一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物及其制备方法

1.本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及到一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物及其制备方法。


背景技术：

2.异恶唑环是claisen于1888年发现的一种含有相邻氮、氧杂原子的特殊五元杂芳环(ber.dtsch.chem.ges.,1888,21,1149-1157.)，因其独特的使用价值进而被广泛地应用于生产生活之中。美国食品药品监督管理局橙皮书中列出的2020年1月以前最常用的100个环系统中，异恶唑环排名第35位(j.med.chem.,2022,65,8699-8712.)。含有异恶唑骨架的分子在天然产物、医药、农药等方面均显示出优良的生物、药理活性(eur.j.med.chem.,2021,221,113511.)。例如从天然菌类分离出的异恶唑衍生物鹅膏氨酸和蝇蕈醇具有强大的神经毒性；除草剂异恶唑草酮(isoxaflutole)在植物体内通过打开异恶唑环进而转化为具有生物活性的二酮腈发挥除草作用；以及在医药领域的抗生素(磺胺甲恶唑、氯唑西林、氟氯唑西林和环丝氨酸)、抗真菌药(drazoxolon)、抗风湿药(来氟米特)、抗抑郁药(异卡唑嗪)、抗肿瘤药(阿昔洛韦)、抗惊厥药(唑尼沙胺)、抗精神病药(利培酮)以及抗炎药(瓦尔德昔布)中，异恶唑骨架都发挥着至关重要的作用，且人们还发现进一步取代的异恶唑类衍生物能够提高其生物活性。另一方面，基于其n、o原子在相邻的1、2号位、氮氧单键键能较弱等结构特点，异恶唑还可以作为多功能化的有机合成中间体，进而构建更多种类的含氮杂环(org.biomol.chem.,2017,15,8483-8492.)。因此如何简洁高效地合成异恶唑类化合物便成了众多学者关注的焦点。
3.构建多取代的异恶唑衍生物的经典途径主要包括以下几类：(1)腈氧化物与炔烃或者烯烃的1,3-偶极环加成反应，腈氧化合物作为一类重要的1,3偶极体，可以和亲偶体烯烃、炔烃发生环加成，进而构建出不同取代的异恶唑衍生物；(2)羟胺与1,3-二羰基化合物或其等价物的缩合反应；(3)异恶唑直接官能团化构建多取代的异恶唑衍生物；(4)非金属催化的环异构化反应。
4.虽然上述合成方法均能实现异恶唑类化合物的有效合成，但也仍然面临着一些诸如需要功能化的前体、反应条件苛刻和底物适应范围窄、选择性差等不足。
5.近年来，由金属催化的炔肟醚、炔肟、丙炔醇等炔烃的环化/功能化为高效构建异恶唑衍生物提供了一种新的方法，能够在温和的条件下高选择性地获得目标产物。其中，由于钯在偶联反应上的优越性，钯催化炔酮肟醚与其他的偶联试剂的反应则能够高效地构建4号位上取代的异恶唑类化合物，不仅产率优异，且反应条件简单温和。
6.二氟烯烃结构单元在医药、农药和有机合成等领域中也有着广泛的应用，含氟基序的引入是改善药物、农药以及材料中目标分子性质的常用策略。而构建二氟烯烃片段的方法主要包括以下几种：(1)通过wittig反应、julia-kocienski反应和horner-wadsworth-emmons(hwe)等反应；(2)重氮化合物与二氟卡宾的偶联反应；(3)催化脱氟烷基化反应。但这些反应通常涉及制备复杂的氟化前体、成本较高且需要强碱性的反应环境。
7.截至目前为止，已有大量的研究集中于分别构建这两者的结构片段，但尚未提出一种能够将这两者的结构片段有效衔接起来的新方法。


技术实现要素：

8.为了克服以上现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，将含氟官能团引入异恶唑环，解决了异恶唑类化合物反应条件苛刻、底物适应范围窄的问题。
9.本发明的另一目的在于提供一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物。
10.本发明的目的通过以下的技术方案实现：
11.一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，将3-溴-3,3-二氟丙烯、炔酮肟醚和钯催化剂加入至溶剂中，在30～100℃的温度下反应12～24h后得到反应后的产物，将反应后的产物经过后续处理，得到4-二氟烯丙基异恶唑类化合物；
12.所述炔酮肟醚的结构式如下：
[0013][0014]
其中，r1为苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、呋喃环、环丙基、叔丁基；
[0015]
r2为苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、萘环、噻吩环、环丙基、叔丁基、环己基。
[0016]
优选的，反应的温度为50～90℃。
[0017]
优选的，所述反应在空气中进行。
[0018]
优选的，所述钯催化剂为氯化钯、四三苯基膦钯、三氟乙酸钯、醋酸钯、二乙腈二氯化钯、二苯腈二氯化钯、溴化钯或二吡啶二氯化钯中的任意一种。
[0019]
优选的，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任意一种。
[0020]
优选的，所述炔酮肟醚与所述3-溴-3,3-二氟丙烯的摩尔比为1：1～4。
[0021]
优选的，所述钯催化剂与所述炔酮肟醚的摩尔比为0.03～0.05：1。
[0022]
优选的，所述溶剂的体积与炔酮肟醚的摩尔量之间的比例关系为0.5～1ml：0.1mmol。
[0023]
优选的，所述后续处理具体步骤如下：
[0024]
将所述反应后的产物进行冷却、浓缩和柱层析提纯。
[0025]
优选的，在所述柱层析提纯的过程中，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
[0026]
优选的，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比为10～150:1。
[0027]
一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物，由所述的一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法制备而成，结构如下：
[0028][0029]
式中的r1、r2如上述定义。
[0030]
本发明相对现有技术具有以下优点及有益效果：
[0031]
1.本发明反应条件温和、底物适应范围宽、官能团容忍性强、原料易得、操作简单，对易于转化的基团如卤素，氯、溴均能保留；对含硫、含氧的杂环也能适用。本发明的原理是在空气中以钯为催化剂，以3-溴-3,3-二氟丙烯和炔酮肟醚为底物，在过渡金属钯的催化下进行环化并进一步与烯烃串联最终以β-br消除高效构建结构多样的4-二氟烯丙基异恶唑类化合物。
[0032]
2.本发明提出了一种能够将这两者的结构片段有效衔接起来的新方法，将含氟官能团引入异恶唑环以改善其生理活性。反应条件温和，将两个同样具有生物及药理活性的结构片段有效地衔接在一起，合成的底物还可以通过进一步转化获得更多不同结构的分子。
附图说明
[0033]
图1是实施例18所得产物氢谱图；
[0034]
图2是实施例18所得产物碳谱图；
[0035]
图3是实施例19所得产物氢谱图；
[0036]
图4是实施例19所得产物碳谱图；
[0037]
图5是实施例20所得产物氢谱图；
[0038]
图6是实施例20所得产物碳谱图；
[0039]
图7是实施例21所得产物氢谱图；
[0040]
图8是实施例21所得产物碳谱图；
[0041]
图9是实施例22所得产物氢谱图；
[0042]
图10是实施例22所得产物碳谱图；
[0043]
图11是实施例23所得产物氢谱图；
[0044]
图12是实施例23所得产物碳谱图；
[0045]
图13是实施例24所得产物氢谱图；
[0046]
图14是实施例24所得产物碳谱图；
[0047]
图15为本发明的合成示意图。
具体实施方式
[0048]
下面结合附图和具体实施例对本发明的发明目的作进一步详细地描述,实施例不能在此一一赘述,但本发明的实施方式并不因此限定于以下实施例。
[0049]
实施例1
[0050]
空气氛围中，在反应容器中加入3％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的3％)氯化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四
丁基溴化铵，1mldmf，在30℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率28％。
[0051]
实施例2
[0052]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)氯化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml dmf，在30℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率31％。
[0053]
实施例3
[0054]
空气氛围中，在反应容器中加入6％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的6％)氯化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1mldmf，在30℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率31％。
[0055]
实施例4
[0056]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)氯化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1mldmf，在50℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率42％。
[0057]
实施例5
[0058]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)氯化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml dmf，在60℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率45％。
[0059]
实施例6
[0060]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)氯化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml dmf，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率52％。
[0061]
实施例7
[0062]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)三氟乙酸钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml dmf，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率45％。
[0063]
实施例8
[0064]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)二乙腈二氯化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml dmf，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率61％。
[0065]
实施例9
[0066]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)二吡啶二氯化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml dmf，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率56％。
[0067]
实施例10
[0068]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml dmf，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率62％。
[0069]
实施例11
[0070]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml dmso，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率58％。
[0071]
实施例12
[0072]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol 1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml ch3cn，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率61％。
[0073]
实施例13
[0074]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol 1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.10mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率67％。
[0075]
实施例14
[0076]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.25mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四
丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率72％。
[0077]
实施例15
[0078]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol 1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.30mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率75％。
[0079]
实施例16
[0080]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol 1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.40mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率75％。
[0081]
实施例17
[0082]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol 1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.40mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应18小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率83％。
[0083]
实施例18
[0084]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.40mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应24小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，其氢-谱图如图1所示，其碳-谱图如图2所示；所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率83％。
[0085]
由图1和图2可知。所得产品的结构表征数据如下：
[0086]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.75(dd,j＝8.1,1.7hz,2h),7.68-7.64(m,2h),7.60-7.50(m,6h),4.24(dtd,j＝24.6,7.1,2.2hz,1h),3.44(dt,j＝7.1,2.2hz,2h)。
[0087]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝166.6,163.6,156.1(dd,j＝289.4,287.5hz),130.1,129.7,129.2,129.0,128.9,128.4,127.9,127.2,111.0(t,j＝1.9hz),76.7(dd,j＝23.8,19.0hz),16.7(d,j＝5.1hz)。
[0088]
ir(kbr):3067,2940,1746,1450,1411,1291,1199,964,929,752,699cm-1
。
[0089]
hrms-esi(m/z):calcd for c
18h14
f2no,[m+h]
+
:298.1043,found:298.1038。
[0090]
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
[0091][0092]
实施例19
[0093]
空气氛围中，在反应容器中加入5％((1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮-o-甲基肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol 1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.40mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1mlthf，在70℃搅拌反应18小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，其氢-谱图如图3所示，其碳-谱图如图4所示；所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率76％。
[0094]
由图3和图4可知。所得产品的结构表征数据如下：
[0095]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.71(dt,j＝6.0,1.6hz,2h),7.59-7.45(m,5h),7.03(d,j＝8.7hz,2h),4.22(dtd,j＝24.7,7.0,2.2hz,1h),3.88(s,3h),3.41(dt,j＝7.1,2.2hz,2h)。
[0096]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝166.5,163.2,160.7,156.1(dd,j＝290.9,288.9hz),130.0,129.7,129.0,128.0,127.2,121.4,114.4,110.8(t,j＝2.0hz),76.8(dd,j＝46.4,28.2hz),55.4,16.8(d,j＝5.2hz)。
[0097]
ir(kbr):3061,1741,1607,1523,1437,1298,1253,1180,1027,754,694cm-1
。
[0098]
hrms-esi(m/z):calcd for c
19h15
f2no,[m+h]
+
:328.1149,found:328.1144。
[0099]
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
[0100][0101]
实施例20
[0102]
空气氛围中，在反应容器中加入5％((1-(2-呋喃基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮-o-甲基肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol 1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.40mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应18小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，其氢-谱图如图5所示，其碳-谱图如图6所示；所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率81％。由图5和图6可知，所得产品的结构表征数据如下：
[0103]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.73-7.67(m,2h),7.64(d,j＝1.8hz,1h),7.58-7.46(m,3h),7.00(d,j＝3.4hz,1h),6.60(dd,j＝3.5,1.8hz,1h),4.40(dtd,j＝24.8,7.2,2.2hz,1h),3.56(dt,j＝7.2,2.1hz,2h)。
[0104]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝166.9,156.3(dd,j＝288.8,287.0hz),154.9,144.3,144.0,130.2,129.0,127.5,127.3,111.7,110.7,110.4(t,j＝2.0hz),76.8(dd,j＝23.8,19.0hz),16.8(d,j＝5.3hz)。
[0105]
ir(kbr):3063,2357,1746,1603,1444,1208,972,892,749,694cm-1
。
[0106]
hrms-esi(m/z):calcd for c
16h12
f2no2,[m+h]
+
:288.0836,found:288.0831。
[0107]
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
[0108][0109]
实施例21
[0110]
空气氛围中，在反应容器中加入5％((3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-酮-o-甲基肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.40mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应18小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，其氢-谱图如图7所示，其碳-谱图如图8所示；所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率66％。
[0111]
由图7和图8可知，所得产品的结构表征数据如下：
[0112]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.71-7.67(m,2h),7.65-7.58(m,4h),7.54(dt,j＝4.5,2.8hz,3h),4.21(dtd,j＝24.5,7.1,2.1hz,1h),3.41(dt,j＝7.1,2.2hz,2h)。
[0113]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝165.5,163.8,156.2(dd,j＝289.9,288.9hz),132.3,129.8,128.9,128.9,128.6,128.4,126.8,124.6,111.4(t,j＝2.0hz),76.4(dd,j＝23.9,19.2hz),16.7(d,j＝5.2hz)。
[0114]
ir(kbr):3063,2921,2347,1745,1453,1292,1200,1074,966,830,757,702cm-1
。
[0115]
hrms-esi(m/z):calcd for c
18h13
brf2no,[m+h]
+
:376.0149,found:376.0143。
[0116]
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
[0117][0118]
实施例22
[0119]
空气氛围中，在反应容器中加入5％((3-(4-叔丁基苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-酮-o-甲基肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol 1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.40mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应18小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，其氢-谱图如图9所示，其碳-谱图如图10所示；所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率82％。由图9和图10可知，所得产品的结构表征数据如下：
[0120]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.71-7.64(m,4h),7.60-7.51(m,5h),4.25(dd,j＝24.6,2.2hz,1h),3.44(dt,j＝7.2,2.2hz,2h),1.40(s,9h)。
[0121]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝166.8,163.6,156.1(dd,j＝289.4,287.4hz),153.4,129.6,129.3,128.9,128.4,126.9,126.0,125.1,110.5(t,j＝1.9hz),76.8(dd,j＝23.2,
19.2hz),34.9,31.2,16.7(d,j＝5.1hz)。
[0122]
ir(kbr):2962,2357,1745,1451,1410,1264,1200,966,754,699cm-1
。
[0123]
hrms-esi(m/z):calcd for c
22h22
f2no,[m+h]
+
:354.1669,found:354.1664。
[0124]
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
[0125][0126]
实施例23
[0127]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(4,4-二甲基-1-苯基丙-2-炔-1-酮-o-甲基肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol 1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.40mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应18小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，其氢-谱图如图11所示，其碳-谱图如图12所示；所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率51％。由图11和图12可知，所得产品的结构表征数据如下：
[0128]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.56-7.51(m,2h),7.50-7.45(m,3h),4.1(dtd,j＝24.4,7.0,2.6hz,1h),3.29(dt,j＝7.1,2.2hz,2h),1.48(s,9h)。
[0129]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝175.4,163.8,155.6(dd,j＝289.1,287.1hz),129.6,129.4,128.7,128.4,109.1(t,j＝1.8hz),77.7(dd,j＝23.0,19.1hz),34.0,29.0,16.3(d,j＝5.1hz)。
[0130]
ir(kbr):3065,2956,2357,1739,1457,1295,1200,931,756,697cm-1
。
[0131]
hrms-esi(m/z):calcd for c
16h18
f2no,[m+h]
+
:278.1356,found:278.1351。
[0132]
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
[0133][0134]
实施例24
[0135]
空气氛围中，在反应容器中加入5％(1-环戊基-3-环丙基丙-2-炔-1-酮-o-甲基肟醚摩尔用量的5％)溴化钯、0.10mmol1,3-二苯基o-甲基炔酮肟醚、0.40mmol 3-溴-3,3-二氟丙烯，0.20mmol四丁基溴化铵，1ml thf，在70℃搅拌反应18小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，其氢-谱图如图13所示，其碳-谱图如图14所示；所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率70％。由图13和图14可知，所得产品的结构表征数据如下：
[0136]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝4.26(dtd,j＝24.6,7.6,2.1hz,1h),3.13(dt,j＝7.6,1.9hz,2h),2.99(p,j＝8.0hz,1h),2.08-1.98(m,2h),1.94-1.76(m,5h),1.74-1.61(m,2h),1.11-0.97(m,4h)。
[0137]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝169.1,166.4,156.3(dd,j＝288.9,287.9hz),110.3(t,j＝2.0hz),77.0,36.3,31.3,25.4,15.4(d,j＝5.1hz),7.2,6.9。
[0138]
ir(kbr):3096,2955,2356,1745,1553,1450,1259,1183,754cm-1
。
[0139]
hrms-esi(m/z):calcd for c
14h18
f2no,[m+h]
+
:254.1356,found:254.1351。
[0140]
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
[0141][0142]
由此可见，通过使用不同的炔酮肟醚底物与3-溴-3,3-二氟丙烯在本方法下进行反应，无论是苯环上带有吸电子基例如溴原子，以及给电子基例如甲氧基，还是直接芳香环、脂环或者脂链取代的炔酮肟醚都可以以良好的收率得到相应的目标产物。
[0143]
上述具体实施方式为本发明的优选实施例，并不能对本发明进行限定，其他的任何未背离本发明的技术方案而所做的改变或其它等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，将3-溴-3,3-二氟丙烯、炔酮肟醚和钯催化剂加入至溶剂中，在30～100℃的温度下反应12～24h后得到反应后的产物，将反应后的产物经过后续处理，得到4-二氟烯丙基异恶唑类化合物；所述炔酮肟醚的结构式如下：其中，r1为苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、呋喃环、环丙基、叔丁基；r2为苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、萘环、噻吩环、环丙基、叔丁基、环己基。2.根据权利要求1所述的一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为氯化钯、四三苯基膦钯、三氟乙酸钯、醋酸钯、二乙腈二氯化钯、二苯腈二氯化钯、溴化钯或二吡啶二氯化钯中的任意一种。3.根据权利要求1所述的一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任意一种。4.根据权利要求1所述的一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述炔酮肟醚与所述3-溴-3,3-二氟丙烯的摩尔比为1：1～4。5.根据权利要求1所述的一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂与所述炔酮肟醚的摩尔比为0.03～0.05：1。6.根据权利要求1所述的一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，反应的温度为50～90℃。7.根据权利要求1所述的一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述后续处理的具体步骤如下：将所述反应后的产物进行冷却、浓缩和柱层析提纯。8.根据权利要求7所述的一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，在所述柱层析提纯的过程中，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。9.根据权利要求8所述的一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比为10～150::1。10.一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物，由权利要求1-9任意一项所述的一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法制备而成，其特征在于，结构如下：式中的r1、r2如权利要求1所定义。

技术总结
本发明公开了一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物的制备方法，将3-溴-3,3-二氟丙烯、炔酮肟醚和钯催化剂加入至溶剂中，在30～100℃的温度下反应12～24h，得到反应后的产物，再经过后续处理，得到4-二氟烯丙基异恶唑类化合物。本发明还公开了一种4-二氟烯丙基异恶唑类化合物。本发明以炔酮肟醚、市售的3-溴-3,3-二氟丙烯为底物，在过渡金属钯的催化下进行环化并进一步与烯烃串联最终以β-Br消除高效构建结构多样的4-二氟烯丙基异恶唑类化合物。本发明操作简单、官能团容忍性强、反应条件温和，将两个同样具有生物及药理活性的结构片段有效地衔接在一起，合成的底物还可以通过进一步转化获得更多不同结构的分子。获得更多不同结构的分子。获得更多不同结构的分子。


技术研发人员：李建晓 洪晨静
受保护的技术使用者：华南理工大学
技术研发日：2023.05.22
技术公布日：2023/9/14