一种细胞培养反应器及培养系统的制作方法

1.本实用新型涉及生物制品技术领域，具体而言，涉及一种用于生物制品的细胞培养反应器及培养系统。


背景技术：

2.生物反应器系统越来越多地用于生物材料的合成。尤其是，生物制药工业通常采用细胞系以便生产各种用于诊断和治疗的生物制品。为了满足不断增长的市场需求，需要大规模、高密度的细胞培养。
3.目前补料批次细胞培养和灌流细胞培养作为细胞生物制药的主流工艺技术，通常为大规模生产这些重组蛋白而开发的生产线，通过会根据不同工艺使用不同的生物反应器及其配套设备，其在生产设施内不易修改，且兼顾性差，无法满足在同一生产线上生产不同工艺生物制品的需求。因此，急需开发一种细胞培养反应器及其培养系统，既能确保生物制品质量，又能兼顾灌流、流加等不同培养工艺，降低生物制品生产投入成本。


技术实现要素：

4.本实用新型的目的在于提供一种细胞培养反应器及培养系统，以解决现有技术中补料批次细胞培养、灌流细胞培养的细胞培养反应器不能兼顾导致生物细胞培养生产线缺乏灵活性的技术难题。
5.为实现上述目的，本实用新型提供一种细胞培养反应器，主要包括具有接种口、补料口、培养基投料口、排气排液口、出液口、搅拌器的罐体以及通气装置，其特征在于所述通气装置被配置成通过向罐体底部通气，并通过罐体底部排出罐体内二氧化碳，控制罐体内空气、氧气以及二氧化碳的比例来调节罐体内细胞培养液的溶氧值及压力。
6.进一步所述通气装置设有大泡管路、微泡管路、排气管路，所述大泡管路一端与罐体底部相连接，另一端通过大泡三通阀与工业气体供应装置相连接，将工业气体供应装置内储存的空气或空气与氧气的混合气体从罐体底部通入向罐体内；
7.所述微泡管路一端与罐体底部相连接，另一端通过微泡三通阀与工业气体供应装置相连接，将工业气体供应装置内储存的空气或纯氧气从罐体底部通入向罐体内；
8.所述排气管路通过排气阀与所述罐体的排气排液口相连接，从罐体底部排出罐体内二氧化碳。
9.进一步所述细胞培养反应器设有自控系统，通过所述细胞培养反应器的ph电极、溶氧电极、溶解二氧化碳传感器、压力传感器所检测的ph值、溶氧值、二氧化碳溶解值以及压力等参数，自动控制所述通气装置的空气、氧气通入量以及二氧化碳气体排出量以及调节搅拌器的搅拌速度，来调节罐体内细胞培养液的溶氧值及压力。
10.进一步所述细胞培养反应器设有接种管路，所述接种管路一端与种子罐相连接，另一端通过种子液控制阀与所述罐体接种口相连接。
11.进一步所述细胞培养反应器设有补料管路，所述补料管路一端与补料供应装置相
连接，另一端通过补料控制阀与所述罐体补料口相连接，通过补料管路将补料供应装置的细胞培养液所需的营养物质经所述罐体补料口注入罐体。
12.进一步所述细胞培养反应器设有培养基投料管路，所述培养基投料管路一端与培养基储存罐相连接，另一端通过培养基投料阀与所述罐体培养基投料口相连接，通过培养基投料管路将培养基储存罐内的培养基经所述罐体培养基投料口注入罐体。
13.进一步所述细胞培养反应器设有收获管路，所述收获管路一端经细胞截留装置与收获罐相连接，另一端通过出液控制阀与所述罐体出液口相连接。
14.进一步所述细胞培养反应器排液管路，所述排液管路的一端经深层过滤装置与收获罐相连接，另一端通过排液控制阀与所述罐体的排气排液口相连接。
15.进一步所述细胞培养反应器的罐体设有废液排出口、放流管路，所述放流管路一端通过废液排除阀与罐体废液排出口连接，另一端与公共管网连接，将所述细胞培养反应器罐体内的废液排出并转移至公共管网。
16.更进一步所述微泡管路与微泡三通阀相连接的端口设有可拆卸接口，所述可拆卸接口可连接微泡发生器、喷淋球。
17.更进一步所述细胞培养反应器的微泡管路、收获管路、排液管路均可拆卸，所述细胞培养反应器的出液口、排气排液口、废液排出口均设有不锈钢盲板进行封堵。
18.更进一步所述大泡三通阀、微泡三通阀、排气阀、种子液控制阀、补料控制阀、培养基投料阀、出液控制阀、排液控制阀、废液排除阀均为双阀组。
19.本实用新型还提供一种用于兼顾灌流工艺和流加工艺的细胞培养系统，主要包括本实用新型所提供的细胞培养反应器、培养基配制装置、培养基储存罐、细胞截留装置、深层过滤装置、收获罐、过程控制系统，所述细胞培养反应器的收获管路与细胞截留装置相连接，并在所述细胞截留装置与所述收获罐之间的收获管路上设有蠕动泵，经细胞截留装置截留获得收获液细胞上清并蠕动泵通过无菌过滤后注入收获罐；
20.在所述细胞培养反应器的细胞培养液排出与所述深层过滤装置之间的排液管路上设有管式泵，所述细胞培养反应器罐体内的细胞培养液经所述管式泵通过排液管路转移给深层过滤装置进行过滤获得收获液细胞上清，并经无菌过滤注入收获罐；
21.所述培养基配制装置与培养基储存罐通过管路连接，所述培养基配制装置被配置成配制培养基，并经无菌过滤器通过管路将培养基输送给培养基储存罐，所述培养基储存罐经所述细胞培养反应器的培养基投料管将培养基输入所述细胞培养反应器的罐体进行培养；
22.所述收获罐被配成通过管路将收获液细胞上清转移至下游纯化工艺；
23.所述过程控制系统设有细胞培养反应器控制模块、细胞截留装置控制模块、深层过滤装置控制模块、培养基调配补料控制模块以及下游纯化控制模块，所述细胞培养反应器控制模块与所述细胞培养反应器的自控系统进行数据交互式对接，所述细胞截留装置控制模块与细胞截留装置、蠕动泵、出液控制阀进行数据交互式对接，所述深层过滤装置控制模块与深层过滤装置控制模块、管式泵、排液控制阀进行数据交互式对接，所述培养基调配补料控制模块与补料供应装置、培养基储存罐、补料控制阀、培养基投料阀进行数据交互式对接，所述下游纯化控制模块与收获罐进行数据交互式对接。
24.进一步所述细胞培养反应器设有至少2个不同容量的细胞培养反应器，所述容量
大的细胞培养反应器设有4套收获管路并与相对应设计的细胞截留装置相连接，所述容量小的细胞培养反应器设有2套收获管路并与相对应设计的细胞截留装置相连接。
25.进一步所述细胞截留装置设有控制系统，所述控制系统通过所述细胞截留装置的流量计所检测的流量值参数在线切换细胞截留装置。
26.与现有技术相比，本实用新型的有益效果：
27.1.本实用新型所提供的细胞培养反应器利用通气装置的大泡管路、微泡管路向罐体注入空气、氧气、空气和氧气混合气体，利用排气管路将罐体内二氧化碳排出，在大泡管路、微泡管路以及排气管路相互配合下，通过调整罐体内空气、氧气以及二氧化碳的比例，调节罐体内细胞培养液的溶氧值及压力。
28.2.本实用新型所提供的细胞培养反应器设有自控系统自动控制所述通气装置的空气、氧气通入量以及二氧化碳气体排出量以及调节搅拌器的搅拌速度，来调节罐体内细胞培养液的溶氧值及压力，确保能够在同一细胞培养反应器上兼顾不同培养工艺要求，提高细胞培养反应器的兼容性，降低生物制品生产投入成本。
29.3.本实用新型将灌流工艺和流加工艺所需的管路集成在细胞培养反应器罐体上，使细胞培养反应器在硬件上兼顾各培养工艺，而且各管路相互独立，均可实现独立的cip/sip功能，防止交替切换时cip/sip互相影响。
30.4.本实用新型所提供细胞培养系统的过程控制系统采用模块化设计分别与所述细胞培养反应器、细胞截留装置、深层过滤装置、补料供应装置、培养基储存罐、收获罐进行数据交互式对接，从而实现了自动控制细胞培养反应器、培养基配制装置、培养基储存罐、细胞截留装置、深层过滤装置、收获罐的开关，用户可以根据自身工艺需求，通过过程控制系统即可自动关闭不需要的设备，显著提升了细胞培养系统的自动化水平。
附图说明
31.图1所示细胞培养反应器结构示意图
32.图2所示细胞培养系统结构示意图
33.图3所示细胞培养系统的过程控制系统结构示意图
34.图示说明：
35.1、细胞培养反应器，罐体1-1、接种口1-11、补料口1-12、培养基投料口1-13、排气排液口1-14、出液口1-15、搅拌器1-16、废液排出口1-17；通气装置1-2、大泡管路1-21、大泡三通阀1-211、微泡管路1-22、微泡三通阀1-221、排气管路1-23、1-231排气阀；自控系统1-3；接种管路1-4、种子液控制阀1-41；补料管路1-5、补料控制阀1-51；培养基投料管路1-6、培养基投料阀1-61；收获管路1-7、出液控制阀1-71、蠕动泵1-72；排液管路1-8、排液控制阀1-81、管式泵1-82；放流管路1-9、废液排除阀1-91
36.2、培养基配制装置
37.3、培养基储存罐
38.4、细胞截留装置
39.5、深层过滤装置
40.6、收获罐
41.7、过程控制系统，细胞培养反应器控制模块71、细胞截留装置控制模块72、深层过
滤装置控制模块73、培养基调配补料控制模块74
具体实施方式
42.下面对本实用新型所述实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明创造一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明创造中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本实用新型保护的范围。
43.本实用新型中的“大气泡”是指气泡直径在50～300μm范围内的气泡，而“微气泡”则是指气泡直径在1～40μm范围内的气泡。
44.实施例1：
45.本实施例提供一种细胞培养反应器，如图1所示，主要包括：具有接种口1-11、补料口1-12、培养基投料口1-13、排气排液口1-14、出液口1-15、搅拌器1-16的罐体1-1以及通气装置1-2，其特征在于所述通气装置1-2被配置成通过向罐体1-1底部通气，并通过罐体1-1底部排出罐体1-1内二氧化碳，控制罐体1-1内空气、氧气以及二氧化碳的比例来调节罐体1-1内细胞培养液的溶氧值及压力。
46.其中，所述通气装置1-2设有大泡管路1-21、微泡管路1-22、排气管路1-23，所述大泡管路1-21一端与罐体1-1底部相连接，另一端通过大泡三通阀1-211与工业气体供应装置相连接，将工业气体供应装置内储存的空气或空气与氧气的混合气体从罐体1-1底部通入向罐体1-1内；
47.所述微泡管路1-22一端与罐体1-1底部相连接，另一端通过微泡三通阀1-221与工业气体供应装置相连接，将工业气体供应装置内储存的空气或纯氧气从罐体1-1底部通入向罐体1-1内；
48.所述排气管路1-23通过排气阀1-231与所述罐体1-1的排气排液口1-14相连接，从罐体1-1底部排出罐体1-1内二氧化碳。
49.其中，所述细胞培养反应器设有自控系统1-3，通过罐体1-1的ph电极、溶氧电极、溶解二氧化碳传感器、压力传感器所检测的ph值、溶氧值、二氧化碳溶解值以及压力等参数，自动控制所述通气装置1-2的空气、氧气通入量以及二氧化碳气体排出量以及调节搅拌器1-16的搅拌速度，来调节罐体1-1内细胞培养液的溶氧值及压力。
50.本实施例所述细胞培养反应器基本工作原理如下：
51.本实施例所提供的细胞培养反应器利用通气装置1-2的大泡管路1-21、微泡管路1-22向罐体1-1注入空气、氧气、空气和氧气混合气体，利用排气管路1-23将罐体1-1内二氧化碳排出，在大泡管路1-21、微泡管路1-22以及排气管路1-23相互配合下，通过调整罐体1-1内空气、氧气以及二氧化碳的比例，调节罐体1-1内细胞培养液的溶氧值及压力。
52.本实施例所提供的细胞培养反应器设有自控系统1-3自动控制所述通气装置1-2的空气、氧气通入量以及二氧化碳气体排出量以及调节搅拌器1-16的搅拌速度，来调节罐体1-1内细胞培养液的溶氧值及压力，确保能够在同一细胞培养反应器上兼顾不同培养工艺要求，提高细胞培养反应器的兼容性，降低生物制品生产投入成本。
53.为了提升本实施例所述细胞培养反应器对不同细胞培养工艺的兼顾性，本实施例所述细胞培养反应器对各细胞培养工艺硬件进行集成化设计。
54.其中，所述细胞培养反应器设有接种管路1-4，所述接种管路1-4一端与种子罐相连接，另一端通过种子液控制阀1-41与所述罐体1-1的接种口1-11相连接。
55.所述细胞培养反应器设有补料管路1-5，所述补料管路1-5一端与补料供应装置相连接，另一端通过补料控制阀1-51与所述罐体1-1的补料口1-12相连接。
56.本实施例所述细胞培养反应器通过补料管路1-5将补料供应装置的细胞培养液所需的营养物质经所述罐体1-1的补料口1-12注入1-1罐体内，经搅拌器1-16按设定速率进行搅拌使细胞培养液所需的营养物质能够充分溶解与细胞培养液内，促进细胞生长；
57.所述细胞培养反应器设有培养基投料管路1-6，所述培养基投料管路1-6一端与培养基储存罐相连接，另一端通过培养基投料阀1-61与所述罐体1-1培养基投料口1-13相连接。本实施例所述细胞培养反应器通过培养基投料管路1-6将培养基储存罐内的培养基经所述罐体培养基投料口1-13注入罐体1-1，经搅拌器1-16按设定速率进行搅拌使培养基能够充分溶解，促进细胞生长；
58.所述细胞培养反应器设有收获管路1-7，所述收获管路1-7一端经细胞截留装置与收获罐相连接，另一端通过出液控制阀1-71与所述罐体1-1的出液口1-15相连接。本实施例所述细胞培养反应器通过细胞截留装置将灌流工艺中的细胞培养液进行截留获得收获液细胞上清，所获得的收获液细胞上清经过无菌过滤通过收获管路1-7转移给收获罐。
59.所述细胞培养反应器设有排液管路1-8，所述排液管路1-8的一端经深层过滤装置与收获罐相连接，另一端通过排液控制阀1-81与所述罐体1-1底部的排气排液口1-14相连接。
60.所述细胞培养反应器的罐体1-1设有废液排出口1-17、放流管路1-9，所述放流管路1-9一端通过废液排除阀1-91与罐体1-1废液排出口1-17连接，另一端与公共管网连接，将所述细胞培养反应器的罐体1-1内的废液排出并转移至公共管网。
61.本实施例所提供的细胞培养反应器通过将接种管路1-4及种子液控制阀1-41、补料管路1-55及补料控制阀1-51、培养基投料管路1-6及培养基投料阀1-61、收获管路1-7及出液控制阀1-71、排液管路1-8及排液控制阀1-81、放流管路1-9及废液排除阀1-91集成设计，既节约管路及各配套设备的安装维修难度，各管路又能实现独立的cip/sip功能，防止交替切换时cip/sip互相影响，确保生物制品质量。
62.为了提升本实施例所述细胞培养反应器各管路及阀门的快速组装以及无菌要求，本实施例所述各管路进行可拆卸设计。
63.其中，所述微泡管路1-22与微泡三通阀1-221相连接的端口设有可拆卸接口，所述可拆卸接口可连接微泡发生器、喷淋球。
64.其中，所述细胞培养反应器的微泡管路1-22、收获管路1-7、排液管路1-8、放流管路1-9的端口设有可拆卸接口，所述细胞培养反应器的罐体1-1的出液口1-15、排气排液口1-14、废液排出口1-18均设有不锈钢盲板进行封堵，确保备用管路不干扰使用管路的正常运行。
65.其中，所述大泡三通阀1-211、微泡三通阀1-221、排气阀1-231、种子液控制阀1-41、补料控制阀1-51、培养基投料阀1-61、出液控制阀1-71、排液控制阀1-81、废液排除阀1-91均为双阀组，防止各管路交替切换时cip/sip互相影响。
66.实施例2
67.本实施例一种细胞培养系统，主要包括本实用新型所述实施例1所提供的细胞培养反应器1、培养基配制装置2、培养基储存罐3、细胞截留装置4、深层过滤装置5、收获罐6、过程控制系统7，所述细胞培养反应器1的收获管路1-71与细胞截留装置4相连接，并在所述细胞截留装置4与所述收获罐6之间的收获管路上设有蠕动泵1-72，经细胞截留装置4截留获得收获液细胞上清并蠕动泵1-72通过无菌过滤后注入收获罐6；
68.在所述细胞培养反应器的细胞培养液排出口1-17与所述深层过滤装置5之间的排液管路1-8上设有管式泵1-82，所述细胞培养反应器1的罐体1-1内的细胞培养液经所述管式泵1-82通过排液管路1-8转移给深层过滤装置5进行过滤获得收获液细胞上清，并经无菌过滤注入收获罐6；
69.所述培养基配制装置2与培养基储存罐3通过管路连接，所述培养基配制装置2被配置成配制培养基，并经无菌过滤器通过管路将培养基输送给培养基储存罐3，所述培养基储存罐3经所述细胞培养反应器1的培养基投料管路1-6将培养基输入所述细胞培养反应器1的罐体1-1进行培养；
70.所述收获罐6被配成通过管路将收获液转移至下游纯化工艺；
71.所述过程控制系统7设有细胞培养反应器控制模块71、细胞截留装置控制模块72、深层过滤装置控制模块73、培养基调配补料控制模块74以及下游纯化控制模块75，所述细胞培养反应器控制模块71与所述细胞培养反应器1的自控系统1-3进行数据交互式对接，所述细胞截留装置控制模块72与细胞截留装置4、蠕动泵1-72、出液控制阀1-71进行数据交互式对接，所述深层过滤装置控制模块73与深层过滤装置5、管式泵1-82、排液控制阀1-81进行数据交互式对接，所述培养基调配补料控制模块74与补料供应装置、培养基储存罐3、补料控制阀1-51、培养基投料阀1-61进行数据交互式对接，所述下游纯化控制模块75与收获罐6进行数据交互式对接。
72.本实施例所述细胞培养系统设计原理如下：
73.本实施例提供的细胞培养系统的过程控制系统7采用模块化设计分别与所述细胞培养反应器1、培养基储存罐3、细胞截留装置4、深层过滤装置5、收获罐6以及补料供应装置进行数据交互式对接，从而实现了自动控制细胞培养反应器1、培养基配制装置2、培养基储存罐3、细胞截留装置4、深层过滤装置5、收获罐6的开关，用户可以根据自身工艺需求，通过过程控制系统7即可自动关闭不需要的设备，显著提升了细胞培养系统的自动化水平。
74.其中，为了提升本实施例所述细胞培养系统的工艺顺畅性，本实施例对所述细胞培养系统进行如下优化：
75.所述细胞培养反应器1设有至少2个不同容量的细胞培养反应器，所述容量大的细胞培养反应器设有4套收获管路1-7并与相对应设计的细胞截留装置4相连接，所述容量小的细胞培养反应器设有2套收获管路1-7并与相对应设计的细胞截留装置4相连接。
76.所述细胞截留装置4设有控制系统，所述控制系统通过所述细胞截留装置4的流量计所检测的流量值参数在线切换细胞截留装置4。
77.所述培养基储存罐3设有备用罐，在所述过程控制系统通过培养基储存罐3的低液位传感器所检测的液位信息在线切换至备用罐。
78.本实施例通过不同容量的细胞培养反应器1配制以及收获管路1-7、细胞截留装置4冗余配套设计，不但使本实施例所述细胞培养系统能够满足不同生产规模的生物制品的
生产，而且通过收获管路1-7、细胞截留装置4冗余配套设计，本实施例所述细胞培养系统可以通过过程控制系统7的模块控制，实现管路及设备的在线切换，避免因管路及设备故障或在线灭菌，而导致本实施例所述细胞培养系统的整个系统关停，从而提升了细胞培养工艺顺畅性。
79.其中，为了进一步降低培养基配制频率，减少操作风险和生产成本，本实施例所述培养基储存罐3设有夹套31，维持培养基储存罐3内温度，实现最低12℃的低温保存条件，确保培养基储存罐3的培养基能够存放8-12天。
80.实施例3
81.利用实施例2所述细胞培养系统进行流加工艺生产，具体设备设置如下：
82.培养基配制装置2：1套6000l、1500l培养基配制装置
83.培养基储存罐3：1套2*6000l培养基储存罐
84.细胞培养反应器1：750l和2500l
85.细胞截留装置4：4套
86.深层过滤装置5：2套
87.收获罐6：2*2500l收获罐
88.具体流加工艺操作如下：
89.第一、培养基的配制、转移和使用：首先1500l或/和6000l培养基配制装置2进行培养基配制，然后通过无菌过滤器过滤后转移至750l或/和2500l细胞培养反应器1中，如果有其他小体积的补料溶液需求，可将其过滤至一次性储液袋中，备用。
90.第二、细胞培养：将复苏的种子细胞在种子罐中扩增培养至一定体积(满足750或/和2500l生产)后，通过接种管路-4接种到750l或/和2500l细胞培养反应器1中，根据工艺需要进行补料添加培养，通过细胞培养反应器1上的ph电极、温度电极、流量计、搅拌电机等装置控制温度、ph、溶氧、转数、通气量等参数，控制细胞生长过程，并对细胞培养过程中的活率、密度和生化指标进行检测，培养至工艺规定的天数后进行收获。
91.第三、收获液收获：在750l或/和2500l细胞培养反应器1培养结束后，由细胞培养反应器1的排液控制阀1-81将细胞培养液排出，并通过管式泵1-82输送至深层过滤装置5过滤除杂，再经过无菌过滤至2500l收获罐6中，通过管路转至下游纯化工艺。
92.当进行流加工艺生产时，只需要将1500l的培养基配制装置2所配置的培养基直接过滤到细胞培养反应器1中。当大容量2500l细胞培养反应器1进行流加工艺生产时，小容量750l细胞培养反应器器1可以为2500l细胞培养反应器1的上一级种子罐，培养结束后经深层过滤装置5转移过滤至2500l收获罐6中，进入下游纯化工艺。其中，6000l的培养基配制装置2、培养基储存罐3、细胞截留装置5以及备用收获罐均通过过程控制系统7进行关闭待用。
93.实施例4
94.利用实施例2所述细胞培养系统进行灌流工艺生产，具体设备设置如下：如实施例3
95.具体灌流工艺操作如下：
96.第一、培养基配制、储存和使用：首先利用培养基配制装置2中的1500l或/和6000l培养基配制装置2进行培养基的配制，然后通过无菌过滤器过滤后转移至其中1个6000l培养基储罐3中，并根据工艺周期要求启动另一个6000l培养基储罐3的配制过滤，要求上一个
6000l培养基储罐3消耗完成前立即通过过程控制系统7自动切换至下一个6000l培养基储罐3，两个6000l培养基储罐3轮流交替使用。其中，每个6000l培养基储罐3经独立的管路和液体流量计通过培养基投料管路1-6连续输入至750l或2500l细胞培养反应器1中，由于两个6000l培养基储罐3分别由独立的管路进入细胞培养反应器1，因此各培养基储罐3及其管路的cip/sip时不会相互影响。如果有其他小体积的补料溶液需求，可将其过滤至一次性储液袋中，备用。
97.第二、细胞培养：将复苏的种子细胞在种子罐中扩增培养至一定体积(满足750或/和2500l生产)后，接种到750l或/和2500l细胞培养反应器1中，根据工艺需要进行连续周期性培养从更换新鲜培养基，通过细胞培养反应器1上的ph电极、温度电极、流量计、搅拌电机等装置控制温度、ph、溶氧、转数、通气量等参数，控制细胞生长过程，并对细胞培养过程中的活率、密度和生化指标进行检测。
98.第三、收获液收获：在750l或/和2500l细胞培养反应器1培养过程中，通过蠕动泵1-72和配套管路将细胞截留装置4收获的收获液细胞上清转移至2500l收获罐6后进入下游纯化工艺。其中，750l细胞培养反应器1可以与2套细胞截留装置4连接，灌流生产时细胞截留装置4一用一备；2500l细胞培养反应器1可以与4套细胞截留装置4连接，灌流生产时细胞截留装置4三用一备。通过细胞截留装置4收获的上清可再经过无菌过滤后至2500l收获罐6中，通过管路转移至下游纯化工艺。
99.当进行灌流工艺生产时，需要将6000l培养基配制装置2所配置的培养基过滤至6000l培养基储罐3中，6000l培养基储罐3通过培养基投料管路1-6与750l或2500l细胞培养反应器1连接，每天利用细胞截留装置4进行收获液细胞上清收获至2500l收获罐6，同时，补充等体积的新鲜培养基进入细胞培养反应器1。当2500l细胞培养反应器1进行灌流工艺生产时可以为2500l细胞培养反应器1的上一级种子罐。
100.其中1500l培养基配制装置和深层过滤装置处于待用状态，可通过过程控制系统控制各模块的开关状态。
101.说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其它实施例的不同之处，各个实施例之间相同或相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
102.本实用新型所述培养基配制装置、培养基储罐、细胞截留装置、深层过滤装置、种子罐、收获罐、除菌过滤器、控制阀门等部件均为常规部件，亦非本实用新型的特点，故不再赘述。
103.以上对本发明所提供的一种细胞培养反应器及培养系统进行了详细介绍。本文中应用了具体各例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

技术特征：
1.一种细胞培养反应器，主要包括具有接种口、补料口、培养基投料口、排气排液口、出液口、搅拌器的罐体以及通气装置，其特征在于，所述通气装置被配置成通过向罐体底部通气，并通过罐体底部排出罐体内二氧化碳，控制罐体内空气、氧气以及二氧化碳的比例来调节罐体内细胞培养液的溶氧值及压力；所述细胞培养反应器设有接种管路，所述接种管路一端与种子罐相连接，另一端通过种子液控制阀与所述罐体接种口相连接；所述细胞培养反应器设有补料管路，所述补料管路一端与补料供应装置相连接，另一端通过补料控制阀与所述罐体补料口相连接，通过补料管路将补料供应装置的细胞培养液所需的营养物质经所述罐体补料口注入罐体；所述细胞培养反应器设有培养基投料管路，所述培养基投料管路一端与培养基储存罐相连接，另一端通过培养基投料阀与所述罐体培养基投料口相连接，通过培养基投料管路将培养基储存罐内的培养基经所述罐体培养基投料口注入罐体；所述细胞培养反应器设有收获管路，所述收获管路一端经细胞截留装置与收获罐相连接，另一端通过出液控制阀与所述罐体出液口相连接；所述细胞培养反应器设有排液管路，所述排液管路的一端经深层过滤装置与收获罐相连接，另一端通过排液控制阀与所述罐体排气排液口相连接；所述细胞培养反应器的罐体设有废液排出口、放流管路，所述放流管路一端通过废液排除阀与罐体废液排出口连接，另一端与公共管网连接，将所述细胞培养反应器罐体内的废液排出并转移至公共管网。2.根据权利要求1所述的细胞培养反应器，其特征在于，所述通气装置设有大泡管路、微泡管路、排气管路，所述大泡管路一端与罐体底部相连接，另一端通过大泡三通阀与工业气体供应装置相连接，将工业气体供应装置内储存的空气或空气与氧气的混合气体从罐体底部通入向罐体内；所述微泡管路一端与罐体底部相连接，另一端通过微泡三通阀与工业气体供应装置相连接，将工业气体供应装置内储存的空气或纯氧气从罐体底部通入向罐体内；所述排气管路通过排气阀与所述罐体的排气排液口相连接，从罐体底部排出罐体内二氧化碳。3.根据权利要求2所述的细胞培养反应器，其特征在于，所述细胞培养反应器设有自控系统，通过细胞培养反应器的ph电极、溶氧电极、溶解二氧化碳传感器、压力传感器所检测的ph值、溶氧值、二氧化碳溶解值以及压力，自动控制所述通气装置的空气、氧气通入量以及二氧化碳气体排出量以及调节搅拌器的搅拌速度，来调节罐体内细胞培养液的溶氧值及压力。4.根据权利要求2所述的细胞培养反应器，其特征在于，所述微泡管路与微泡三通阀相连接的端口设有可拆卸接口，所述可拆卸接口可连接微泡发生器、喷淋球。5.根据权利要求2所述的细胞培养反应器，其特征在于，所述微泡管路、收获管路、排液管路的端口均设有可拆卸接口，所述细胞培养反应器的出液口、排气排液口、废液排出口均设有不锈钢盲板进行封堵。6.根据权利要求2所述的细胞培养反应器，其特征在于，所述大泡三通阀、微泡三通阀、排气阀、种子液控制阀、补料控制阀、培养基投料阀、出液控制阀、排液控制阀、废液排除阀
均为双阀组。7.一种细胞培养系统，其特征在于，主要包括：根据权利要求1-6任一项所述的细胞培养反应器、培养基配制装置、培养基储存罐、细胞截留装置、深层过滤装置、收获罐、过程控制系统，所述细胞培养反应器的收获管路与细胞截留装置连接，并在所述细胞截留装置与所述收获罐之间的收获管路上设有蠕动泵，经细胞截留装置截留获得收获液细胞上清并蠕动泵通过无菌过滤后注入收获罐；在所述细胞培养反应器的排气排液口与所述深层过滤装置之间的排液管路上设有管式泵，所述细胞培养反应器罐体内的细胞培养液经所述管式泵通过排液管路转移给深层过滤装置进行过滤获得收获液细胞上清，并经无菌过滤注入收获罐；所述培养基配制装置与培养基储存罐通过管路连接，所述培养基配制装置被配置成配制培养基，并经无菌过滤器通过管路将培养基输送给培养基储存罐，所述培养基储存罐经所述细胞培养反应器的培养基投料管将培养基输入所述细胞培养反应器的罐体进行培养；所述收获罐被配成通过管路将收获液细胞上清转移至下游纯化工艺；所述过程控制系统设有细胞培养反应器控制模块、细胞截留装置控制模块、深层过滤装置控制模块、培养基调配补料控制模块以及下游纯化控制模块，所述细胞培养反应器控制模块与所述细胞培养反应器的自控系统进行数据交互式对接，所述细胞截留装置控制模块与细胞截留装置、蠕动泵、出液控制阀进行数据交互式对接，所述深层过滤装置控制模块与深层过滤装置控制模块、管式泵、排液控制阀进行数据交互式对接，所述培养基调配补料控制模块与补料供应装置、培养基储存罐、补料控制阀、培养基投料阀进行数据交互式对接，所述下游纯化控制模块与收获罐进行数据交互式对接。8.根据权利要求7所述的细胞培养系统，其特征在于，所述细胞培养反应器设有至少2个不同容量的细胞培养反应器，所述容量大的细胞培养反应器设有4套收获管路并与相对应设计的细胞截留装置相连接，所述容量小的细胞培养反应器设有2套收获管路并与相对应设计的细胞截留装置相连接。9.根据权利要求7所述的细胞培养系统，其特征在于，所述细胞截留装置设有控制系统，所述控制系统通过所述细胞截留装置的流量计所检测的流量值参数在线切换细胞截留装置。

技术总结
本实用新型涉及生物制品生产制造的领域，具体涉及一种用于生物制品的细胞培养反应器及培养系统，所述细胞培养反应器主要包括具有接种口、补料口、培养基投料口、排气排液口、出液口、搅拌器的罐体以及通气装置，在大泡管路、微泡管路以及排气管路相互配合下，通过调整罐体内空气、氧气以及二氧化碳的比例，调节罐体内细胞培养液的溶氧值及压力，能够在同一细胞培养反应器上兼顾不同培养工艺要求，提高细胞培养反应器的兼容性。此外，本实用新型还公开了一种培养系统，通过模块化设计自动控制细胞培养反应器、培养基配制装置、培养基储存罐、细胞截留装置、深层过滤装置、收获罐。用户可以根据自身工艺需求，通过过程控制系统即可自动关闭不需要的设备，显著提升了细胞培养系统的自动化水平。动化水平。动化水平。


技术研发人员：柯潇 徐燕华 谢波 涂祁鹏
受保护的技术使用者：北京康弘生物医药有限公司
技术研发日：2022.11.26
技术公布日：2023/9/13