包含高含量的天然物来源的有效成分的药物组合物的制作方法

1.本技术主张基于2020年11月24日提交的韩国专利申请第10-2020-0159054号的优先权，该申请的说明书和图中公开的全部内容引用到本技术。
2.本公开涉及含有威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物的制剂，涉及即使包含高含量也同时表现出优选的释放模式而可以一天服用2次的制剂。本公开还涉及在多种ph下的溶出模式没有大的差异而可以减少个人之间和个体之间偏差的制剂。


背景技术：

3.骨关节炎是称为退行性关节炎的成人中最常见的关节炎。随着高龄化社会的发展，骨关节炎患者急剧增加，不仅导致患者个人的生命质量下降，还造成社会经济损失。
4.关节炎(arthritis)是指关节处发生炎症的疾病，有非常多的种类。最常见的关节炎是退行性关节炎(osteoarthritis)，除此以外，有类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)、痛风、银屑病关节炎等。各关节炎其发病原因虽然不同，但软骨组织损伤的现象是相同的。
5.退行性关节炎(骨关节炎)是关节炎中最频繁发生的代表性的慢性关节疾病。退行性关节炎是包围骨末端的软骨组织逐渐磨损，同时引起关节内炎症和剧烈的疼痛，软骨下骨出现非正常变硬的现象。因此，对关节活动引起的摩擦起到缓冲作用的软骨被磨没，在活动关节时，出现剧烈的疼痛和运动障碍。
6.尽管有许多用于控制退行性关节炎的研究，但尚未开发出基于疾病的病理原因的根本性的治疗法，到目前为止，除了手术方法以外，主要是非甾体抗炎药(nsaid)、缓和病情的骨关节炎治疗剂(disease-modifying osteoarthritis drug，dmoad)等用于抗炎症和缓解疼痛的药物疗法。此外，虽然开发并市售了透明质酸、葡萄糖胺、软骨素等软骨保护剂，但在软骨保护和再生诱导等方面，其治疗效果并未确立。
7.另一方面，已知威灵仙、栝楼根和夏枯草的复合生药提取物具有抗炎、镇痛、关节保护和免疫抑制的作用，被广泛用作骨关节炎和类风湿关节炎的治疗剂。
8.已知这样的威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物含有迷迭香酸(rosmarinic acid)和齐墩果酸。已知迷迭香酸具有抑制脂质过氧化、阻碍花生四烯酸(arachidonic acid)的代谢结果生成的前列环素的生物合成、消除多核型白细胞中生成的活性氧等的抗氧化活性。此外，已知迷迭香酸的以下效果：炎症反应的介质物质的生成抑制、对免疫调节活性引起的过敏性炎症的抗炎作用、血小板凝集抑制、以及纤维素分解引起的血液循环改善效果等。
9.可以制造以高含量包含这种生药提取物的片剂，但为了提高药效而单纯提高用量时，可能出现由此引起的副作用的增加。此外，目前市售的含有威灵仙、栝楼根和夏枯草的复合生药提取物的制剂一天服用3次，服用便利性低。
10.因此，为了防止由高含量制剂引起的副作用、提高服用便利性，可以考虑释放得到延迟的(得到调节的)制剂，但本发明人通过实验确认的结果显示在使用威灵仙、栝楼根和
夏枯草的复合生药提取物制剂时具有意想不到的各种问题。


技术实现要素：

11.因此，本公开解决的课题是提供一种制剂，该制剂优选为片剂，含有(特别是，以高含量含有)威灵仙、栝楼根和夏枯草提取物作为有效成分，同时制剂尺寸还小，服用便利，具有优选的释放模式，可1天服用2次，显示出良好的释放性，不仅如此，在多种ph介质中释放模式实质上不发生改变。
12.为了解决上述课题，本发明的一个方面提供一种制剂，其特征在于，包含威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物280-320mg作为有效成分，包含交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或它们的混合物作为崩解剂来调节释放，该制剂优选为片剂。
13.在本发明的优选的一个方式中，相对于包衣前素片的总重量或空胶囊内填充的混合物的总重量，本发明的制剂所包含的有效成分的总含量为40至90重量％(优选为50-90重量％，更优选为60-90重量％)。
14.本发明人想要制造以高含量包含威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物的1天服用2次的制剂，但研究结果出现了意想不到的问题。大部分的崩解剂未能表现出优选的崩解效果，最终溶出率无法令人满意。当然，大量使用其它添加剂，即降低提取物的相对含量，也可以制造出崩解性和最终溶出率高的片剂。但是，这种情况下所必须服用的1粒制剂的尺寸变得太大，服用十分不便。即，也许是由于威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物的特殊物性，高含量的威灵仙、栝楼根和夏枯草生药提取物相对于制剂重量以高重量％包含并同时实现良好的释放模式和高释放性并不容易。
15.本发明人确认可以利用交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或它们的混合物作为崩解剂来消除这种相互矛盾的问题，从而完成了本发明的一个方面。
16.另外，生药提取物所包含的多种成分的根据ph的溶解度可能不同，因此需要可以克服这样的溶解度差异的制剂。具体而言，本发明的生药提取物的代表性药效成分即迷迭香酸在低ph下溶解度相对下降，因此较高地维持低ph下的释放性、减少各种ph下的溶出偏差以减少个人之间和个体之间的吸收偏差是重要的。在这种层面上，根据本发明的2种崩解剂即交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中，更优选交联羧甲基纤维素钠。
17.作为本发明的威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物，可以使用黄褐色-褐色的具有吸湿性的粉末状态的“威灵仙
·
栝楼根
·
夏枯草30％乙醇提取(40
→
1)”提取物，这种提取物例如上述威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物可以是根据韩国授权专利第180567号、第483707号(wo2002-094301a1)等中记载的方法制造的生药提取物。
18.另外，本发明的一个方式提供一种制剂，其特征在于，包含“威灵仙
·
栝楼根
·
夏枯草30％乙醇提取(40
→
1)”提取物280-320mg作为有效成分，相对于包衣前素片的总重量或填充于空胶囊的混合物总重量，有效成分的含量为40至90重量％(优选为50-90重量％，更优选为60-90重量％)，1天服用2次，通过37
±
0.5℃、50rpm速度的桨(paddle)试验法在水900ml介质条件下进行溶出试验时，迷迭香酸的释放为45分钟40-70％、90分钟75％以上(进一步优选为45分钟40-70％、90分钟75％以上、120分钟80％以上，更进一步优选为45分钟45-60％、90分钟80％以上、120分钟85％以上)，包含交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或它们的混合物(更优选为交联羧甲基纤维素钠)作为崩解剂来调节释放，该制剂优选
为片剂。
19.更优选地，对根据本发明的上述片剂，通过韩国药典溶出试验法评价了迷迭香酸的溶出，并且通过37
±
0.5℃、50rpm速度的桨(paddle)试验法在ph 1.2、ph 4.0、ph 6.8和dw 900ml介质的条件下进行4小时溶出试验时，比较30、60、90、120、180和240分钟时的4种介质溶出值时，最大值与最小值之差为20％以下。
20.本发明的一个方式提供一种制剂，其特征在于，包含威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物280-320mg作为有效成分，相对于包衣前素片或填充于空胶囊的混合物的总重量，有效成分的含量为40至90重量％(优选为50-90重量％，更优选为60-90重量％)，1天服用2次，通过37
±
0.5℃、50rpm速度的桨(paddle)试验法在水900ml介质的条件下进行溶出试验时，迷迭香酸的释放为45分钟40-70％、90分钟75％以上、120分钟80％以上，利用交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或它们的混合物(更优选为交联羧甲基纤维素钠)作为崩解剂来调整释放，该制剂优选为片剂。相对于包衣前素片或填充于空胶囊的混合物的总重量，上述交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或它们的混合物的含量优选为1-10重量％，更优选为1-8重量％，更优选为2-5重量％。
21.在本发明的一个方式中，根据本发明的制剂包含用于调节有效成分释放的结合剂。作为这种结合剂，可以单独或混合使用聚乙烯吡咯烷酮(例如kollidon k30(粘度约5.5～8.5cps(20℃，10％w/v)))、乙基纤维素、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物(例如eudragit l100-55(粘度约50～200cps))、羟丙基甲基纤维素(例如metolose(粘度约100cps(20℃/2％w/v)))、羟丙基纤维素(例如nisso hpc-l(粘度约6～10cps(20℃/2％w/v)))、丙烯酸共聚物(例如carbomer 971(粘度约4000～11000(0.5％w/w)))等，在将威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物的释放调节到本发明的目标水平、维持高的最终释放性的层面上，优选为乙基纤维素、甲基丙烯酸乙基丙烯酸共聚物或它们的混合物，更优选为乙基纤维素。
22.作为这种乙基纤维素，可以使用如下的乙基纤维素溶液：用甲苯/乙醇80:20(体积比)的混合溶剂制备5重量％的溶液，在常温下测定粘度时具有3-22mpa.s的粘度。
23.相对于包衣前素片总重量，这种结合剂优选为0.1-10重量％，更优选为0.4-5重量％，更优选为0.8-3重量％。
24.在本发明的一个方式中，上述制剂，特别是片剂可以另外选择性地包含药学上可接受的赋形剂、吸附剂、润滑剂等。
25.作为上述赋形剂，可以使用微晶纤维素、乳糖、甘露醇等，相对于包衣前素片重量，这种赋形剂的含量优选为5-40重量％，更优选为10-35重量％，更优选为15-30重量％。
26.作为上述吸附剂，可以使用轻质无水硅酸(包括疏水性轻质无水硅酸)、硅酸铝镁等，相对于包衣前素片重量，这种吸附剂的含量优选为0.5-9重量％，更优选为1-7重量％，更优选为2-5重量％。包含这种吸附剂时，对于本发明的目的而言是更优选的。
27.作为上述润滑剂，可以使用富马酸硬脂基酯、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石等，相对于包衣前素片重量，这种润滑剂的含量优选为0.1-4重量％，更优选为0.2-2重量％。
28.在本发明的一个方式中，出于保护免受外部冲击、外观、释放的调节等多种目的，根据本发明的片剂也可以包衣。例如，素片可以利用包含成膜剂、增塑剂、防粘剂等的包衣用组合物来包衣，以包衣前素片总重量为基准，可以以包衣物质的含量为1-15重量％、优选为3-10重量％的量进行包衣。
29.根据本发明的上述制剂可以通过利用水、乙醇、异丙醇等溶剂的湿式颗粒法或利用挤出力的干式颗粒法制造颗粒后，将此颗粒与崩解剂、润滑剂等后混合成分混合而制造成片剂，或者可以填充于空胶囊而制造成胶囊剂。根据本发明的上述制剂可以用直压方法制造成片剂而没有颗粒制造过程，或者可以用单纯混合后填充的方法制造成胶囊剂。但是，在没有偏差地维持本发明的目标的释放模式的层面上，可以优选为湿式颗粒法片剂。
30.因此，本发明的一个方式提供一种片剂的制造方法，其包括如下步骤：利用威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物、结合剂、任意的(optionally)的吸附剂、任意的崩解剂等制造颗粒的步骤；在上述制造的颗粒中后混合药学上可接受的添加剂即润滑剂、崩解剂等，进行压片制造片剂的步骤；以及任选地对上述片剂进行包衣的步骤。
31.本公开提供一种制剂，是含有高含量的威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物且1天服用2次的制剂，尺寸小，服药便利性优异，表现出适合于1天服用2次的释放模式，释放性优异，不仅如此，特别是在各种ph下溶出模式没有大的差异，可以减少个人之间和个体之间的偏差，该制剂优选为片剂。
附图说明
32.本说明书附上的下面的图连同上述的发明的内容起到进一步理解本发明的技术思想的作用，因此不解释为本发明只限定于这样的图中记载的事项。
33.图1是按照崩解剂种类示出ph1.2介质中的溶出模式形态的图表。
34.图2是示出根据本发明的一个方式在多种介质中也表现出相似的溶出模式的实验结果。
具体实施方式
35.下面，为了帮助本发明的理解，举出实施例等详细地进行说明。但是，根据本发明的实施例可以变形为各种不同的形态，不解释为本发明的范围限定于下述实施例。本发明的实施例是为了向本领域技术人员更完整地说明本发明而提供的。
36.实验例1：按照ph评价生药提取物有效成分的溶解度
37.按ph评价了复合生药提取物的有效成分之一即迷迭香酸的溶解度。溶解度结果示于下述表1。
38.《溶解度试验法》
39.1)准备ph1.2、ph4.0、ph6.8和dw。
40.2)将迷迭香酸50mg和各ph液加入到试管中，进行5分钟搅拌及超声波处理。
41.3)在37℃、100rpm搅拌24小时，饱和后进行离心分离。
42.4)取上清液稀释后确认溶解度。
43.[表1]
[0044] ph 1.2ph 4.0ph 6.8dw溶解度(mg/ml)3.256.586.075.85
[0045]
如上述表1所示，确认了复合生药提取物的有效成分之一即迷迭香酸在酸性条件下即ph1.2的溶解度低。基于这样的结果，预计复合生药提取物所包含的许多成分的释放根据ph而有所不同。此外，可知在溶解度相对低的酸性介质中的释放性应最先被确认。
[0046]
实施例1、2和比较例1：复合生药提取物的制造
[0047]
利用下述表2记载的含量和成分制造了含有威灵仙
·
栝楼根
·
夏枯草30％乙醇提取(40
→
1)提取物的片剂。将乙基纤维素(结合剂)溶解于异丙醇而制造结合液后，将提取物和疏水性轻质无水硅酸加入到结合液中，从而制造了湿式颗粒。然后，将各崩解剂和富马酸硬脂基酯后混合后，进行压片。
[0048]
[表2]
[0049][0050]
实验例2：按崩解剂种类评价酸性介质中的溶出
[0051]
利用韩国药典12版溶出试验法，评价了上述实施例1、2和比较例1的溶出性。使用桨法，在搅拌速度50rpm、溶出温度37.0
±
0.5℃的条件下进行。溶出液在ph1.2 900ml中实施。为了改善检测液的稳定性，用乙腈预处理后进行分析。溶出率测定了生药提取物的活性成分即迷迭香酸的根据时间的含量。溶出试验结果示于下述表3和图1。迷迭香酸的含量通
过与文献j.sep.sci.2015，0，1-8(“quality evaluation of salvia miltiorrhiza bge.by ultra high performance liquid chromatography with photodiode array detection and chemical fingerprinting coupled with chemometric analysis”)中记载的方法相似的方法进行了测定。
[0052]
[表3]
[0053][0054]
如上述表3和图1所示，可以确认实施例1和实施例2在酸性条件下实现完全溶出。与之相反，使用比较例的崩解剂时，即使实施了很长时间的溶出评价，也并未完全溶出。推测这是由于本公开提取物的物性，生药提取物的有效成分即迷迭香酸显示出并未充分从颗粒残留物中释放。本发明人惊讶地确认了使用特定的崩解剂时，即使是颗粒残留物也能充分从中释放，可以确认崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素时，实现完全释放。
[0055]
另外，本发明人实施了多种评价，结果，1天服用2次含有300mg的威灵仙
·
栝楼根
·
夏枯草30％乙醇提取(40
→
1)提取物的片剂时，具有与实施例1相同的溶出模式(例如，45分钟40-70％、90分钟75％以上、120分钟80％以上)是最优选的，在配合这种特征性的溶出模式时，作为崩解剂，优选为交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素，特别是更优选为交联羧甲基纤维素钠。
[0056]
在使用比较例1-4的崩解剂的情况下，在实施长时间的溶出评价时，出现了一定程度的高溶出率，但初期崩解效果差，以高比率包含高含量的威灵仙
·
栝楼根
·
夏枯草30％乙醇提取(40
→
1)提取物并同时实现1天服用2次的制剂溶出模式有些牵强。
[0057]
推测这样的崩解剂所伴随的特性是由威灵仙
·
栝楼根
·
夏枯草提取物的物性引起的，但本发明并不限定于这种理论性的机制。
[0058]
实施例3：各种ph下的溶出确认
[0059]
在前面的实验中确认了生药提取物的有效成分(指标成分)即迷迭香酸的溶解度根据ph而有所不同。因此，需要确认在各种ph的介质中是否显示出优选的溶出模式。
[0060]
利用下述表4中记载的含量和成分制造了含有威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物的片剂。首先，将乙基纤维素溶解于异丙醇而制造结合液后，将提取物和疏水性轻质无水硅酸加入到结合液中，从而制造了湿式颗粒。在上述制造的湿式颗粒中混合微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和富马酸硬脂基酯，进行压片。在这样制造的芯上利用包衣材料进行包衣。
[0061]
[表4]
[0062]
成分(单位：mg)实施例3生药提取物300微晶纤维素95疏水性轻质无水硅酸10乙基纤维素4cps8交联羧甲基纤维素钠13富马酸硬脂基酯2包衣材料28片剂总重量456
[0063]
实验例3：多种介质中的溶出评价
[0064]
利用韩国药典12版溶出试验法，对上述实施例3进行了溶出试验。使用桨法，在搅拌速度50rpm、溶出温度37.0
±
0.5℃的条件下进行。溶出液在ph1.2、ph4.0、ph6.8和dw 900ml中实施。为了改善检测液的稳定性，用乙腈预处理后进行分析。溶出率测定了生药提取物的活性成分即迷迭香酸的根据时间的含量。溶出试验结果示于下述表5和图2。
[0065]
[表5]
[0066]
时间(分钟)ph 1.2ph 4.0ph 6.8dw5054510712131415142022203029444640454858605760627072719082858988120929095941809395999824097969899
[0067]
如上述表5所示，可以确认实施例3中的生药提取物的有效成分即迷迭香酸在不同的ph下即使溶解度不同，也显示出相似的溶出模式，即ph-非依赖性溶出模式。
[0068]
另外，可以确认根据本发明的一个方式即上述实施例3的片剂在多种ph的溶出介质中表现出本发明人目标的溶出模式(例如为45分钟40-70％，90分钟75％以上，并且更优选为120分钟80％以上)。

技术特征：
1.一种制剂，其特征在于，包含威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物280-320mg作为有效成分，包含交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或它们的混合物作为崩解剂来调节释放。2.根据权利要求1所述的制剂，其中，相对于包衣前素片或空胶囊填充前混合物的总重量，所述有效成分的含量为40至90重量％。3.根据权利要求2所述的制剂，其中，相对于包衣前素片或空胶囊填充前混合物的总重量，所述有效成分的含量为50至90重量％。4.根据权利要求3所述的制剂，其中，相对于包衣前素片或空胶囊填充前混合物的总重量，所述有效成分的含量为60至90重量％。5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中，所述制剂包含交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。6.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中，所述制剂为片剂。7.一种制剂，其特征在于，是包含威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物280-320mg作为有效成分的制剂，相对于包衣前素片或空胶囊填充前混合物的总重量，有效成分的含量为40至90重量％，1天服用2次，通过37
±
0.5℃、50rpm速度的桨试验法在水900ml介质条件下进行溶出试验时，迷迭香酸的释放为45分钟40至70％、90分钟75％以上、120分钟80％以上，包含交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或它们的混合物作为崩解剂来调节释放。8.根据权利要求7所述的制剂，其中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。9.根据权利要求7所述的制剂，其中，相对于包衣前素片或空胶囊填充前混合物的总重量，所述有效成分的含量为50至90重量％。10.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂，其中，对所述制剂评价迷迭香酸的溶出，通过37
±
0.5℃、50rpm速度的桨试验法在ph1.2、ph4.0、ph6.8和dw 900ml介质的条件下进行4小时溶出试验时，比较30、60、90、120、180和240分钟时的4种介质溶出值，最大值与最小值之差为20％以下。11.根据权利要求10所述的制剂，其中，所述制剂包含乙基纤维素作为结合剂。12.根据权利要求11所述的制剂，其中，所述制剂为片剂。

技术总结
本公开涉及以高含量包含对关节炎等的治疗或改善有用的威灵仙、栝楼根和夏枯草的生药提取物作为有效成分的制剂，该制剂优选为片剂。本公开的制剂以高含量包含有效成分，同时尺寸还小，服药便利性优异，表现出可1天服用2次的释放模式和优异的释放性，特别是，在各种pH下溶出模式没有大的差异，从而可以减少个人之间和个体之间的偏差。之间和个体之间的偏差。之间和个体之间的偏差。


技术研发人员：康珉硕 郑润锡 李寿敏 金度润 文昇官 郑多喜 郑银河 金廷勋 朴如瞋 柳宪昇 崔源宰 宋光镐
受保护的技术使用者：SK化学公司
技术研发日：2021.11.24
技术公布日：2023/9/13