一步法氧化合成3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的方法与流程

一步法氧化合成3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的方法
技术领域
1.本发明属于有机合成领域，具体地，本发明涉及一种一步法氧化合成3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的方法。


背景技术：

2.3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸(式ⅰ)是合成抗流感新药巴洛沙韦(baloxavir)和抗艾滋病药物度鲁特韦(dolutegravia)的中间体。
[0003][0004]
专利[jp5848595、wo2006116764、wo2007002109、wo2015001572、cn112062763等]报道以麦芽酚(3)为起始原料，先经过苄基保护，得到中间体4，4经两步氧化，先用二氧化硒氧化得醛(5)，5再经亚氯酸钠氧化为式ⅰ。合成路线一如下所示，该方法中二氧化硒为剧毒且用量大。
[0005][0006]
专利[us9133216、wo2010011816、wo2010067176、wo2010068262、wo2015039348等]报道中间体4在-60℃下与苯甲醛缩合制得中间体6，6与mscl反应后再消除反应制得烯烃中间体7，烯烃用rucl3、naio4先氧化为醛(5)，再用亚氯酸钠氧化最终制得目标化合物式ⅰ。合成路线二如下所示。
[0007][0008]
此法虽避免了路线一中剧毒化合物二氧化硒的使用，但中间体4和苯甲醛缩合反应需用到强碱，且反应需在-60℃低温下进行，操作复杂，同时该路线步骤长。
[0009]
专利[wo2019070059]报道中间体4与dmf-dma缩合制得烯胺中间体式ⅱ，高碘酸钠氧化得中间体醛(5)，醛(5)再经过次氯酸钠氧化为得到目标化合物式ⅰ。合成路线三如下所示。此法反应过程中使用两种氧化剂分步氧化，路线长，反应后处理麻烦。
[0010][0011]
鉴于上述缺陷，亟需寻求一种操作简便、易于纯化、成本低、三废少、环境友好的3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法。


技术实现要素：

[0012]
本发明的一个目的是提供一种用双氧水作为氧化剂的一步合成3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的方法。
[0013]
在本发明的第一方面，提供了一种式i所示3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法，包括步骤：
[0014]
在钨酸钠二水合物、配体l1和双氧水的存在下，式ii化合物发生氧化反应，形成式i化合物；
[0015][0016]
其中，
[0017]
所述的配体l1选自下组：硫酸氢钾、草酸二水合物、醋酸，或其组合；
[0018]
所述的式ⅱ化合物与双氧水的摩尔比为1:4～1:7。
[0019]
在另一优选例中，所述的方法还包括后处理。
[0020]
在另一优选例中，所述的后处理包括：降温析晶、水洗和干燥。
[0021]
在另一优选例中，所述的双氧水为30％双氧水。
[0022]
在另一优选例中，所述的式ⅱ化合物与双氧水的摩尔比为1:4～1:7；较佳为1:4～1:5；更佳为1:5。
[0023]
在另一优选例中，所述的式ⅱ化合物与钨酸钠二水合物的摩尔比为100:0.5～100:10。
[0024]
在另一优选例中，所述的式ⅱ化合物与钨酸钠二水合物的摩尔比为100:1～100:5；较佳地，所述的式ⅱ化合物与钨酸钠二水合物的摩尔比为100:1。
[0025]
在另一优选例中，所述的式ⅱ化合物与配体l1的摩尔比为100:0.5～100:10。
[0026]
在另一优选例中，所述的式ⅱ化合物与配体l1的摩尔比为100:1～100:5；更佳为100:1。
[0027]
在另一优选例中，所述的式ⅱ化合物与水的质量体积(g/ml)比为1:(1～8)。
[0028]
在另一优选例中，所述的式ⅱ化合物与水的质量体积(g/ml)比为1:(2～6)；更佳为1:3。
[0029]
在另一优选例中，所述的配体l1为草酸二水合物。
[0030]
在另一优选例中，反应温度为50-120℃。
[0031]
在另一优选例中，反应温度为50-100℃。
[0032]
在另一优选例中，反应温度为70-100℃。
[0033]
在另一优选例中，反应时间为2-8h。
[0034]
在另一优选例中，反应时间为3-5h。
[0035]
在本发明的第二方面，提供了一种式i所示的3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸，所述的3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸是通过本发明第一方面所述的方法制备的。
[0036]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0037]
发明人经过广泛而深入的研究，经过大量的筛选，首次开发出了一种一步氧化合
成3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的方法。本发明的合成方法操作简便、易于纯化、成本低、三废少、收率高、适合工业化生产。在此基础上，完成了本发明。
[0038]
一步法合成3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的方法
[0039]
为了解决现有技术中的不足，本发明提供了一种全新的一步法氧化合成3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的方法，该方法操作简便、易于纯化、成本低、三废少、收率高、适合工业化生产，得到式i化合物3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸。
[0040]
本发明的3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、酸、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。
[0041]
典型地，本发明提供的方法包括步骤：
[0042]
将钨酸钠二水合物(na2wo4·
2h2o)、配体l1和双氧水在水中混合，加入式ii化合物进行氧化反应，得到式i化合物；
[0043][0044]
在该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如所述的配体l1选自下组：硫酸氢钾、草酸二水合物、醋酸，或其组合；较佳为草酸二水合物。反应温度为50-120℃；较佳为50-100℃；更佳为70-100℃。反应时间为2-8h，较佳为为3-5h。
[0045]
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别的限制，所述的式ⅱ化合物与双氧水的摩尔比为1:4～1:7，较佳为1:4～1:5。所述的式ⅱ化合物与钨酸钠二水合物的摩尔比为100:0.5～100:10，较佳地为100:1～100:5；更佳为100:1。所述的式ⅱ化合物与配体l1的摩尔比为100:0.5～100:10，较佳地为100:1～100:5；更佳为100:1。所述的式ⅱ化合物与水的质量体积(g/ml)比为1:(1～8)，较佳为1:(2～6)；更佳为1:3。
附图说明
[0046]
图1为化合物ⅰ的h-nmr图谱。
[0047]
图2为化合物ⅰ的ms图谱。
[0048]
图3为化合物ⅰ的hplc图谱。
[0049]
与现有技术相比，本发明主要具有以下优点：
[0050]
(1)收率高，适合工业化生产；
[0051]
(2)避免了有毒有害物质的使用，污染少、环境友好；
[0052]
(3)反应步骤少、反应操作简单、后处理方便。
[0053]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0054]
实施例1
[0055]
在250ml反应瓶中加入钨酸钠二水合物241mg(0.73mmol)，硫酸氢钾90mg(0.66mmol)，水40ml，30％双氧水20.5g(180.8mmol)，室温搅拌15min，升温至70℃，加入10g式ⅱ化合物(36.8mmol)，保温反应3h。
[0056]
反应液降至室温，析晶，过滤，水洗，干燥得3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸(式ⅰ)7.4g(30mmol)，收率为81％，纯度93.5％。
[0057]
lc-ms：[m+h]+＝247。如图2所示。
[0058]
hnmr：1h-nmr(d6-dmso)δ:5.12(s,2h),6.55(d，j＝5.8hz，1h，)，7.31-7.45(m，5h)，8.21(d，j＝5.8hz，1h，)，14.18(s,1h)。
[0059]
实施例2
[0060]
在3个250ml反应瓶中，加入121mg(0.37mmol)钨酸钠二水合物，按下表分别加入硫酸氢钾49mg(0.37mmol)、草酸二水合物47mg(0.37mmol)、醋酸22mg(0.37mmol)，水40ml，30％双氧水20.5g(180.8mmol)，室温搅拌15min，体系变黄，升温至70℃，在每个反应瓶中加入式ⅱ化合物10.0g(36.8mmol)，保温反应3h。
[0061]
将反应液降至室温，析晶，过滤，水洗，干燥得3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸(式ⅰ)，分别计算收率和检测纯度，结果如表1所示。
[0062]
表1
[0063][0064]
实施例3
[0065]
在3个250ml反应瓶中，按下表分别加入钨酸钠二水合物，加入草酸二水合物83mg(0.66mmol)，水40ml，30％双氧水20.5g(180.8mmol)，室温搅拌15min，升温至70℃，在每个反应瓶中加入式ⅱ化合物10.0g(36.8mmol)，保温反应3h。降至室温，析晶，过滤，水洗，干燥得3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸(式ⅰ)，分别计算收率和检测纯度，结果如表2所示。
[0066]
表2
[0067][0068][0069]
实施例4
[0070]
在3个250ml反应瓶中，加入钨酸钠二水合物121mg(0.37mmol)，按下表分别加入草
酸二水合物，水40ml，30％双氧水20.5g(180.8mmol)，室温搅拌15min，体系变黄，升温至70℃，在每个反应瓶中加入式ⅱ化合物10.0g(36.8mmol)，保温反应3h。将反应液降至室温，析晶，过滤，水洗，干燥得3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸(式ⅰ)，分别计算收率和检测纯度，结果如表3所示。
[0071]
表3
[0072][0073]
实施例5
[0074]
在3个250ml反应瓶中，分别加入钨酸钠二水合物121mg(0.37mmol)，加入硫酸氢钾90mg(0.66mmol)，水40ml，按4表分别加入30％双氧水，室温搅拌15min，体系变黄，升温至70℃，在每个反应瓶中加入式ⅱ化合物10.0g(36.8mmol)，保温反应3h。将反应液降至室温，析晶，过滤，水洗，干燥得3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸(式ⅰ)，分别计算收率和检测纯度，结果如表4所示。
[0075]
表4
[0076][0077]
实施例6
[0078]
在4个250ml反应瓶中，加入钨酸钠二水合物121mg(0.37mmol)，加入草酸二水合物47mg(0.37mmol)，水40ml，30％双氧水20.5g(180.8mmol)，搅拌15min，体系变黄，在每个反应瓶中加入式ⅱ化合物10.0g(36.8mmol)，分别于50℃、70℃、90℃、100℃，反应3h。将反应液降至室温，析晶，过滤，水洗，干燥得3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸(式ⅰ)，分别计算收率和检测纯度，结果如下表所示。
[0079]
表5
(10.0mmol)溶于5ml水后加入反应瓶，迅速产生土黄色沉淀。反应20min，tlc检测原料反应完全。减压蒸去乙腈，加入ea萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得0.38g淡黄色油状物，即中间体43(收率82.6％)。
[0091]
0.38g中间体43(1.65mmol)，5ml乙腈和5ml饱和nahco3溶液，室温搅拌下加入15.3mg 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo 0.098mmol)，随后缓慢滴加3ml naclo溶液(有效氯7.5％)(6.33mmol)。
[0092]
加毕反应0.5h。浓缩蒸去溶剂，加入10ml甲基叔丁基醚萃取。水相用10％hcl溶液调节至ph为2～3，析出沉淀。过滤，干燥得棕色固体，为3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸(式ⅰ)0.19g(收率46％，纯度97％)。
[0093]
综上所述，相比于现有技术，本技术的双氧水一步氧化的制备方法操作简便、环境友好、收率高，适合工业化生产。
[0094]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。

技术特征：
1.一种式i所示3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于，包括步骤：在钨酸钠二水合物、配体l1和双氧水的存在下，式ii化合物发生氧化反应，形成式i化合物；其中，所述的配体l1选自下组：硫酸氢钾、草酸二水合物、醋酸，或其组合；所述的式ⅱ化合物与双氧水的摩尔比为1:4～1:7。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式ⅱ化合物与双氧水的摩尔比为1:4～1:7；较佳为1:4～1:5；更佳为1:5。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式ⅱ化合物与钨酸钠二水合物的摩尔比为100:0.5～100:10。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式ⅱ化合物与配体l1的摩尔比为100:0.5～100:10。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式ⅱ化合物与水的质量体积(g/ml)比为1:(1～8)。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的配体l1为草酸二水合物。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为50-120℃。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为70-100℃。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为2-8h。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为3-5h。

技术总结
本发明公开了一种氧化合成3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的方法。具体地，所述的方法包括用双氧水作为氧化剂，经一步氧化即可获得高收率的3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。本发明的方法收率高、无有机废水产生、绿色环保、适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：吴泰志 王小旭 黄孔程 史银菲 王印权 孙涵 袁顺 陆建吾 翁卫钊
受保护的技术使用者：上海医药工业研究院有限公司
技术研发日：2022.09.15
技术公布日：2023/9/13