,1h),3.45(d,j＝3.1hz,1h),3.36(dt,j＝7.1,3.3hz,4h),3.24(td,j＝8.9,4.7hz,1h),3.13(d,j＝4.8hz,1h),2.73(t,j＝6.2hz,1h),1.33(t,j＝7.0hz,3h).
[0099]
实施例4、制备伊格列净
[0100]
[0101]
参照实施例1的方法和原料摩尔比例，区别仅在于将碘苯类化合物2由3s)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢-呋喃替换为2-[(5-溴-2-氟苯基)甲基苯并噻吩(2-(5-bromo-2-fluorobenzyl)benzothiophene)，得到糖苷产物伊格列净。单一β构型，27mg，收率68％,纯度大于95％。
[0102]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.72(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.69
–
7.60(m,1h),7.43(dd,j＝7.4,2.2hz,1h),7.35(ddd,j＝8.5,5.0,2.3hz,1h),7.32
–
7.19(m,2h),7.12
–
7.02(m,2h),4.34
–
4.18(m,2h),4.11(d,j＝9.4hz,1h),3.91
–
3.82(m,1h),3.73
–
3.63(m,1h),3.48
–
3.35(m,3h),3.33
–
3.31(m,1h).
[0103]
路线三：
[0104][0105]
实施例5、制备化合物10a～10y
[0106]
按照路线三的方法合成化合物10a～10y，具体操作为：将糖基供体1a(0.15mmol)、化合物2(0.1mmol)、ru(bpy)3cl2.6h2o(0.8mg,1mol％),nibr2.dme(3.1mg,10mol％),diomebpy(2.6mg,12mol％),tolso2na(54mg,0.6mmol),tmg(25ul,0.4mmol))和dmso(0.5ml)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满n2，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物在室温下于10w、455nm led灯下搅拌12小时，反应结束。
[0107]
将反应液用10ml乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤。收集有机相，并将水相用6ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相减压浓缩，残余物进行硅胶色谱分离(以石油醚/乙酸乙酯的混合溶液为洗脱剂)，分别得到化合物10a～10y(具体结构见表1)。
[0108]
表1.合成化合物10a～10y的参数调控
[0109]
[0110]
[0111][0112]
表2.化合物10a～10y的收率、纯度和结构表征
[0113]
[0114]
[0115]
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124][0125]
路线四：
[0126][0127]
实施例6、制备化合物12a～12k
[0128]
按照路线四的方法合成化合物12a～12k，具体操作为：将糖基供体11(0.15mmol)、化合物2a(0.1mmol)、ru(bpy)3cl2.6h2o(0.8mg,1mol％),nibr2.dme(3.1mg,10mol％),diomebpy(2.6mg,12mol％),tolso2na(54mg,0.6mmol),tmg(25ul,0.4mmol))和dmso(0.5ml)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满n2，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物在室温下于10w、455nm led灯下搅拌12小时，反应结束。
[0129]
将反应液用10ml乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤。收集有机相，并将水相用6ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相减压浓缩，残余物进行硅胶色谱分离(以石油醚/乙酸乙酯的混合溶液为洗脱剂)，分别得到化合物12a～12k(具体结构见表3)。
[0130]
表3.化合物12a～12k的结构
[0131]
[0132][0133]
表4.化合物12a～12k的收率、纯度和结构表征
[0134]
[0135]
[0136]
[0137]
pyran-3,4,5-triyl triacetate
[0145]
按照路线五,糖基供体a(84mg，0.30mmol)，4-甲氧基碘苯(4-iodoanisole，47mg，0.2mmol)，ru(bpy)3cl2.6h2o(1.5mg，1mol％)，nibr2.dme(6.2mg，使用10mol％)、diomebpy(5.2mg,12mol％)、tolso2na(107mg,0.6mmol)、tmg(50ul,0.4mmol)和dmso(1.0ml)。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:2)纯化混合物，得到呈白色固体状的产物13a(单一β构型，73mg，83％,纯度大于95％)。
[0146]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30
–
7.23(m,2h),6.90
–
6.82(m,2h),5.32(t,j＝9.4hz,1h),5.23(t,j＝9.6hz,1h),5.14(t,j＝9.6hz,1h),4.35(d,j＝9.8hz,1h),4.28(dd,j＝12.3,4.7hz,1h),4.15(dd,j＝12.3,2.3hz,1h),3.83(ddd,j＝9.9,4.6,2.2hz,1h),3.79(s,3h),2.08(s,3h),2.06(s,3h),2.00(s,3h),1.80(s,3h).the 1
h nmr spectra coincide with theprevious report.
[0147]
2.合成化合物13b
[0148]
(2r,3s,4r,5s,6s)-5-acetamido-2-(acetoxymethyl)-6-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4-diyl diacetate
[0149]
按照路线五，糖基供体b(97mg，0.30mmol)，4-甲氧基碘苯(47mg，0.2mmol)，ru(bpy)3cl2.6h2o(1.5mg，1mol％)，nibr2.dme(6.2mg，使用10mol％)、diomebpy(5.2mg,12mol％)、tolso2na(107mg,0.6mmol)、tmg(50ul,0.4mmol)和dmso(1.0ml)。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:2)纯化混合物，得到呈白色固体状的产物13b(单一β构型，44mg，50％,纯度大于95％)。
[0150]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30
–
7.25(m,2h),6.89
–
6.83(m,2h),5.31
–
5.19(m,3h),4.36(d,j＝10.2hz,1h),4.31
–
4.22(m,2h),4.13(dd,j＝12.4,2.3hz,1h),3.84
–
3.73(m,4h),2.08(s,3h),2.05(s,3h),2.04(s,3h),1.72(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.40,170.96,169.57,160.10,128.95,114.02,81.29,76.33,74.53,68.85,62.70,55.37,54.98,23.23,20.95,20.89,20.83；hrms(dart-tof)calculated for c
21h27
nnao
9+
[m+na]
+
m/z 460.1578,found 460.1570.
[0151]
3.合成化合物13c
[0152]
(2s,3s,4r,5s,6s)-2-(4-methoxyphenyl)-6-methyltetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triyl triacetate
[0153]
按照路线五，糖基供体c(80mg，0.30mmol)，4-甲氧基碘苯(47mg，0.2mmol)，ru(bpy)3cl2.6h2o(1.5mg，1mol％)，nibr2.dme(6.2mg，使用10mol％)、diomebpy(5.2mg,12mol％)、tolso2na(107mg,0.6mmol)、tmg(50ul,0.4mmol)和dmso(1.0ml)。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:2)纯化混合物，得到呈白色固体状的产物13c(β/α＝1:3,53毫
克,70％,纯度大于95％)。
[0154]
α-anomer:1h nmr(400mhz,cdcl3),δ7.46
–
7.38(m,2h),6.99
–
6.91(m,2h),5.98(t,j＝2.8hz,1h),5.16(ddd,j＝13.9,5.9,2.3hz,2h),5.00(d,j＝2.7hz,1h),3.82(s,3h),3.65
–
3.56(m,1h),2.17(s,3h),2.05(s,3h),2.01(s,3h),1.27(d,j＝6.4hz,3h)；β-anomer:1h nmr(400mhz,cdcl3),δ7.26
–
7.24(m,2h),6.86
–
6.81(m,2h),5.49(dd,j＝3.0,1.3hz,1h),5.20(dd,j＝7.4,2.5hz,1h),5.11(d,j＝3.0hz,1h),4.69(s,1h),3.78(s,3h),3.73
–
3.64(m,1h),2.08(s,3h),1.98(s,3h),1.95(s,3h),1.33(d,j＝6.1hz,3h).the 1
h nmr spectra coincide with theprevious report.
[0155]
4.合成化合物13d
[0156]
(2s,3s,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-2h-pyr an-3,4,5-triyl triacetate
[0157]
按照路线五，糖基供体d(76mg，0.30mmol)，4-甲氧基碘苯(47mg，0.2mmol)，ru(bpy)3cl2.6h2o(1.5mg，1mol％)，nibr2.dme(6.2mg，使用10mol％)、diomebpy(5.2mg,12mol％)、tolso2na(107mg,0.6mmol)、tmg(50ul,0.4mmol)和dmso(1.0ml)。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:2)纯化混合物，得到呈白色固体状的产物13d(单一β构型，56mg，77％,纯度大于95％)。
[0158]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(d,j＝2.0hz,2h),6.89
–
6.82(m,2h),5.32(t,j＝9.5hz,1h),5.15(dd,j＝10.2,5.6hz,1h),5.09(t,j＝9.5hz,1h),4.31
–
4.19(m,2h),3.79(s,3h),3.44(t,j＝11.0hz,1h),2.06(s,3h),2.03(s,3h),1.80(s,3h).the 1
h nmr spectra coincide with theprevious report.
[0159]
5.合成化合物13e
[0160]
(2r,3r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triyl triacetate
[0161]
按照路线五，糖基供体e(76mg，0.30mmol)，4-甲氧基碘苯(47mg，0.2mmol)，ru(bpy)3cl2.6h2o(1.5mg，1mol％)，nibr2.dme(6.2mg，使用10mol％)、diomebpy(5.2mg,12mol％)、tolso2na(107mg,0.6mmol)、tmg(50ul,0.4mmol)和dmso(1.0ml)。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:2)纯化混合物，得到呈白色固体状的产物13e(β/α＝4:1,58毫克,79％,纯度大于95％)。
[0162]
β-anomer:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.34
–
7.29(m,2h),6.89
–
6.85(m,2h),5.40(t,j＝3.6hz,1h),5.31(dd,j＝9.7,3.1hz,1h),4.93(dt,j＝3.9,1.9hz,1h),4.57(d,j＝9.7hz,1h),3.99(d,j＝1.9hz,2h),3.79(s,3h),2.19(s,3h),2.18(s,3h),1.83(s,3h).α-anomer:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.27
–
7.19(m,2h),6.85
–
6.81(m,2h),5.50(dd,j＝3.3,1.3hz,1h),5.36
–
5.33(m,1h),5.22(dd,j＝10.3,3.3hz,1h),4.62(s,1h),4.32(dd,j＝11.1,5.5hz,1h),3.78(s,3h),3.46
–
3.36(m,1h),2.07(s,3h),2.00(s,3h),1.94(s,3h).the1h nmr spectra coincide with theprevious report.
[0163]
6.合成化合物13f
[0164]
(2r,3r,4r,5r)-2-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triyl triacetate
[0165]
按照路线五，糖基供体f(76mg，0.30mmol)，4-甲氧基碘苯(47mg，0.2mmol)，ru(bpy)3cl2.6h2o(1.5mg，1mol％)，nibr2.dme(6.2mg，使用10mol％)、diomebpy(5.2mg,12mol％)、tolso2na(107mg,0.6mmol)、tmg(50ul,0.4mmol)和dmso(1.0ml)。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:2)纯化混合物，得到呈白色固体状的产物13f(β/α＝10:1,59毫克,80％,纯度大于95％)。
[0166]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36
–
7.28(m,2h),6.94
–
6.78(m,2h),5.44
–
5.36(m,2h),5.17(dd,j＝10.1,3.5hz,1h),4.23(d,j＝9.6hz,1h),4.13(dd,j＝13.2,2.1hz,1h),3.83
–
3.76(m,4h),2.21(s,3h),2.01(s,3h),1.81(s,3h).the 1
h nmr spectra coincide with theprevious report.
[0167]
7.合成化合物13g
[0168]
(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(acetoxymethyl)-6-(((2r,3r,4s,5s,6s)-4,5-diacetoxy-2-(acetoxymethyl)-6-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-2h-pyran-3-yl)oxy)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triyl triacetate
[0169]
按照路线五，糖基供体g(133mg，0.30mmol)，4-甲氧基碘苯(47mg，0.2mmol)，ru(bpy)3cl2.6h2o(1.5mg，1mol％)，nibr2.dme(6.2mg，使用10mol％)、diomebpy(5.2mg,12mol％)、tolso2na(107mg,0.6mmol)、tmg(50ul,0.4mmol)和dmso(1.0ml)。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:2)纯化混合物，得到呈白色固体状的产物13g(β/α＝10:1,118毫克,81％,纯度大于95％)。
[0170]1h nmr(400mhz,cdcl3),δ7.25
–
7.19(m,2h),6.89
–
6.81(m,2h),5.48(d,j＝4.0hz,1h),5.43
–
5.34(m,2h),5.08(t,j＝9.9hz,1h),4.97(t,j＝9.7hz,1h),4.89(dd,j＝10.6,4.0hz,1h),4.48(dd,j＝12.2,2.5hz,1h),4.38(d,j＝9.9hz,1h),4.28(t,j＝3.9hz,1h),4.25(t,j＝3.8hz,1h),4.12(t,j＝9.3hz,1h),4.07(dd,j＝12.4,2.2hz,1h),4.00(dt,j＝10.1,3.0hz,1h),3.84
–
3.75(m,4h),2.14(s,3h),2.11(s,3h),2.07(s,3h),2.03(s,3h),2.01(s,3h),1.99(s,3h),1.79(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.73,170.67,170.50,170.08,169.59,169.44,160.01,128.52,128.45,113.96,95.83,79.50,76.42,73.53,73.19,70.15,69.57,68.65,68.17,63.45,61.62,55.37,55.32,21.13,21.11,21.01,20.98,20.85,20.83,20.83,20.76,20.74,20.55；hrms(dart-tof)calculated for c
33h42
nao
18+
[m+na]
+
m/z 749.2263,found 749.2257.
[0171]
8.合成化合物13h
[0172]
(2r,3s,4r,5s,6s)-2-(acetoxymethyl)-6-(4-methoxyphenyl)-tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triyl triacetate
[0173]
按照路线五，糖基供体h(84mg，0.30mmol)，4-甲氧基碘苯(47mg，0.2mmol)，ru(bpy)3cl2.6h2o(1.5mg，1mol％)，nibr2.dme(6.2mg，使用10mol％)、diomebpy(5.2mg,12mol％)、tolso2na(107mg,0.6mmol)、tmg(50ul,0.4mmol)和dmso(1.0ml)。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:2)纯化混合物，得到呈白色固体状的产物13h(单一β构型，68mg，77％,纯度大于95％)。
[0174]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.32
–
7.29(m,2h),6.88
–
6.86(m,2h),5.52(dd,j＝3.5,1.1hz,1h),5.35(t,j＝9.9hz,1h),5.17(dd,j＝10.1,3.4hz,1h),4.32(d,j＝9.7hz,1h),4.22
–
4.10(m,2h),4.09
–
4.01(m,1h),3.79(s,3h),2.20(s,3h),2.03(s,3h),1.99(s,3h),1.81(s,3h).the 1
h nmr spectra coincide with theprevious report.
[0175]
9.合成化合物13i
[0176]
(2r,3r,4r,5r,6r)-2-(acetoxymethyl)-6-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triyl triacetate
[0177]
按照路线五，糖基供体i(84mg，0.30mmol)，4-甲氧基碘苯(47mg，0.2mmol)，ru(bpy)3cl2.6h2o(1.5mg，1mol％)，nibr2.dme(6.2mg，使用10mol％)、diomebpy(5.2mg,12mol％)、tolso2na(107mg,0.6mmol)、tmg(50ul,0.4mmol)和dmso(1.0ml)。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:2)纯化混合物，得到呈白色固体状的产物13i(单一β构型，49mg，56％,纯度大于95％)。
[0178]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45
–
7.39(m,2h),7.00
–
6.90(m,2h),5.97(t,j＝3.1hz,1h),5.34(t,j＝8.9hz,1h),5.18(dd,j＝9.1,3.1hz,1h),5.07(d,j＝3.0hz,1h),4.37(dd,j＝12.1,6.0hz,1h),4.12(dd,j＝12.2,2.8hz,1h),3.83(s,3h),3.75(ddd,j＝8.8,6.0,2.8hz,1h),2.16(s,3h),2.13(s,3h),2.06(s,3h),2.01(s,3h).the 1
h nmr spectra coincide with theprevious report.
[0179]
10.合成化合物13j
[0180]
(2r,3r,4r,5r,6s)-2-(4-methoxyphenyl)-6-methyltetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triyl triacetate
[0181]
按照路线五，糖基供体j(80mg，0.30mmol)，4-甲氧基碘苯(47mg，0.2mmol)，ru(bpy)3cl2.6h2o(1.5mg，1mol％)，nibr2.dme(6.2mg，使用10mol％)、diomebpy(5.2mg,12mol％)、tolso2na(107mg,0.6mmol)、tmg(50ul,0.4mmol)和dmso(1.0ml)。通过硅胶柱色
谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:2)纯化混合物，得到呈白色固体状的产物13j(β/α＝4:1,58毫克,79％,纯度大于95％)。
[0182]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝8.6hz,2h),6.86(d,j＝8.7hz,2h),5.38
–
5.31(m,2h),5.17(dd,j＝10.1,3.4hz,1h),4.29(d,j＝9.7hz,1h),3.94(qd,j＝6.5,1.2hz,1h),3.79(s,3h),2.23(s,3h),1.99(s,3h),1.80(s,3h),1.23(d,j＝6.4hz,3h).the 1
h nmr spectra coincide with theprevious report.
[0183]
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
[0184]
实验例1、反应条件筛选实验
[0185]
1、实验方法
[0186]
路线六：
[0187][0188]
按照实施例6的方法合成路线六中的目标化合物(即实施例6中的化合物12a)；然后根据表5改变反应条件，合成目标化合物。
[0189]
比较各条件下目标化合物的收率，结果见表5。
[0190]
2、实验结果
[0191]
表5.反应条件筛选结果
[0192][0193]
上述实验结果表明，本发明实施例6的反应条件下所得产物收率最高。
[0194]
综上，本发明提供了一种制备芳基碳苷化合物的工艺。本发明方法的适用性广，能够制备各种芳基碳苷，不仅能够用于制备吡啶类碳苷化合物，还能用于制备列净类药物。本
发明的方法采用的糖基供体稳定性好，无需保护基团，避免了冗长的保护/去保护操作，降低了生产成本，并减少了“三废”的产生量；本发明的方法可在室温条件下快速反应，条件温和，无需正丁基锂或者格式试剂参与，无需在零下低温下进行，安全、环保；本发明的方法产物收率高，纯度高，适合工业化生产。

技术特征：
1.一种制备式(i)所示化合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：以式(ii)所示化合物和式(iii)所示化合物为原料，反应得到式(i)所示化合物；其中，t为0～5的整数，r
a
各自独立地选自loh、locor0、c
1～4
烷基、或者其中2个r
a
连接成环；r0为c
1～4
烷基；x为卤素；b环为5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基或杂稠环基；s为0～5的整数，r
b
各自独立地选自卤代或未卤代的c
1～4
烷基、卤代或未卤代的c
1～4
烷氧基、coor5、ocor5、nhcor5、conhr5、cor5、nhr5、or5、sr5、氰基、卤素、loh、5～6元饱和杂环基、5～6元饱和环烷基、r6为氢或氨基保护基团；r7为氢或c
1～4
烷基；l为无或1～4个亚甲基；a环为5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基或杂稠环基；p为0～2的整数，r2独立地选自c
1～4
烷基、c
1～4
烷氧基、卤代或未卤代的苯基、or3，r3为5～6元饱和杂环基或5～6元饱和环烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应是在ni(i)基催化剂、ru(ii)基光敏剂、bpy-配体配合物、引发剂和碱的存在下进行的，所述反应的溶剂为有机溶剂，所述反应的温度为室温，时间为6～18小时，所述反应是在led灯的照射下进行的，所述反应是在氮气氛围下进行的；和/或，所述式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物、ni(i)基催化剂、ru(ii)基光敏剂、bpy-配体配合物、引发剂和碱的摩尔比为(0.1～0.3)：(0.05～0.20)：(5％～15％)：(0.5～1.5％)：(9％～15％)：(0.2～1.0)：(0.1～0.7)。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述ni(i)基催化剂为nibr2.dme，所述ru(ii)基光敏剂为ru(bpy)3cl2.6h2o，所述bpy-配体配合物为diomebpy，所述引发剂为对甲基苯磺酸钠，所述碱为四甲基胍，所述有机溶剂为dmso；和/或，所述反应的时间为12小时，所述led灯的参数为：10w，455nm；和/或，所述式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物、ni(i)基催化剂、ru(ii)基光敏剂、bpy-配体配合物、引发剂和碱的摩尔比为0.15：0.1：10％：1％：12％：0.6：0.4。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：式(ii)所示化合物为所示化合物为所示化合物为所示化合物为其中，x为卤素；r1为卤素、c
1～4
烷基或c
1～4
烷氧基；a环为5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基或杂稠环基；p为0～2的整数，r2独立地选自c
1～4
烷基、c
1～4
烷氧基、卤代或未卤代的苯基、or3，r3为5～6元饱和杂环基或5～6元饱和环烷基。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：式(i)所示化合物为以下化合物之一：6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：式(ii)所示化合物为所示化合物为所示化合物为其中，x为卤素；b环为5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基或杂稠环基；q为0～2的整数，r4独立地选自卤代或未卤代的c
1～4
烷基、卤代或未卤代的c
1～4
烷氧基、coor5、ocor5、nhcor5、conhr5、cor5、nhr5、or5、sr5、氰基、卤素、loh、5～6元饱和杂环基、5～6元饱和环烷基、r5为氢或c
1～4
烷基，r6为氢或氨基保护基团，r7为氢或c
1～4
烷基，l为无或1～3个亚甲基。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：为以下结构之一：
其中，r为甲氧基、甲基、叔丁基、ocf3、cf3或coome。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：式(i)所示化合物为以下化合物之一：
9.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：式(ii)所示化合物为所示化合物为所示化合物为其中，x为卤素；r9为氢、羟基、ococh3、y为1～4的整数，r8独立地选自loh、lococh3、甲基；l为无或1～3个亚甲基。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：式(i)所示化合物为以下化合物之一：

技术总结
本发明提供了一种制备芳基碳苷化合物的工艺，属于制药领域。所述方法包括以下步骤：以式(II)所示化合物和式(III)所示化合物为原料，反应得到式(I)所示化合物。本发明方法的适用性广，能够制备各种芳基碳苷，不仅能够用于制备吡啶类碳苷化合物，还能用于制备列净类药物。本发明的方法采用的糖基供体稳定性好，无需保护基团，避免了冗长的保护/去保护操作，降低了生产成本，并减少了“三废”的产生量；本发明的方法可在室温条件下快速反应，条件温和，无需正丁基锂或者格式试剂参与，无需在零下低温下进行，安全、环保；本发明的方法产物收率高，纯度高，适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：钮大文 张霞 张晨 左昊
受保护的技术使用者：四川大学华西医院
技术研发日：2022.03.04
技术公布日：2023/9/12