包含稠合嘧啶化合物作为有效成分的脑移行性肿瘤治疗剂的制作方法

1.相关申请的交叉引用
2.本技术主张享有2020年11月20日提交的日本专利申请第2020-193073号的优先权，该申请的全部内容通过引用纳入本文。
3.本发明涉及一种抗肿瘤剂。


背景技术：

4.脑肿瘤是一种脑部疾病，是指发生在颅内组织中的肿瘤。脑肿瘤可分为发生于脑细胞等的原发性脑肿瘤，和由肺癌或乳腺癌等癌症转移到脑部而成的转移性脑肿瘤。据报道，有症状的转移性脑肿瘤发生在8～10％的癌症患者中，另有报告指出，根据尸检结果，在肺癌中，脑转移的频率有40～50％(非专利文献1～3)。已知转移性脑肿瘤的原发部位为肺癌、乳腺癌、胃肠道癌(胃癌)、恶性黑色素瘤、肾癌和泌尿系癌等，其中，肺癌约占脑转移的一半(非专利文献2)。转移性脑肿瘤的治疗方法根据全身状况、肿瘤大小、转移灶的数量等而有所不同。作为治疗方法，进行放射治疗、手术、药物疗法或其组合。例如，在以下情况下，通常会选择手术：原发部位得到控制，待治疗的脑肿瘤是单发的，且期望有一定的生存期。然而，转移至脑部的肿瘤通常与脑实质和/或颅神经组织复杂地纠缠在一起，通常无法通过外科手术仅将肿瘤完全切除。对于放射治疗，已知两种治疗方法：定量放射外科治疗(例如伽玛刀疗法)及全脑照射治疗，即用放射线照射全脑。目前，在多数情况下，转移性脑肿瘤的治疗是通过外科手术及放射治疗相结合来进行，但很难说达到了足够的治疗效果(非专利文献4和5)。一般而言，包括大脑在内的中枢神经系统(cns)被称为血脑屏障(bbb)的高度特化的细胞相互紧密结合的层所保护，从而使有害物质可能无法进入。很多与cns关联的疾病，尚未开发出有效药物，原因之一是包括抗体在内的几乎所有治疗分子都无法通过bbb。低分子量的化合物也不例外，甚至有报道称，超过98％的低分子量化合物无法通过bbb(非专利文献6)。目前，虽然有许多化合物对于周围型癌(原发病灶)显示出疗效，但他们对癌症的脑转移病灶的疗效有限。其中一个可能的原因是，无法使这些化合物以发挥效果所需要的充分量到达大脑内部，因而无法发挥与原发病灶相同的效果(非专利文献7和8)。因此，在cns相关疾病及脑肿瘤中，人们希望能开发出具有高脑穿透性的低分子量化合物及其脑穿透方法。特别是，在治疗转移性脑肿瘤方面，需要开发出一种对原发部位(如肺癌)显示有效作用，且显示高cns穿透性，从而对脑转移病灶也显示出效果的药物。
5.例如，大量化合物在原发病灶显示出疗效，其中一个示例是具有ret抑制活性的化合物等。在这里，ret是被确定为原致癌基因(proto-oncogene)之一的受体酪氨酸激酶。ret与胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor(gdnf))及gdnf受体结合而形成复合体，使ret能够通过细胞内磷酸化信号传导发挥生理功能(非专利文献9)。一项研究报告指出，在正常组织中，ret有助于胎儿期的肾脏发育及神经形成(非专利文献10)。一些研究表明，在癌症中，例如肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌，会因ret的易位、突变及过度表达，使其活化状态得到增强，从而促进细胞生长、肿瘤形成或
组织浸润(非专利文献11～16)。除此之外，已知ret是癌症预后不良的因素，如已有报告所指出，如此造成的癌症中的ret的易位和其增强的活化状态的程度与癌症的预后成反比(非专利文献17～19)。
6.因此，能够抑制ret活性的抑制剂被认为对于与ret信号通路异常增强相关的疾病是有用的治疗剂。
7.例如，预期在涉及ret易位、突变及过度表达的癌症中，施用能够特异性抑制ret的药剂，可以选择性地强烈抑制癌细胞的增殖，有助于癌症患者的治疗、寿命延长及生活质量的改善。
8.作为这种具有ret抑制活性的化合物，给出了众所周知的化合物，例如，已知的pp1(非专利文献20)。在pp1中，对甲苯基与稠环嘧啶骨架键结。众所周知，pp1不仅对ret表现出高抑制活性，而且对src(非专利文献21)、c-kit、bcr-abl(非专利文献22和23)等表现出高抑制活性。例如，由于src的抑制而产生的副作用是可能导致骨形成异常增强、由于lck的抑制而产生的副作用是可能引起t细胞抑制(非专利文献24和25)。由于多激酶抑制剂不仅抑制ret，还抑制各种信号通路而抑制细胞生长和其他功能，因此抑制剂引起了人们对可能出现的各种需要减少剂量和/或停药的副作用的关注，这可能导致ret的抑制活性不足。从减少副作用的角度来看，希望有具有对ret有高抑制活性且同时对其他激酶具有低抑制活性的ret抑制剂。然而，迄今为止，没有报告提出存在显示强ret抑制效果且显示良好脑穿透性的药剂。
9.引用列表
10.非专利文献
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[0035]
[非专利文献25]thierry molina,nature,357(6374):pp161-4,(1992)


技术实现要素：

[0036]
技术问题
[0037]
本发明的一个目的是提供一种显示优良的脑穿透性和ret抑制活性的脑穿透性抗肿瘤剂。本发明的另一个目的是提供一种用于制造显示优异的脑穿透性和ret抑制性和抗肿瘤作用的脑穿透性抗肿瘤剂的化合物或其盐的用途，或一种通过使用脑穿透性抗肿瘤剂治疗肿瘤的化合物或其盐的用途。本发明的另一个目的是提供一种治疗肿瘤，特别是脑肿瘤的治疗方法，包括施用一种包括具有ret抑制活性的化合物或其盐的脑穿透性抗肿瘤剂。
[0038]
问题解决方案
[0039]
本发明人为实现上述目的进行了广泛的研究，并因此发现一种具有特定结构、能够选择性地抑制ret的稠合嘧啶化合物或其盐作为脑穿透性抗肿瘤剂是有用的。因此，本发明已经完成。
[0040]
具体而言，本发明包括以下实施方式。
[0041]
[1]一种脑穿透性抗肿瘤剂，其包括如下述式(i)表示的化合物或其盐作为活性成分：
[0042]
[0043]
式中
[0044]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0045]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0046]
r3是氢，
[0047]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0048]
取代或未取代的c1-c6烷氧基。
[0049]
[2]根据第[1]项的脑穿透性抗肿瘤剂，其中，r2表示的取代或未取代的c3-c5环烷基被(1-1)c1-c2烷基取代。
[0050]
[3]根据第[1]或第[2]项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中，r2是任选地被甲基取代的c3-c4环烷基。
[0051]
[4]根据第[1]～[3]项中任一项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中，r3表示的取代或未取代的c2-c6炔基被以下取代：
[0052]
(2-1)取代或未取代的氨基；
[0053]
(2-2)取代或未取代的c1-c6烷基；
[0054]
(2-3)含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环饱和杂环基；或
[0055]
(2-4)含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环不饱和杂环基。
[0056]
[5]根据第[1]～[4]项中任一项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中，r3表示的取代或未取代的c1-c6烷氧基被以下取代：
[0057]
(3-1)氨基；
[0058]
(3-2)任选地具有羟基的c1-c6烷基；
[0059]
(3-3)含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选地被选自甲基、乙基和氨基中的至少一种取代的4～10元单环饱和杂环基；或
[0060]
(3-4)含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选地被选自甲基、乙基和氨基中的至少一种取代的4～10元单环不饱和杂环基。
[0061]
[6]根据第[1]～[5]项中任一项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中，
[0062]
r1是c1-c6烷氧基c1-c6烷基，
[0063]
r2是任选地被c1-c2烷基取代的c3-c5环烷基，且
[0064]
r3是
[0065]
取代或未取代的c2-c6炔基；或
[0066]
取代或未取代的c1-c6烷氧基，
[0067]
其中，r3表示的取代或未取代的c2-c6炔基被以下取代：
[0068]
氨基；
[0069]
任选地被选自羟基、氨基和氰基的至少一种取代的c1-c6烷基；
[0070]
含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选地被选自c1-c6烷基、羟基、氨基和氰基中的至少一种取代的4～10元单环饱和杂环基；或
[0071]
含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选地被选自c1-c6烷基、羟基、氨基和氰基中的至少一种取代的4～10元单环不饱和杂环基，且
[0072]
r3表示的取代或未取代的c1-c6烷氧基被以下取代：
[0073]
氨基；
[0074]
任选地具有羟基的c1-c6烷基；
[0075]
含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选地被选自甲基、乙基和氨基中的至少一种取代的4～10元单环饱和杂环基；或
[0076]
含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选地被选自甲基、乙基和氨基中的至少一种取代的4～10元单环不饱和杂环基。
[0077]
[7]根据第[1]～[6]项中任一项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中，式(i)表示的化合物或其盐为以下中的任一种或其盐：
[0078]
(1)4-氨基-6-[2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基]-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0079]
(2)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉基丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0080]
(3)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-[(1-甲基哌啶-4-基)乙炔基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0081]
(4)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0082]
(5)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0083]
(6)4-氨基-6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0084]
(7)(r)-4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0085]
(8)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0086]
(9)4-氨基-6-乙氧基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0087]
(10)4-氨基-n-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0088]
(11)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0089]
(12)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0090]
(13)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2h-吡喃-4-基)乙炔基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0091]
(14)4-氨基-6-(4-羟基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0092]
(15)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-[3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙-1-炔-1-基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0093]
(16)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0094]
(17)4-氨基-6-[(6-氨基吡啶-3-基)乙炔基]-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；和
[0095]
(18)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-硫代吗啉基丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺。
[0096]
[8]根据第[1]～[7]项中任一项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中，由式(i)表示的化合物或其盐为以下中的任一种或其盐：：
[0097]
(1)4-氨基-6-[2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基]-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0098]
(2)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉基丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0099]
(4)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0100]
(5)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0101]
(6)4-氨基-6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0102]
(9)4-氨基-6-乙氧基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0103]
(12)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0104]
(13)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2h-吡喃-4-基)乙炔基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；和
[0105]
(16)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺。
[0106]
[9]根据第[1]～[8]项中任一项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其是用于治疗原发性或转移性脑肿瘤。
[0107]
[10]如下述式(i)表示的化合物或其盐用于制备脑穿透性抗肿瘤剂的用途：
[0108][0109]
式中
[0110]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0111]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0112]
r3是氢，
[0113]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0114]
取代或未取代的c1-c6烷氧基。
[0115]
[11]一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括向需要治疗的受试者施用包括有效量的下述式(i)表示的化合物或其盐的脑穿透性抗肿瘤剂：
[0116][0117]
式中
[0118]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0119]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0120]
r3是氢，
[0121]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0122]
取代或未取代的c1-c6烷氧基。
[0123]
[12]由下述式(i)表示的化合物或其盐，其通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于
治疗肿瘤：
[0124][0125]
式中
[0126]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0127]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0128]
r3是氢，
[0129]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0130]
取代或未取代的c1-c6烷氧基。
[0131]
[13]使用下述式(i)表示的化合物或其盐通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于治疗肿瘤的用途：
[0132][0133]
式中
[0134]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0135]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0136]
r3是氢，
[0137]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0138]
取代或未取代的c1-c6烷氧基。
[0139]
[14]一种商业包装，包括：
[0140]
下述式(i)表示的化合物或其盐作为活性成分：
[0141][0142]
式中
[0143]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0144]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0145]
r3是氢，
[0146]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0147]
取代或未取代的c1-c6烷氧基；和
[0148]
其通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于治疗受试者的肿瘤的使用说明书。
[0149]
[15]一种用于治疗ret活化状态增强的肿瘤的脑穿透性抗肿瘤剂，其包括下述式(i)表示的化合物或其盐作为活性成分：
[0150][0151]
式中
[0152]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0153]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0154]
r3是氢，
[0155]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0156]
取代或未取代的c1-c6烷氧基。
[0157]
[16]下述式(i)表示的化合物或其盐用于制备用于治疗ret活化状态增强的肿瘤的脑穿透性抗肿瘤剂的用途：
[0158][0159]
式中
[0160]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0161]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0162]
r3是氢，
[0163]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0164]
取代或未取代的c1-c6烷氧基。
[0165]
[17]一种治疗患有ret活化状态增强的肿瘤的受试者的方法，包括向该受试者施用包括有效量的下述式(i)表示的化合物或其盐的脑穿透性抗肿瘤剂：
[0166][0167]
式中
[0168]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0169]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0170]
r3是氢，
[0171]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0172]
取代或未取代的c1-c6烷氧基。
[0173]
[18]下述式(i)表示的化合物或其盐，其通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于治疗ret活化状态增强的肿瘤：
[0174][0175]
式中
[0176]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0177]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0178]
r3是氢，
[0179]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0180]
取代或未取代的c1-c6烷氧基。
[0181]
[19]下述式(i)表示的化合物或其盐通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于治疗ret活化状态增强的肿瘤的用途：
[0182][0183]
式中
[0184]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0185]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0186]
r3是氢，
[0187]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0188]
取代或未取代的c1-c6烷氧基。
[0189]
[20]一种商业包装，包括：
[0190]
下述式(i)表示的化合物或其盐作为活性成分：
[0191][0192]
式中
[0193]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0194]
r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
[0195]
r3是氢，
[0196]
取代或未取代的c2-c6炔基，或
[0197]
取代或未取代的c1-c6烷氧基；和
[0198]
其通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于治疗受试者中ret活化状态增强的肿瘤的使用说明书。
[0199]
发明效果
[0200]
本发明提供了一种具有脑穿透性的抗肿瘤剂。本发明的优选模式提供了一种对脑肿瘤具有有效治疗效果的具有ret抑制活性的新型治疗剂。此外，本发明的脑穿透性抗肿瘤剂对ret具有高度选择性的抑制作用，预期可以降低因为抑制任何其他激酶所引起的毒性并且预期会有较高的治疗效果，因此是有用的。
附图说明
[0201]
图1显示了本发明的化合物在脑移植模型动物(nih/3t3_ccdc6-ret脑移植模型)中的抗肿瘤效果。
[0202]
图2显示了本发明的化合物对脑移植模型动物(nih/3t3_ccdc6-ret脑移植模型)的体重变化率。
具体实施方式
[0203]
本发明的一个模式涉及一种脑穿透性抗肿瘤剂，其包括由下述式(i)表示的化合物或其盐作为活性成分。
[0204][0205]
在本发明中，由式(i)表示的化合物有时简称为化合物(i)。
[0206]
在本发明中，术语“脑穿透性抗肿瘤剂”是指旨在使其活性成分的至少一部分穿透到大脑以实现治疗效果的抗肿瘤剂。
[0207]
在本说明书中，除非另有说明，否则“取代基”的示例包括氘、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯基、炔基、氨基、单或二烷基氨基、氧代、饱和或不饱和杂环基(所述饱和或不饱和杂环基可以具有选自c1-c6烷基、羟基、氨基和氰基中的至少一个作为取代基)、芳香烃等。当存在上述取代基时，其数量不受限制，但通常为一个、两个或三个。在本说明书中，当存在几个取代基时，除非另有说明，取代基可以相同或不同。
[0208]
在本说明书中，当式(i)中定义的每个基团所具有的取代基有多种选择时，除非另有说明，每个基团可以具有相同或不同类型的取代基。例如，除非另有说明，“被卤素或羟基取代的烷基”不仅包括单独被卤素取代的烷基和单独被羟基取代的烃基，还包括同时被卤素和羟基取代的烷基。此外，“被卤素或羟基取代的烷基”包括，例如，被两种或多种卤素原子(例如，氟和氯)取代的烷基。
[0209]
在本说明书中，“卤素”的示例包括氟、氯、溴和碘。
[0210]
在本说明书中，“烷基”是指直链或支链饱和烃。示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、正戊基、异戊基、叔戊基、戊基-3-基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,1,2,2-四甲基乙基、正庚基、1,1,2,2-四甲基丙基、正辛基、正壬基、正癸基等；并且具体包括c1-c10烷基、c3-c10烷基、c1-c6烷基、c1-c4烷基、c3-c8烷基、c3-c6烷基等。
[0211]
在本说明书中，“烷氧基”是指与上述烷基键合的氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁醇基、正戊氧基、异戊氧基和正己氧基等；并且具体包括c1-c6烷氧基、c1-c4烷氧基等。
[0212]
在本说明书中，“烷氧基烷基”是指具有一个或多个(例如，1～5个，优选1～3个，更优选1个)上述烷氧基的上述烷基。示例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、正丁
氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基正丙基、3-甲氧基正丙基、2-乙氧基正丁基、4-甲氧基正丁基、5-甲氧基正戊基、6-甲氧基正己基等；并且具体包括c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c1-c4烷氧基c1-c6烷基、c1-c4烷氧基c1-c4烷基等。
[0213]
在本说明书中，“c1-c6烷氧基烷基”是指与上述c1-c6烷氧基键合的烷基。示例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、正丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基正丙基、3-甲氧基正丙基、2-乙氧基正丁基、4-甲氧基正丁基、5-甲氧基正戊基、6-甲氧基正己基、8-甲氧基正辛基等。
[0214]
在本说明书中，“环烷基”是指单环或多环(例如双环或三环)饱和烃。示例包括单环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；多环环烷基，如螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、和二螺[5.1.78.26]十七烷基；并且具体包括c3-c7环烷基、c3-c5环烷基等。
[0215]
在本说明书中，“芳烃”是指具有不饱和键的碳和氢组成的单环或多环(例如，双环或三环)的环状取代基，并且在环状π电子系统中包括4e+2个电子(e是1以上的整数)。示例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、四氢萘基等；并且具体包括c6-c14、c6-c10和c8-c14芳香烃。
[0216]
在本说明书中，“烯基”是指具有至少一个(例如，1或2，或1)双键的直链或支链不饱和烃。示例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、异丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、3-甲基-3-丁烯基等；并且具体包括c2-c6烯基、c2-c4烯基等。
[0217]
在本说明书中，“炔基”是指具有至少一个(例如，1或2，或1)三键的直链或支链不饱和烃。示例包括乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等；并且具体包括c2-c6炔基、c2-c4炔基等。
[0218]
在本说明书中，“饱和杂环基”是指具有一个或多个(例如，1～3个)相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)饱和杂环基。示例包括吗啉基、1-吡咯烷基、3-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代苯基、噻唑烷基、恶唑烷基、硫代吗啉基，7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-7-基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等；并且具体包括4～6元、4～10元、8～14元和8～10元饱和杂环基。
[0219]
在本说明书中，“不饱和杂环基”是指具有一个或多个(例如，1～3个)相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)完全不饱和或部分不饱和的杂环基。示例包括咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹恶啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、二氢噻唑基、苯并噻吩基等，并且具体包括4～6元、4～10元、8～14元、8～10元的不饱和杂环基。
[0220]
本说明书中关于取代基的描述中，术语“ca-cb”表示具有a～b个碳原子的取代基。例如，“c1-c6烷基”是指具有1～6个碳原子的烷基，而“c6-c14芳香烃氧基”是指与具有6～14个碳原子芳香烃键合的氧基。此外，术语“a～b元”表示构成环的原子数(环成员数)为a～b。例如，“4～10元饱和杂环基”是指具有4～10元环的饱和杂环基。
[0221]
用作本发明的脑穿透性抗肿瘤剂的活性成分的化合物的具体示例包括但不限于以下所述的那些。以下具体描述表示化合物(i)的式中的取代基，例如r1、r2和r3。在取代基的描述中，除非另有说明，如r1、r2和r3等取代基，是指式(i)中的那些取代基。
[0222]
r1是c1-c6烷氧基烷基。
[0223]
由r1表示的“c1-c6烷氧基烷基”的示例包括上述那些，优选为c1-c4烷氧基烷基，更优选为甲氧基甲基。
[0224]
由r2表示的“取代或未取代的c3-c5环烷基”中的“取代基”示例(在本说明书中，由r2表示的“取代或未取代的c3-c5环烷基”中的“取代基”有时也被称为“取代基r
a”)包括上述那些“取代基”的示例，优选为c1-c6烷基，更优选为c1-c3烷基，甚至更优选为甲基。
[0225]
由r2表示的“取代或未取代的c3-c5环烷基”示例包括具有或不具有取代基ra的c3-c5环烷基，优选为c3-c4环烷基，更优选为丙基。
[0226]
由r3表示的“取代或未取代的c2-c6炔基”中的“c2-c6炔基”的示例包括上述那些；
[0227]
优选为c2-c4炔基；且
[0228]
更优选为乙炔基或丙炔基。
[0229]“取代或未取代的c2-c6炔基”中“c2-c6炔基”中的三键数优选为1，并且三键的位置优选设置在与7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架结合的碳原子和与该碳原子相邻的碳原子之间。
[0230]
由r3表示的“取代的或未取代的c2-c6炔基”中的“取代基”的优选示例(在本说明书中，由r3代表的“取代或未取代c2-c6炔基”中的“取代基”有时也被称为“取代基r
b”)包括：
[0231]
取代或未取代的氨基；
[0232]
取代或未取代的c1-c6烷基；
[0233]
含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环饱和杂环基；
[0234]
含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环不饱和杂环基；
[0235]
等。
[0236]“取代基r
b”更优选为
[0237]
氨基，
[0238]
取代或未取代的直链或支链c1-c6烷基，
[0239]
含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环饱和杂环基，或
[0240]
含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环或多环不饱和杂环基，且
[0241]
甚至更优选为
[0242]
氨基；
[0243]
任选地被选自羟基、氨基和氰基的至少一种取代的c1-c6烷基；
[0244]
含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并且任选被选自c1-c6烷基、羟基、氨基和氰基中的至少一种取代的4～10元单环饱和杂环基；或
[0245]
含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并且任选被选自c1-c6烷基、羟
基、氨基和氰基中的至少一种取代的4～10元单环不饱和杂环基。
[0246]“取代基r
b”还更优选为
[0247]
任选被羟基取代的c1-c6烷基；
[0248]
含有1个或2个氮杂原子并任选被c1-c6烷基取代的5-或6-元单环饱和杂环基；或
[0249]
含有1个或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选被选自c1-c6烷基和氨基中的至少一种取代的5-或6-元单环不饱和杂环基。
[0250]
作为由r3表示的“取代或未取代的c2-c6炔基”中的取代基(取代基rb)的示例，在上述“取代或未取代的氨基”中，“取代基”的优选示例包括c1-c6烷基、羟基等。
[0251]
作为由r3表示的“取代或未取代的c2-c6炔基”中的取代基(取代基rb)的示例，在上述“取代或未取代的c1-c6烷基”中，“取代基”的优选示例包括羟基、c1-c6烷氧基、和氧代，且优选为羟基。
[0252]
作为由r3表示的“取代或未取代的c2-c6炔基”中的取代基(取代基rb)的示例，在上述“取代或未取代的直链或支链c1-c6烷基”中，“c1-c6烷基”优选为支链c1-c6烷基，且更优选为支链c3-c6烷基。
[0253]
作为由r3表示的“取代或未取代的c2-c6炔基”中的取代基(取代基rb)的示例，上述“取代或未取代的c1-c6烷基”的示例，优选包括羟基丁基。
[0254]
作为由r3表示的“取代或未取代的c2-c6炔基”中的取代基(取代基rb)的示例，上述“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环饱和杂环基”的“取代基”的优选示例包括c1-c6烷基、羟基、氨基和氰基，优选为c1-c6烷基，更优选为甲基。
[0255]
作为由r3表示的“取代或未取代的c2-c6炔基”中的取代基(取代基rb)的示例，上述“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环饱和杂环基”：
[0256]
优选为“含有1～2个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～6元单环饱和杂环基”，
[0257]
更优选为“含有1～2个氮杂原子的取代或未取代的4～6元单环饱和杂环基”(当该基团具有取代基时，该取代基为甲基)，
[0258]
甚至更优选为取代或未取代的吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉基、或氧杂环丁烷基(当该基团具有取代基时，该取代基为甲基、乙基或氨基)，
[0259]
并且还更优选为取代和未取代的吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、或硫代吗啉基(当该基团具有取代基时，该取代基优选为甲基或乙基，更优选为甲基)。
[0260]
作为取代基rb的示例，上述“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环饱和杂环基”中，取代基的数量没有特殊限制，但优选为0～3个，且更优选为0～2个。
[0261]
作为由r3表示的“取代或未取代的c2-c6炔基”中的取代基(取代基rb)的示例，上述“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环不饱和杂环基”的“取代基”的优选示例包括c1-c6烷基、氨基、羟基、和氰基，优选为c1-c6烷基或氨
基，且更优选为甲基或氨基。
[0262]
所述“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环不饱和杂环基”：
[0263]
优选为“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环不饱和杂环基”(其取代基为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或氨基)，
[0264]
更优选为“含有1～3个氮杂原子的取代或未取代的4～6元单环不饱和杂环基”(其取代基为c1-c6烷基或氨基)，
[0265]
甚至更优选为取代或未取代的吡唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、或呋喃并[3,2-b]吡啶基(其取代基为甲基、乙基或氨基)，
[0266]
还更优选为取代或未取代的吡唑基、咪唑基或吡啶基(其取代基为甲基、乙基或氨基，优选为甲基或氨基)。
[0267]
作为取代基rb的示例，上述“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环不饱和杂环基”中，取代基的数量没有特殊限制，但优选为0～3个，更优选为0～2个。
[0268]
在本说明书中，由r3表示的“取代或未取代的c1-c6烷氧基”中的“取代基”有时被称为“取代基r
c”。
[0269]
r3表示的“取代或未取代的c1-c6烷氧基”：
[0270]
优选为，任选具有“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选被选自甲基、乙基和氨基中的至少一种取代的4～10元单环饱和杂环基”作为取代基rc的c1-c6烷氧基，且
[0271]
更优选为，任选具有“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4～10元单环饱和杂环基”作为取代基rc的c1-c6烷氧基。
[0272]
作为取代基rc的示例，上述“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4～10元单环饱和杂环基”的示例优选包括“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4～6元单环饱和杂环基”，更优选包括“含1个氧原子的4～6元单环饱和杂环基”，甚至更优选包括“含有1个氧原子的5元单环饱和杂环基”。
[0273]
由r3表示的“取代或未取代的c1-c6烷氧基”优选为，任选具有“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4～10元单环饱和杂环基”作为取代基rc的c1-c6烷氧基，
[0274]
更优选为，任选具有“含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4～6元单环饱和杂环基”作为取代基rc的c1-c4烷氧基，
[0275]
甚至更优选为，任选具有“含有1个氧原子的4～6元单环饱和杂环基”作为取代基rc的c1-c4烷氧基，
[0276]
还更优选为，甲氧基、乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、四氢呋喃基乙氧基、或四氢吡喃基乙氧基，且
[0277]
进一步还更优选为，乙氧基或四氢呋喃基甲氧基。
[0278]
取代基的数量没有特殊限制，但优选为0～3个，更优选为0～2个。
[0279]
当由r3表示的每个基团具有取代基时，“取代基”的示例包括上述那些，并且其数量通常为一个、两个或三个。
[0280]
由r3表示的“取代或未取代的c1-c6烷氧基”中的“c1-c6烷氧基”的示例包括上述
那些；
[0281]
优选为c1-c4烷氧基；且
[0282]
更优选为甲氧基或乙氧基。
[0283]
在一个实施方式中，由式(i)表示的化合物或其盐如下：
[0284]
r1是c1-c6烷氧基烷基，
[0285]
r2是任选具有取代基ra的c3-c5环烷基，且
[0286]
r3是
[0287]
氢，
[0288]
任选具有取代基rb的c2-c6炔基，或
[0289]
任选具有取代基rc的c1-c6烷氧基。
[0290]
在一个实施方式中，由式(i)所表示的化合物或其盐如下：
[0291]
r1是c1-c3烷氧基烷基，
[0292]
r2是任选具有取代基ra的c3环烷基，且
[0293]
r3是
[0294]
任选具有取代基rb的c2-c3炔基，或
[0295]
任选具有取代基rc的c1-c2烷氧基。
[0296]
在一个实施方式中，由式(i)所表示的化合物或其盐如下：
[0297]
r1是甲氧基甲基，
[0298]
r2是甲基环丙基，且
[0299]
r3是氢，
[0300]
任选被吗啉基、二甲基氨基、哌啶基、吡咯烷基、支链丙醇基、或3-硫代吗啉基取代的丙炔基，
[0301]
任选被1,3-二甲基吡唑基、1-甲基哌啶基、1-甲基吡唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、或6-氨基吡啶基取代的乙炔基，
[0302]
乙氧基，或
[0303]
四氢呋喃基甲氧基。
[0304]
在一个实施方式中，由式(i)所表示的化合物或其盐如下：
[0305]
r1是甲氧基甲基，
[0306]
r2是甲基环丙基，且
[0307]
r3是任选被吗啉基、二甲基氨基、哌啶基、吡咯烷基、支链丙醇基、3-硫代吗啉基、或四氢吡喃基取代的丙炔基，
[0308]
任选被1,3-二甲基吡唑基、1-甲基哌啶基、1-甲基吡唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、6-氨基吡啶基、或四氢吡喃基取代的乙炔基，
[0309]
乙氧基，或
[0310]
四氢呋喃基甲氧基。
[0311]
在一个实施方式中，由式(i)所表示的化合物或其盐如下：
[0312]
r1是甲氧基甲基，
[0313]
r2是甲基环丙基，且
[0314]
r3是任选被吗啉基、二甲基氨基、或吡咯烷基取代的丙炔基，
1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺。
[0336]
在一个实施方式中，由式(i)所表示的化合物或其盐是以下中的任一种或其盐：
[0337]
(1)4-氨基-6-[2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基]-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0338]
(2)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉基丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0339]
(4)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0340]
(5)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0341]
(6)4-氨基-6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0342]
(9)4-氨基-6-乙氧基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0343]
(12)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0344]
(13)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2h-吡喃-4-基)乙炔基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0345]
(16)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺。
[0346]
本发明还提供：一种包括化合物(i)或其盐(例如，根据上述第[1]～[9]项中任一项所述的作为脑穿透性抗肿瘤剂的活性成分的化合物或其盐。下文同样适用)作为活性成分的ret抑制剂；一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用包括有效量的化合物(i)或其盐的脑穿透性抗肿瘤剂；一种商业包装，其包括化合物(i)或其盐作为活性成分以及用于通过使用脑穿透性抗肿瘤剂治疗受试者的肿瘤的使用说明书；一种用于治疗ret活化状态增强的肿瘤的脑穿透性抗肿瘤剂，其包括化合物(i)或其盐作为活性成分；一种治疗患有ret活化状态增强的肿瘤的受试者的方法，包括向受试者施用一种包括有效量的化合物(i)或其盐的脑穿透性抗肿瘤剂；一种商业包装，其包括化合物(i)或其盐表示的化合物或其盐作为活性成分以及用于通过使用脑穿透性抗肿瘤剂治疗受试者中ret活化状态增强的肿瘤的使用说明书；等等。
[0347]
化合物(i)及其盐可以通过已知的有机合成方法制备。例如，化合物(i)及其盐可以通过国际公开号wo2017/146116等中描述的方法制备。
[0348]
当化合物(i)具有异构体，如光学异构体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体时，除非另有说明，任何异构体的混合物都包括在化合物(i)的范围内。例如，当化合物(i)具有光学异构体时，除非另有说明，从外消旋混合物中分离出的光学异构体也包括在化合物(ⅰ)的范围内。
[0349]
化合物(i)的盐是指药学上可接受的盐。所述盐的示例包括碱加成盐和酸加成盐。
[0350]
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的具有所需药理活性的盐，该盐由任何药学上可接收的无毒碱或酸制备，包括无机或有机碱和无机或有机酸。
[0351]
这种盐的示例具体包括：与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、和磷酸的酸加成盐；与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、和谷氨酸的酸加成盐；与无机碱如钠、钾、镁、钙、和铝的盐；与有机碱如甲胺、乙胺、甲葡胺、和乙醇胺的盐；与碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸、和鸟氨酸的盐；以及铵盐。
[0352]
化合物(i)或其盐也包括其前药。前药是指能够在体内生理条件下通过与酶、胃酸等反应转化为化合物(i)或其盐的化合物，即，能够通过酶促氧化、还原、水解等转化为化合物(i)或其盐的化合物；或者可以通过用胃酸等水解转化为化合物(i)或其盐的化合物。此外，前药可以是可以在生理条件下转化为化合物(i)或其盐的化合物，如在“iyakuhin no kaihatsu[development of pharmaceuticals],”vol.7,molecular design,1990年由hirokawa shoten co.出版，第163～198页中所描述的那样。
[0353]
化合物(i)或其盐可以是无定形的或结晶的。单晶和多晶混合物都包括在化合物(i)或其盐的范围内。这样的晶体可以根据已知的结晶方法通过结晶来生产。化合物(i)或其盐可以是溶剂化物(例如水合物)或非溶剂化物。任何这样的形式都包括在化合物(i)或其盐的范围内。用同位素(例如3h、
14
c、
35
s、
125
i等)等标记的化合物也包括在化合物(i)或其盐的范围内。可以生成在空间上规则的原子排列及物理化学性质上彼此不同的多个晶体(结晶多晶型)，并且根据本发明的盐可以是这些结晶多晶型中的任何一种，或者可以是两种以上结晶多晶型的混合物，或者甚至是晶体和无定形的混合物。
[0354]
在本说明书中，术语化合物(i)的“有效量”是指化合物(ⅰ)例如能诱导受试者的生物或医学反应，例如降低或抑制酶活性或蛋白质活性；改善症状；缓解状况；减缓或延迟疾病的发展；或预防疾病的量(治疗有效量)。
[0355]
在本说明书中，“治疗”包括为了防止手术切除肿瘤后复发而进行的术后辅助化疗，以及为了手术切除肿瘤而预先进行的术前辅助化疗。
[0356]
在本说明书中，术语“受试者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于人类、黑猩猩、类人猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的示例包括但不限于鸟类、鱼类、爬行动物等。在一个实施方案中，受试者是哺乳动物，特别是人类，并且可以是被诊断为需要治疗本说明书中公开的症状、状况或疾病的人类。
[0357]
施用本发明的治疗剂的受试者的年龄没有特别限制。本发明的治疗剂不仅可以用于成人，还可以用于老年人或儿童。
[0358]
具有优异的ret抑制活性的化合物(i)或其盐，可作为预防和/或治疗ret相关疾病的药物制剂使用。“ret相关疾病”的示例包括通过消除、抑制和/或阻碍ret功能，可以使发病率降低，并且可以使症状得到缓解、减轻和/或完全治愈的疾病。此类疾病的示例包括但不限于恶性肿瘤等。恶性肿瘤优选为ret活化状态增强的恶性肿瘤；更优选为唾液腺癌、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、结直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、皮肤癌、恶性黑色素瘤、或ret活化状态增强的脑肿瘤；甚至更优选为唾液腺癌症、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、或脑肿瘤；特别优选为非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌症或脑肿瘤。
[0359]
短语“ret活化状态增强”表示ret的活化状态由于例如ret基因的易位和突变(包
括点突变、缺失突变和插入突变)以及过度表达(包括ret基因拷贝数增加、ret的信使rna过度表达、ret蛋白增加和ret蛋白的组成性活化)而增强。
[0360]
用本发明的化合物或其盐治疗的癌症和肿瘤的类型没有特别限制。示例包括上皮癌(呼吸器官癌、消化器官癌、生殖器官癌、分泌器官癌等)、肉瘤、造血系统肿瘤、中枢神经系统肿瘤、和周围神经肿瘤。
[0361]
癌症类型的具体示例包括头颈部癌、甲状腺癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌(消化器官癌)、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(胆囊癌、胆管癌等)、胰腺癌、结直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(宫颈癌、子宫内膜癌等)、肾癌、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、肾上腺肿瘤、脑肿瘤等。目标癌症优选为唾液腺癌、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、结直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、甲状腺癌、乳腺癌、白血病、皮肤癌、恶性黑色素瘤、或脑肿瘤；更优选为唾液腺癌症、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、结直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、皮肤癌、恶性黑色素瘤、或脑肿瘤；甚至更优选为唾液腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、皮肤癌症、恶性黑色素瘤、或脑肿瘤；特别优选为非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌或脑肿瘤。
[0362]
在本发明的一个典型实施方式中，化合物(i)通过穿过bbb而对其发挥作用的肿瘤是脑肿瘤。在本发明中，脑肿瘤包括原发性脑肿瘤和转移性脑肿瘤。原发性肿瘤的示例包括但不特别限于神经胶质瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤等。此外，作为转移性脑肿瘤的原发部位的肿瘤的类型不受限制。
[0363]
在转移性脑肿瘤的情况下，作为原发部位的肿瘤类型不受限制。癌症类型的具体示例包括头颈部癌、甲状腺癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌(消化器官癌)、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(胆囊癌、胆管癌等)、胰腺癌、结直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(宫颈癌、子宫内膜癌等)、肾癌、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、肾上腺肿瘤等。目标癌症优选为唾液腺癌、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、结直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、皮肤癌、恶性黑色素瘤、或脑肿瘤；更优选为唾液腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、或脑肿瘤；特别优选为非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、或脑肿瘤。
[0364]
活性成分可以作为本发明的治疗剂单独提供。此外，本发明的治疗剂除了用作活性成分的化合物(i)或其盐外，还可以根据需要将药学上可接受的载体等混合在其中。因此，本发明的治疗剂可以制备成包含一种成分或两种以上成分的药物组合物。本发明的一种方式提供了包含化合物(i)或其盐的药物组合物。根据本发明的一个实施方式的药物组合物包括化合物(i)或其盐和药学上可接受的载体。此外，本发明的一个实施方式提供了化合物(i)或其盐用于制备治疗剂或药物组合物的用途。本发明的另一个实施方式提供了化合物(i)或其盐用于制备治疗剂或药物制剂。
[0365]
本发明的治疗剂可以通过已知的方法，根据需要使用药学上可接受的载体，制作成待给药的各种制剂形式中的任何一种。其剂型可以是口服或胃肠外的任一种形式。这些
制剂的形式没有特别限制，其示例包括：例如片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂和乳剂等口服制剂；如注射剂、栓剂和吸入剂等胃肠外制剂；等等。
[0366]
当成形为片剂形式时，可使用的药学上可接受的载体的示例包括：例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、和硅酸的赋形剂；例如水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、磷酸钾、和聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂；例如干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯和乳糖的崩解剂；例如蔗糖、硬脂酸、可可脂、和氢化油的崩解抑制剂；例如季铵盐和月桂基硫酸钠的吸收促进剂；例如甘油和淀粉的保湿剂；例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、和胶体硅酸的吸附剂；以及例如精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、和聚乙二醇的润滑剂。此外，片剂可以根据需要制成经过典型包衣过程的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片、双层片或多层片。
[0367]
当以丸剂的形式成形时，可使用的药学上可接受的载体的示例包括，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、和滑石的赋形剂；例如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶、和乙醇的粘合剂；以及例如褐藻淀粉和琼脂的崩解剂。胶囊是根据常规方法制备的，通过将化合物或其盐与任何上述举例的各种药学上可接受的载体进行混合，并将混合物填充到硬明胶胶囊、软胶囊等之中。
[0368]
当形成口服液制剂时，可以按照常规方法，通过使用例如甜味剂、缓冲剂、稳定剂等作为药学上可接受的载体，制备得到口服液、糖浆、酏剂等。在这种情况下，示例包括例如蔗糖、橙皮、柠檬酸、和酒石酸的甜味剂；例如柠檬酸钠的缓冲剂；以及例如黄蓍树胶、阿拉伯树胶、和明胶的稳定剂。
[0369]
当以栓剂的形式成形时，可使用的药学上可接受的载体的示例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯等。
[0370]
当形成注射剂时，优选对溶液、乳液和悬浮液进行消毒，并与血液等渗。此外，在形成这些形式中，可以使用稀释剂作为药学上可接受的载体，并且可以使用的这种稀释剂的示例包括水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯化异硬脂醇、和聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。
[0371]
在这种情况下，可以将足以制备等渗溶液的量的氯化钠、葡萄糖或甘油掺入药物制剂中，并且可添加通用增溶剂、缓冲剂、舒缓剂等。
[0372]
当形成吸入剂时，其示例包括各种形式，例如气雾剂、粉末吸入剂和液体吸入剂。
[0373]
此外，根据需要，每种这样的制剂可以与作为药学上可接受载体的着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等和/或与其他药物混合。
[0374]
在本发明中，术语“日剂量”是指每天要施用的活性成分的量。在本发明的治疗剂中，化合物(i)或其盐在施用日的日剂量取决于患者的症状、体重、年龄、性别等，并且不能一概而论。例如，成人(体重：50kg)的化合物(i)的剂量通常优选为10～2000mg/天，更优选为20～1500mg/天，并且甚至更优选为40～1200mg/天。
[0375]
此外，在每种这样的剂量单位形式中要掺入的化合物(1)的量取决于被施用该化合物的患者的状况、剂型等。通常，每个剂量单位形式的化合物的量优选为，在口服剂中为0.05～1000mg、在注射剂中为0.01～500mg、和在栓剂中为1～1000mg。
[0376]
本发明的治疗剂的施用方法根据制剂的各种形式、患者的年龄、性别和其他状况、患者的症状程度等适当确定。本发明的药物施用方法不受限制；然而，由于其活性成分化合物(i)或其盐显示出优异的脑穿透性，因此优选使用允许经由全身循环血流穿透到大脑的施用方法。本发明的治疗剂的施用方法的示例包括口服给药、静脉内给药、动脉内给药、肌肉内给药、皮内给药、皮下给药、腹膜内给药和直肠内给药等。在本发明中，这些施用方法中的至少两种可以组合使用。例如，片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂和乳剂是口服施用。注射剂是单独施用或与一般佐剂(如葡萄糖或氨基酸)混合静脉内给药，或根据需要单独动脉内、肌肉内、皮内、皮下或腹膜内给药。栓剂经直肠给药。
[0377]
在本发明中，“说明书”是指但不限于与药物一起提供的随附文件，包括通过电子方式显示的说明书，例如用在储存药物的盒子上的条形码或二维码访问说明书。
[0378]
下面参照实施例更详细地描述本发明。然而，本发明不局限于实施例。
[0379]
本说明书中提及的所有文献和出版物，无论其目的如何，都通过引用的方式全部纳入本文。
[0380]
此外，本发明的目的、特征和优点及其构思对于本领域的技术人员来说，从本说明书的描述中是显而易见的，并且本领域的人员可以在本说明书的说明的基础上容易地实施本发明。实施本发明的最佳模式、具体实施例等是对本发明的优选实施例的说明，并且为说明或描述而展示，本发明不限于此。对本领域技术人员明显的是，在本说明书中公开的本发明的精神和范围内，本领域技术人员可以基于本说明书的描述可以进行各种修改。
[0381]
[实施例]
[0382]
在以下实施例中，除非另有说明，％表示质量百分比。
[0383]
除非另有说明，在实施例中使用市售试剂。
[0384]
以下是所使用的缩写及其含义。
[0385]
pbs：磷酸盐缓冲盐水
[0386]
lc-ms/ms：液相色谱-串联质谱仪
[0387]
hpmc：羟丙基甲基纤维素
[0388]
测试例1：血浆蛋白结合和脑蛋白结合的评价
[0389]
将表1～4中所示的化合物以1μmol/l的最终浓度添加到小鼠血浆中。将所得到的添加了化合物的小鼠血浆加入到设置有平衡透析膜的平衡透析装置(htdialysis)的供给侧。将等量的pbs加入装置的接收侧，在10％co2培养箱中培养6小时后，用lc-ms/ms检测供给侧和接收侧的化合物。根据接收侧的化合物峰面积与供给侧的化合物峰值面积之比，计算出每种化合物与血浆蛋白的未结合比率。
[0390]
每种化合物与脑蛋白的未结合比率的计算方法与上述相同，不同之处在于：将上述化合物加入至小鼠脑匀浆而不是小鼠血浆；并且在计算未结合比率时需要考虑稀释比率。在这种情况下，通过向小鼠脑中加入3倍量的pbs，然后使用超声均质器将混合物均质化而获得小鼠脑组织匀浆。
[0391]
测试例2：脑穿透性评价
[0392]
将表1～4所示的化合物溶解或悬浮于0.5％ hpmc、0.1n盐酸中，并对未经治疗或皮下植入tt细胞，或皮下植入baf3/kif5b-ret_rfp细胞系的balb/cajcl-nu/nu小鼠(cleajapan，inc.)进行单剂量口服给药。口服给药1小时后，在异氟烷麻醉下从下腔静脉采
血，然后取出整个大脑。因此，获得了血液和大脑样品。将所得的血液样品离心以获得血浆样品。向所得的脑样品中加入3倍量的水，然后通过使用超声均质器将混合物均质化而获得脑组织匀浆。
[0393]
用lc-ms/ms测量所得的血浆和脑匀浆中的化合物浓度，并将脑组织匀浆中化合物浓度乘以系数4以计算脑中的化合物浓度。根据脑/血浆中化合物浓度之比计算kp值。根据测试例1中测定的每种化合物的血浆蛋白未结合比率和脑蛋白未结合比率计算血浆和大脑中的未结合化合物的浓度，并根据脑/血浆中未结合化合物的浓度之比计算kp,uu值。根据计算所得kp值和kp,uu值来对脑穿透特性进行评价(表1～4)。具体而言，化合物的kp值为0.1以上则判定为具有脑穿透性，并且化合物的kp,uu值为0.3以上则判定为具有优异的脑穿透性(varadharajan,s.,et al.(2015)j pharm sci 104,1197-1206)。在表4中，在“kp,uu值”一栏中，“n/a”表示未测量该值。
[0394]
从表1～4所示的结果表明，化合物(i)显示出较高的kp值和kp,uu值，表明其具有良好的脑穿透性。
[0395]
[表1]
[0396][0397]
[表2]
[0398][0399]
[表3]
[0400][0401]
[表4]
[0402][0403]
测试例3：脑肿瘤植入模型中的药效评价
[0404]
在脑内植入肿瘤的模型中进行抗肿瘤评价。经证实表1中所示的实施例2和4的化合物以及表3中所示实施例13的化合物对植入的肿瘤的生长具有抑制作用。
[0405]
通过使用其中强制表达荧光素酶和ccdc6-ret融合蛋白进行基因转移的nih/3t3细胞(nih/3t3_ccdc6-ret细胞)来证实生长抑制作用。将6周龄雄性裸小鼠(balb/cajcl-nu/nu，cleajapan，inc.)固定在脑立体定向仪上，在距离前囟门前方0.5mm、右侧2至2.2mm、深度3.5mm的位置，给每只小鼠植入2.5
×
104个细胞。将植入日定义为第0天，在第4天向腹膜内施用荧光素(150mg/kg)，并使用ivis成像系统(lumina ii，perkinelmer)测量发光强度(光子/秒)。根据测得的发光强度，将动物分为4组(n＝10)，使得每组的平均发光强度相似(只有对照组因为观察到一个因意外死亡的动物，而被评估为n＝9)。
[0406]
从次日(第5天)开始，每天两次连续化合物给药16天。每种化合物悬浮于0.5％ hpmc/0.1n盐酸中，并以50mg/kg/天的量口服给药。为了确认肿瘤生长，使用上述方法每隔3或4天测量发光强度。
[0407]
最后一次给药后的第二天(第21天)被定义为测量的最后一天，并确认由化合物造成的对肿瘤生长的抑制作用。然而，由于对未给药组(对照组)采用了肿瘤生长导致的人道终点，因此使用第14天的测量值通过dunnett试验进行统计评价。
[0408]
图1显示了发光强度随时间的变化，图2显示了体重的变化。在对照组中，观察到发光强度的增加，表明植入的肿瘤在生长。此外，可能是由于肿瘤的生长还观察到体重下降。直到第19天，所有动物的体重都下降了，被认为无法继续测试，因此采用了人道终点。另一方面，在化合物治疗组中，对于所有化合物发光强度都没有显著增加，这表明肿瘤生长受到
抑制。在第14天，发光强度的统计分析显示，相比于对照组，所有化合物治疗组中的发光强度都有显著差异(*:p《0.05)。这表明化合物给药对肿瘤生长具有显著的抑制作用。此外，化合物治疗组中所有动物都能够完成化合物的给药直到第22天，这表明化合物给药也有望延长寿命。
[0409]
这些结果表明，施用显示出脑穿透性能的化合物可以明显抑制植入脑中的肿瘤细胞的生长，并且可以具有延长寿命的效果。

技术特征：
1.一种脑穿透性抗肿瘤剂，其包括以下式(i)表示的化合物或其盐作为活性成分：式中，r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且r3是氢，取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基。2.根据权利要求1所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中r2表示的所述取代或未取代的c3-c5环烷基被(1-1)c1-c2烷基取代。3.根据权利要求1或2所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中r2是任选地被甲基取代的c3-c4环烷基。4.根据权利要求1～3中任一项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中r3表示的所述取代或未取代的c2-c6炔基被以下取代：(2-1)取代或未取代的氨基；(2-2)取代或未取代的c1-c6烷基；(2-3)含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环饱和杂环基；或(2-4)含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未取代的4～10元单环不饱和杂环基。5.根据权利要求1～4中任一项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中r3表示的所述取代或未取代的c1-c6烷氧基被以下取代：(3-1)氨基；(3-2)任选地具有羟基的c1-c6烷基；(3-3)含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选地被选自甲基、乙基和氨基中的至少一种取代的4～10元单环饱和杂环基；或(3-4)含有1～3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选地被选自甲基、乙基和氨基中的至少一种取代的4～10元单环不饱和杂环基。
d]嘧啶-5-甲酰胺；(10)4-氨基-n-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(11)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(12)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(13)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2h-吡喃-4-基)乙炔基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(14)4-氨基-6-(4-羟基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(15)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-[3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙-1-炔-1-基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(16)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(17)4-氨基-6-[(6-氨基吡啶-3-基)乙炔基]-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；和(18)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-硫代吗啉基丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺。8.根据权利要求1～7中任一项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其中所述式(i)表示的化合物或其盐为以下中的任一种或其盐：(1)4-氨基-6-[2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基]-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(2)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉基丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(4)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(5)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(6)4-氨基-6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(9)4-氨基-6-乙氧基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(12)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；(13)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2h-吡喃-4-基)乙炔基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；和(16)4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的脑穿透性抗肿瘤剂，其用于治疗原发性或转移性脑肿瘤。10.以下式(i)表示的化合物或其盐用于制备脑穿透性抗肿瘤剂的用途：式中，r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且r3是氢，取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基。11.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括向需要治疗的所述受试者施用包括有效量的以下式(i)表示的化合物或其盐的脑穿透性抗肿瘤剂：式中，r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且r3是氢，
取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基。12.以下式(i)表示的化合物或其盐，其通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于治疗肿瘤：式中，r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且r3是氢，取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基。13.以下式(i)表示的化合物或其盐通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于治疗肿瘤的用途：式中，r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且
r3是氢，取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基。14.一种商业包装，包括：以下式(i)表示的化合物或其盐作为活性成分：式中，r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且r3是氢，取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基；以及其通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于治疗受试者的肿瘤的使用说明书。15.一种用于治疗ret活化状态增强的肿瘤的脑穿透性抗肿瘤剂，其包括以下式(i)表示的化合物或其盐作为活性成分：式中，
r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且r3是氢，取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基。16.以下式(i)表示的化合物或其盐用于制备用于治疗ret活化状态增强的肿瘤的脑穿透性抗肿瘤剂的用途：式中，r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且r3是氢，取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基。17.一种治疗患有ret活化状态增强的肿瘤的受试者的方法，包括向所述受试者施用包括有效量的以下式(i)表示的化合物或其盐的脑穿透性抗肿瘤剂：
式中，r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且r3是氢，取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基。18.以下式(i)表示的化合物或其盐，其通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于治疗ret活化状态增强的肿瘤：式中，r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且r3是氢，取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基。19.以下式(i)表示的化合物或其盐通过脑穿透性抗肿瘤剂的使用而用于治疗ret活化状态增强的肿瘤的用途：
式中，r1是c1-c6烷氧基烷基，r2是取代或未取代的c3-c5环烷基，且r3是氢，取代或未取代的c2-c6炔基，或取代或未取代的c1-c6烷氧基。

技术总结
本发明解决了提供一种具有良好的脑穿透性和RET抑制活性的脑移行性抗肿瘤剂的问题。本发明提供一种脑移行性抗肿瘤剂，其包括式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分：其中R1，R2和R3如说明书中所述。说明书中所述。


技术研发人员：宫崎功 井口聪 若山健太郎
受保护的技术使用者：大鹏药品工业株式会社
技术研发日：2021.11.18
技术公布日：2023/9/13