一种持续生成羟基自由基的超分子杂化水凝胶及其制备方法

1.本发明涉及高分子材料领域，具体地，涉及一种持续生成羟基自由基的超分子杂化水凝胶及其制备方法。


背景技术：

2.活性氧(reactive oxygen species，ros)是指由分子氧直接或间接转化而来、具有比分子氧更活泼的化学反应性的一类含氧物。但近年来随着对ros生物学功能研究的深入，ros杀伤肿瘤细胞的作用逐渐被认识到。
3.羟基自由基(
·
oh)作为活性氧的一种，具有强氧化性，可以破坏肿瘤细胞中的蛋白质、脂质、dna等生物分子，导致癌细胞死亡。借由芬顿反应或类芬顿反应，将肿瘤微环境(弱酸性且h2o2过量)中双氧水转变为具有高毒性的羟基自由基(
·
oh)，同时不需要额外的外部作用使得化学动力学疗法(cdt)成为一种有效调节肿瘤微环境实现肿瘤治疗的新型策略。
4.但是，现有的芬顿催化体系主要是通过静脉注射方式，借由金属基纳米材料、有机框架材料和碳基纳米材料向肿瘤部位递送芬顿反应所需金属催化剂(fe
2+
)，上述递送介质材料本身及其所带来的大量催化剂在生物体中难于降解，且对生物体产生严重的毒副作用等不良影响，并且治疗效果低下，使其很难在临床上广泛应用。
5.因此，需要开发一种应用于化学动力学疗法(cdt)中，能够在恶性肿瘤的微环境中高效生成羟基自由基且毒副作用小的芬顿催化反应促进材料，以期提高化学动力学疗法的临床治疗效果。


技术实现要素：

6.本发明提供了一种持续生成羟基自由基的超分子杂化水凝胶载体材料，该水凝胶在恶性肿瘤微环境条件下具有高效催化能力，能够增强芬顿反应效率，达到持续高效生成
·
oh的目的，为生物材料开发和癌症治疗提供新思路。
7.本发明的第一个方面提供一种持续生成羟基自由基的超分子杂化水凝胶，所述超分子杂化水凝胶由透明质酸钠和一种纳米复合物组成，所述透明质酸钠是形成所述超分子杂化水凝胶网络结构的物质，所述纳米复合物分布在所述网络结构中，所述纳米复合物为β-环糊精修饰的上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的复合物，因此，所述纳米复合物为复合物粒子状态；在所述超分子杂化水凝胶中，β-环糊精修饰的上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的复合物：透明质酸钠：去离子水的质量比为52：(17.5-20)：1000。
8.在本发明的超分子杂化水凝胶中，原料组分包含上转换纳米粒子(nayf4:yb,tm@nayf4)。所述上转换纳米粒子在组装到水凝胶里后，仍具有优良的紫外发射性能，使得水凝胶也具有了紫外发射的特点。
9.在本发明的超分子杂化水凝胶中，上转换纳米粒子为现有技术中已知的核壳结构
的nayf4:yb,tm@nayf4纳米粒子(nayf4:yb,tm作为核组分，nayf4作为壳组分)，其中，yb：tm摩尔比为10：1，从而确保nayf4:yb,tm为具有紫外发射性质的粒子。
10.在本发明的超分子杂化水凝胶中，原料组分包含(二茂铁甲基)三甲基碘化铵(fc)。将fc设计到水凝胶材料中，该水凝胶仍然可以作为药物载体，响应ros而发生相变，从而释放fc，并释放fe
2+
，释放的fe
2+
能够引发芬顿反应，产生羟基自由基。
11.在本发明的超分子杂化水凝胶中，所述超分子杂化水凝胶成凝的关键不仅在于透明质酸钠：水的质量比为(17.5-20)：1000，还在于β-环糊精修饰的上转换纳米粒子和(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的复合物、透明质酸钠、去离子水这三者之间的质量比为52：(17.5-20)：1000。如果原料中的透明质酸钠组分与去离子水组分的比例未达到(17.5-20)：1000则凝胶未成凝，超过(17.5-20)：1000则不可注射，不能达到预期效果；更重要地，如果β-环糊精修饰的上转换纳米粒子和(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的复合物的总量加入的少，则借由(二茂铁甲基)三甲基碘化铵提供的正电荷少，也是不会与带负电荷的透明质酸钠通过静电作用成凝的。
12.在本发明的超分子杂化水凝胶的一个实施方案中，在所述纳米复合物中，在β-环糊精修饰的上转换纳米粒子中，β-环糊精与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的主客体摩尔比为1：1，即β-环糊精修饰的上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的质量比为50：2。
13.不同分子，组装形成纳米复合物的组装方式是不一样的。(二茂铁甲基)三甲基碘化铵上带有的基团不同，这会影响他的组装方式。只有以1：1的主客体摩尔比组装β-环糊精与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵才能充分组装，构成ros响应键。
14.在本发明中，在所述纳米复合物中，所述β-环糊精为组装主体，所述(二茂铁甲基)三甲基碘化铵为组装客体，通过β-环糊精与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的主客体组装而形成所述纳米复合物。
15.在本发明的超分子杂化水凝胶的一个实施方案中，β-环糊精修饰的上转换纳米粒子：(二茂铁甲基)三甲基碘化铵：透明质酸钠的质量比为50：2：(17.5-20)。通过调控β-环糊精修饰的上转换纳米粒子、(二茂铁甲基)三甲基碘化铵、透明质酸钠的质量比例在上述范围内，可以得到力学性能可调控的超分子杂化水凝胶，即，能够调控所获得的超分子杂化水凝胶的可注射性、粘附性等性能。
16.本发明的另一方面提供一种超分子杂化水凝胶的制备方法，能够通过非常简单的合成过程获得本发明的超分子杂化水凝胶，所述方法包括以下步骤：
17.步骤1：合成β-环糊精修饰的上转换纳米粒子；
18.步骤2：使所述β-环糊精修饰的上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵组装而得到表面带正电荷的复合物；
19.步骤3：将所述纳米复合物溶解在去离子水中，加入透明质酸钠，通过静电相互作用形成所述超分子杂化水凝胶。
20.在本发明的方法的进一步的实施方案中，包括以下步骤：
21.步骤1：制备乙二胺修饰的β-环糊精以及依次通过溶剂热法、离子置换法制备yb/tm摩尔比为10/1的紫外发射的羧基化的nayf4:yb,tm@nayf4，并利用所述乙二胺修饰的β-环糊精和所述羧基化的nayf4:yb,tm@nayf4合成β-环糊精修饰的上转换纳米粒子；
22.步骤2：将已制备的β-环糊精修饰上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵
以主客体摩尔比1：1进行组装，得到纳米复合物；只有以1：1的主客体摩尔比组装，上转换纳米粒子中的β-环糊精与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵才能充分组装，构成ros响应键；
23.步骤3：将所述纳米复合物溶解在去离子水中，加入透明质酸钠，通过静电相互作用形成所述超分子杂化水凝胶。
24.在本发明的方法的再进一步的实施方案中，在步骤3中，纳米复合物质量：透明质酸钠质量：去离子水的质量比为52：(17.5-20)：1000。如果原料中的透明质酸钠组分与去离子水组分的比例未达到(17.5-20)：1000则凝胶未成凝，超过(17.5-20)：1000则不可注射，不能达到预期效果；更重要地，如果β-环糊精修饰的上转换纳米粒子和(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的纳米复合物的总量加入的少，则借由(二茂铁甲基)三甲基碘化铵提供的正电荷少，也是不会与带负电荷的透明质酸钠通过静电作用成凝的。
25.在本发明的方法的又再进一步的实施方案中，β-环糊精修饰的上转换纳米粒子：(二茂铁甲基)三甲基碘化铵：透明质酸钠的质量比为50：2：(17.5-20)。通过调控三者的比例在上述范围内，可以得到力学性能可调控的超分子杂化水凝胶。
26.在本发明中，“β-cd”表示β-环糊精；“ucs”表示“nayf4:yb,tm@nayf
4”；“fc”表示(二茂铁甲基)三甲基碘化铵；“ha-t”表示透明质酸钠；“ucs/cd”表示β-环糊精修饰的上转换纳米粒子；“ucs/cd/fc”表示β-环糊精修饰的上转换纳米粒子(ucs/cd)与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵(fc)的复合物；“ucs/cd/fc-ha”表示超分子杂化水凝胶(缩写为ucfh)。
27.本发明的有益效果如下：
28.1、所述(二茂铁甲基)三甲基碘化铵使得在水凝胶材料中装载有fe
2+
，在恶性肿瘤微环境(ph为4.8-7.4且h2o2浓度为0.01mol/l-0.06mol/l)中，该fe
2+
是能够从水凝胶中释放出来的，从而能够与h2o2发生芬顿反应生成羟基自由基；
29.所述(二茂铁甲基)三甲基碘化铵作为原料之一，其分子可以与β-环糊精修饰上转换纳米粒子进行分子组装，主客体摩尔比可以高达1：1；以及
30.(二茂铁甲基)三甲基碘化铵能够使其与β-环糊精修饰上转换纳米粒子的分子组装复合物的表面带正电荷，进而能够与带负电荷的透明质酸钠通过静电力作用形成水凝胶，使所述超分子杂化水凝胶的获得成为可能。
31.2、nayf4:yb,tm@nayf4在本发明的超分子杂化水凝胶中仍然能够发挥将近红外光转化为紫外光(在980nm近红外激光照射下，ucs/cd呈现出蓝紫色)的性能，从而催化芬顿反应逆向进行，形成fe
2+
—fe
3+
—fe
2+
循环体系，进而使得羟基自由基(
·
oh)可以在恶性肿瘤微环境中被原位循环生成，从而向生物体中带入较少的fe
2+
就能够维持持续高效生成
·
oh，维持甚至增强芬顿反应效率。
32.3、本发明的超分子杂化水凝胶具有可注射性、粘附性和生物相容性等性质，能够通过微创注射的方式对恶性肿瘤进行定点注射并粘附在肿瘤内壁，因此靶向性更强且停留在恶性肿瘤微环境中的作用时间更长，从而向生物体内带入较低量的ucs/cd/fc就能高效产生羟基自由基，减少对生物体的毒副作用，在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。
33.4、本发明的制备超分子杂化水凝胶的方法是通过分子组装和分子间静电力而形成超分子杂化水凝胶，步骤少，反应条件易得，方法非常简单。
附图说明
34.图1为超分子杂化水凝胶的合成路线及增强肿瘤cdt治疗的示意图。
35.图2(a)为ucs透射电镜图；图2(b)为ucs/cd透射电镜图。
36.图3为ucs/cd荧光发射光谱图。
37.图4为化合物fc、cd和cd/fc包合物的紫外可见吸收光谱图。
38.图5(a)为化合物fc、cd和cd/fc包合物的核磁氢谱谱图；图5(b)为cd/fc包合物的二维noesy谱谱图。
39.图6(a)超分子杂化水凝胶形成过程的电子照片；图6(b)超分子杂化水凝胶的可注射性测试；图6(c)超分子杂化水凝胶的粘性测试。
40.图7(a)为超分子杂化水凝胶的透射电镜图；图7(b)为超分子杂化水凝胶的扫描电镜图。
41.图8为超分子杂化水凝胶的流变测试。图8(a)振荡频率扫描曲线；图8(b)剪切应力及粘度随剪切速率的变化图。
42.图9为ucs、ucs/cd、ucs/cd/fc和ucfh超分子杂化水凝胶的zeta电位图。
43.图10为fc、ucs/cd/fc、ha、和ucfh超分子杂化水凝胶的傅里叶红外光谱图。
44.图11为超分子杂化水凝胶(0.75mg/ml)与3,3',5,5'-四甲基联苯胺(tmb)在不同条件下的紫外可见吸收光谱图。
45.图12为在不同浓度的h2o2(0.01-0.06mol/l)溶液中，超分子杂化水凝胶(0.75mg/ml)与tmb在ph＝4.8条件下的紫外可见吸收光谱图。
46.图13为在不同浓度的h2o2(0.01-0.06mol/l)溶液中，超分子杂化水凝胶(0.75mg/ml)与tmb在ph＝4.8条件下的溶液颜色深浅变化图片。
47.图14为在0.04mol/l的h2o2溶液中，不同含量的超分子杂化水凝胶(0.25-1.25mg/ml)与tmb在ph＝4.8条件下的紫外可见吸收光谱图。
48.图15(a)为在0.04mol/l的h2o2溶液中，超分子杂化水凝胶(0.75mg/ml)与tmb在不同反应时间下的紫外可见吸收光谱图；图15(b)为在不同反应时间下，超分子杂化水凝胶在655nm处吸收值的变化曲线。
49.图16(a)为近红外光(980nm)照射条件下，在0.04mol/l的h2o2溶液中，超分子杂化水凝胶(0.75mg/ml)与tmb在不同反应时间下的紫外可见吸收光谱图；图16(b)为近红外光(980nm)照射、不同反应时间下，超分子杂化水凝胶在655nm处吸收值的变化曲线。
具体实施方式
50.下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明不限于以下实施例。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神及范围下可对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
51.实验用主要仪器设备
[0052][0053]
主要的原料与试剂
[0054]
[0055][0056][0057]
实施例
[0058]
1、β-环糊精修饰上转换纳米粒子(ucs/cd)的合成
[0059]
(1)单-(6-乙二胺-6-脱氧)-β-环糊精的合成
[0060]
在5l烧杯中加入1.5l蒸馏水，270gβ-cd(β-环糊精)，得白色乳浊液。不断搅拌。将25.7g naoh溶于77ml蒸馏水中，冷却后缓慢加入盛有所述白色乳浊液的烧杯中，溶液澄清并显淡黄色。将39g tsci(对甲苯磺酰氯)溶于128ml乙腈中，缓慢加入澄清并显淡黄色的反应体系中，每秒1-2滴，滴完后常温搅拌2h，产生少量白色沉淀。抽滤并弃去沉淀，得淡黄绿色溶液。用2m的hcl(25.7ml浓hcl加入250ml水)调节所述淡黄绿色溶液至ph为7-8，析出白色沉淀，充分搅拌后放入冰箱冷却过夜，减压抽滤获得白色沉淀。将白色沉淀再进行两次重结晶后，抽滤干燥，得白色固体，即为6-β-cd-ots(单-(6-o-对甲基苯磺酰基)-β-环糊精)。
[0061]
将4g的6-β-cd-ots溶于45ml乙二胺中，在n2保护下升温至85℃格式不统一，回流反应48h，反应产物冷却至室温。准备1000ml丙酮，将反应产物滴进丙酮中，产生沉淀。抽滤获得固体。将获得的固体溶解在10ml水中，调节ph＝7，滴入丙酮中沉淀，抽滤，干燥，获得单-(6-乙二胺-6-脱氧)-β-环糊精。
[0062]
(2)nayf4:yb,tm@nayf4(ucs)的合成
[0063]
将1.60mmol的ycl3·
6h2o、0.40mmol的ybcl3·
6h2o和0.04mmol的tmcl3·
6h2o溶解在2ml水中，向其中加入15ml油酸和30ml的1-十八烯，常温下剧烈搅拌1h以便充分混合。然后将混合液在n2保护下加热到120℃并保持15min，除去溶液中的水。然后继续升温至160℃，搅拌1h，溶液呈均匀透明的黄色。将溶液在n2保护下冷却至室温，然后向其中加入含296.3mg氟化铵和200mg氢氧化钠的10ml甲醇混合溶液，并在室温下剧烈搅拌2h。将溶液加热到65℃除去甲醇后，再缓慢升温至290℃反应1.5h。冷却后加入20ml乙醇，并以10000r/15min离心，收集粗产物。将粗产物用5ml环己烷分散，加入15ml乙醇析出沉淀，以10000r/15min离心洗涤，重复上述洗涤过程4次。最终的离心产物加入到20ml环己烷中，得到单分散的nayf4:yb,tm纳米粒子(yb：tm的摩尔比为10：1)。
[0064]
将800μmol的ycl3·
6h2o、15ml油酸和30ml的1-十八烯混合，剧烈搅拌1h。混合液在n2下加热到160℃保持1h，溶液呈黄色透明，然后冷却至室温。接下来加入5ml上述制备的nayf4:yb,tm并继续搅拌30min，升温除去环己烷。冷却后加入含296.3mg氟化铵和200mg氢氧化钠的10ml甲醇混合溶液，并搅拌2h。溶液加热除去甲醇后，缓慢升温至270℃反应1.5h后冷却。洗涤过程与上述一致，得到的产物分散到20ml环己烷中，制得紫外发射的核壳结构的上转换纳米粒子nayf4:yb,tm@nayf4(ucs)。
[0065]
(3)β-环糊精修饰上转换纳米粒子(ucs/cd)的合成
[0066]
将利用溶剂热法制备的紫外发射的上转换纳米粒子nayf4:yb,tm@nayf4(ucs)通过离子置换法对ucs进行羧基化，向100mg ucs中加入20ml二氯甲烷/无水乙醇(v/v＝1：1)溶液，进一步加入100mg草甘二磷，剧烈搅拌反应一夜。向混合溶液中加入50ml正己烷，充分搅拌后离心收集产物，用正己烷反复洗涤，将沉淀在真空条件下干燥，得到羧基化的ucs纳米粒子。
[0067]
取60mg的上述制备的羧基化的ucs纳米粒子溶解在10ml二甲基甲酰胺溶液中，然后加入200mg的单-(6-乙二胺-6-脱氧)-β-环糊精、100.0mg n,n-二异丙基乙胺和160.1mg六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，在n2保护下常温搅拌48h进行反应，反应结束后离心收集产物，透析48h除去多余的杂质，冻干得到ucs/cd。
[0068]
图2(a)和图2(b)表明，成功合成上转换纳米粒子ucs，粒径约为50nm。进一步在表面修饰cd得到ucs/cd复合纳米粒子，仍具六方相晶体结构。
[0069]
图3表明，ucs/cd复合纳米粒子具有紫外发射的特征，在紫外部分有明显的吸收峰。
[0070]
2、装载(二茂铁甲基)三甲基碘化铵(fc)的复合物(ucs/cd/fc)纳米粒子的合成
[0071]
进一步将已制备的ucs/cd与fc以主客体摩尔比1:1进行组装。将50mg ucs/cd溶于10ml的去离子水中，超声混合均匀，向溶液中加入2mg的fc，继续超声30min，即得到表面带正电荷的ucs/cd/fc复合物纳米粒子。
[0072]
图4表明，化合物fc和cd以1:1摩尔比形成稳定的包合物。
[0073]
图5的一维核磁氢谱(298k，400mhz，d2o)和二维noesy谱图说明，在水溶液中，化合物fc进入cd的疏水空腔，形成稳定cd/fc组装体，进一步表明向ucs/cd中加入化合物fc可以形成ucs/cd/fc复合物纳米粒子。
[0074]
3、超分子杂化水凝胶的合成(ucs/cd/fc-ha，ucfh)
[0075]
取52mg ucs/cd/fc溶解在1ml去离子水中，加入18mg透明质酸钠(ha-t)，室温下搅拌12h，在静电相互作用下形成ucfh超分子杂化水凝胶。
[0076]
图6中，图6(a)、图6(b)和图6(c)表明：以本发明的质量比向ucs/cd/fc中加入透明质酸钠(ha)和去离子水，在静电相互作用力下原位形成ucs/cd/fc-ha(ucfh)超分子水凝胶。ucfh呈倒立不流动的凝胶状态，且具有可注射性和一定的粘性。
[0077]
图7表明，透射电镜图中显示直径约为60nm的球形粒子，这是水凝胶中掺杂ucs。扫描电镜可以观察到超分子杂化水凝胶的三维交联网络结构，并具备大的比表面积和孔隙，可用做潜在的药物载体材料。
[0078]
图8显示了超分子杂化水凝胶优异的力学性能和剪切变稀性。
[0079]
图9的样品zeta电位变化证明，超分子杂化水凝胶通过静电相互作用结合。
[0080]
图10表明，超分子杂化水凝胶成功构建。
[0081]
图11表明，用tmb方法检测
·
oh的生成，即通过体外模拟肿瘤微环境(ph4.8+h2o2)的实验来检测
·
oh(羟基自由基)的生成。将超分子杂化水凝胶分别加入到ph值为7.4和ph值为4.8的含h2o2的乙醇溶液中，以及ph值为4.8的不含h2o2的乙醇溶液中，使得透明质酸钠的最终浓度分别为0.75mg/ml和0.04mol/l(在本发明中，在表述“0.75mg/ml”中，0.75mg意指透明质酸钠的质量，1ml意指水溶液的体积)。在h2o2和酸的加入下，超分子杂化水凝胶产生的
·
oh可被氧化至tmb的氧化态(信号峰在652nm)。图中表明，在ph4.8+h2o2的条件下，本发明的超分子杂化水凝胶显著生成了
·
oh(羟基自由基)。
[0082]
图12的紫外可见吸收光谱图显示了采用tmb显色反应测定
·
oh生成的结果。将含有tmb(0.8mm)的乙醇溶液分别与超分子杂化水凝胶和在不同浓度的h2o2溶液混合，使得最终透明质酸钠浓度为0.75mg/ml以及h2o2浓度为0.01-0.06mol/l，在ph＝4.8条件下反应8min。
[0083]
图13为将含有tmb(0.8mm)的乙醇溶液分别与超分子杂化水凝胶和在不同浓度的h2o2溶液混合，使得最终透明质酸钠浓度为0.75mg/ml以及h2o2浓度为0.01-0.06mol/l，在ph＝4.8条件下反应8min的溶液颜色深浅变化图片。
[0084]
图14显示了将含有tmb(0.8mm)的乙醇溶液分别与含h2o2溶液，不同含量的超分子杂化水凝胶混合，使得最终h2o2浓度为0.04mol/l以及透明质酸钠浓度为0.25-1.25mg/ml，在ph＝4.8条件下反应8min的紫外可见吸收光谱图。
[0085]
图15(a)显示了将含有tmb(0.8mm)的乙醇溶液分别与h2o2溶液、超分子杂化水凝胶混合，使得最终h2o2浓度为0.04mol/l以及透明质酸钠浓度为0.75mg/ml，在ph＝4.8条件下反应不同时间下的紫外可见吸收光谱图(未加近红外光(980nm)照射)；图15(b)显示了在不同反应时间下，超分子杂化水凝胶在655nm处吸收值的变化曲线。
[0086]
图16(a)显示了在近红外光(980nm)照射条件下，将含有tmb(0.8mm)的乙醇溶液分别与h2o2溶液、超分子杂化水凝胶混合，使得最终h2o2浓度为0.04mol/l以及透明质酸钠浓度为0.75mg/ml，在ph＝4.8条件下反应不同时间下的紫外可见吸收光谱图；图16(b)显示了近红外光(980nm)照射、不同反应时间下，超分子杂化水凝胶在655nm处吸收值的变化曲线。
[0087]
对比图15b和图16b的斜率可知，与未使用近红外光(980nm)照射的情况相比，在近红外光(980nm)照射下，本发明的超分子杂化水凝胶生成
·
oh的速度加快了。

技术特征：
1.一种持续生成羟基自由基的超分子杂化水凝胶，其特征在于，所述超分子杂化水凝胶由透明质酸钠和一种纳米复合物组成，所述透明质酸钠是形成所述超分子杂化水凝胶的网络结构的物质，所述纳米复合物分布在所述网络结构中，所述纳米复合物为β-环糊精修饰的上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的复合物；在所述超分子杂化水凝胶中，β-环糊精修饰的上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的复合物：透明质酸钠：去离子水的质量比为52：(17.5-20)：1000。2.根据权利要求1所述的超分子杂化水凝胶，其特征在于，β-环糊精修饰的上转换纳米粒子：(二茂铁甲基)三甲基碘化铵：透明质酸钠的质量比为50：2：(17.5-20)。3.根据权利要求2所述的超分子杂化水凝胶，其特征在于，在所述纳米复合物中，β-环糊精与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的摩尔比为1：1。4.根据权利要求1或2所述的超分子杂化水凝胶，其特征在于，所述超分子杂化水凝胶是通过首先制备β-环糊精修饰的上转换纳米粒子，然后以β-环糊精比(二茂铁甲基)三甲基碘化铵摩尔比1：1使已制备的β-环糊精修饰的上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵组装形成所述纳米复合物，最后使所述纳米复合物与透明质酸钠在去离子水中以纳米复合物：透明质酸钠：去离子水以质量比52：(17.5-20)：1000通过静电相互作用所形成的超分子杂化水凝胶。5.权利要求1-4任意一项所述的超分子杂化水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：合成β-环糊精修饰的上转换纳米粒子；步骤2：使所述β-环糊精修饰的上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵组装而得到表面带正电荷的纳米复合物；步骤3：将所述纳米复合物溶解在去离子水中，加入透明质酸钠，通过静电相互作用形成所述超分子杂化水凝胶。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：制备乙二胺修饰的β-环糊精以及依次通过溶剂热法、离子置换法制备yb：tm摩尔比为10：1的紫外发射的羧基化的nayf4:yb,tm@nayf4，并利用所述乙二胺修饰的β-环糊精和所述羧基化的nayf4:yb,tm@nayf4合成β-环糊精修饰的上转换纳米粒子；步骤2：以β-环糊精比(二茂铁甲基)三甲基碘化铵摩尔比1：1使已制备的β-环糊精修饰的上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵进行组装，得到纳米复合物；步骤3：将所述纳米复合物溶解在去离子水中，加入透明质酸钠，通过静电相互作用形成所述超分子杂化水凝胶。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，纳米复合物：透明质酸钠：去离子水的质量比为52：(17.5-20)：1000。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，β-环糊精修饰的上转换纳米粒子量：(二茂铁甲基)三甲基碘化铵：透明质酸钠的质量比为50：2：(17.5-20)。

技术总结
本发明公开了一种持续生成羟基自由基的超分子杂化水凝胶，其中，所述超分子杂化水凝胶由透明质酸钠和一种纳米复合物组成，所述透明质酸钠是形成所述超分子杂化水凝胶网络结构的物质，所述纳米复合物分布在所述网络结构中，所述纳米复合物为β-环糊精修饰的上转换纳米粒子与(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的复合物；其中，β-环糊精修饰的上转换纳米粒子和(二茂铁甲基)三甲基碘化铵的复合物：透明质酸钠：去离子水的质量比为52：(17.5-20)：1000。本发明的超分子杂化水凝胶能够在肿瘤微环境下，催化芬顿反应逆向进行，原位循环生成羟基自由基，在恶性肿瘤治疗中具有潜在应用。在恶性肿瘤治疗中具有潜在应用。


技术研发人员：张勇 张婷 陈德强 焦松岩
受保护的技术使用者：哈尔滨医科大学
技术研发日：2023.06.25
技术公布日：2023/9/13