用于药物或诊断性物质的具有改进的耐化学性的由钠钙玻璃制成的容器的制作方法

1.本发明涉及玻璃容器的一般技术领域，特别是用于药物或诊断性物质的包装。


背景技术：

2.在药用玻璃初级包装领域，目的是寻求提出与它们旨在容纳的产品或制剂具有优异化学相容性的容器，特别是小瓶类型的容器。实际上，目的是防止来自形成容器的玻璃的物质与容纳在所述容器中的产品之间的任何有害的相互作用。
3.在此背景下，药典确定了三种主要不同类型的玻璃容器，根据所考虑的制剂或物质的性质，所述玻璃容器可接受用于药物物质用途。这些容器根据它们的耐化学性水平，即根据形成其的玻璃在所考虑的玻璃容器表面和水之间的接触的确定条件下所显示的对水溶性无机物质的转移的抗性来分类。在本身具有优异的耐化学性因此适合大多数药物和制剂的硼硅酸盐玻璃容器，即“i型”，和耐化学性远不有利的常规的钠钙硅玻璃容器，即“iii型”之间存在区别。这样，这些“iii型”容器的用途限于肠胃外使用的非水性载体制剂、肠胃外使用的粉末(除冻干制剂外)和非肠胃外使用的制剂。所谓的“ii型”玻璃容器也有区别，它是常规的钠钙硅玻璃容器，像iii型玻璃容器一样，但其内面经过特定的表面处理以显著改善其抗水解性。因此，ii型玻璃容器具有介于ii型玻璃容器和i型玻璃容器之间的中等耐化学性，这使得它们适合于包装大多数的酸性和中性水性制剂。
4.尽管从化学的角度来看，i型玻璃容器特别耐腐蚀，但通常比ii型和iii型容器的生产更复杂和昂贵，这大大限制了其使用。ii型玻璃容器的耐化学性虽然比iii型璃容器好，但有时对于该容器旨在容纳的制剂的侵蚀性来说和/或对于该制剂对玻璃在其储存期间容易从玻璃容器中迁移出来的某些物种的化学敏感性来说仍然不足。这就是为什么有时考虑在硼硅酸盐玻璃容器的玻璃壁内侧覆盖一层阻隔涂层，例如由纯二氧化硅sio2或硅基材料制成的阻隔涂层。然而，这种阻隔涂层的实施使得容器的制造更加复杂和昂贵。


技术实现要素：

5.由于上述原因，本发明的目的旨在提出一种新型玻璃壁容器，它具有优良的耐化学性，同时制造成本相对较低。
6.本发明的另一个目的旨在提出一种还特别容易制造的新型玻璃壁容器。
7.本发明的另一个目的旨在提出一种健康方面安全的新型玻璃壁容器。
8.本发明的目的通过一种容器来实现，该容器包括玻璃壁，该玻璃壁限定用于物质，特别是用于药物或诊断性物质的容纳腔，所述玻璃壁有面向所述容纳腔定位的内面，所述容器的特征在于，所述玻璃壁由钠钙玻璃制成，所述内面形成旨在与所述物质直接接触的裸玻璃表面，所述玻璃壁的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数直至距离内面的表面至少200nm的深度为低于4at.％。
9.本发明的目的还通过旨在形成根据本发明的这样的容器的原始容器来实现，所述
原始容器包括限定容纳腔的玻璃壁，所述玻璃壁具有面向所述容纳腔定位的内面，所述壁由钠钙玻璃制成，所述内面形成玻璃表面，该玻璃表面上提供有以基本一致的方式成形和布置在所述表面上的硫酸钠颗粒，从而形成基本均匀的半透明白霜(bloom)，所述原始容器旨在经受对玻璃壁内面的表面的清洗，以消除所述霜。
附图说明
10.在阅读参考以纯粹说明性和非限制性示例的方式给出的下面简要描述的附图的以下描述后，本发明的其他特征和优点将更详细地展现。
11.图1以垂直截面示意性地说明了根据本发明的容器的一个优选实施方案，其中该容器形成小瓶或瓶子。
具体实施方式
12.本发明涉及一种容器1，该容器包括玻璃壁2，该玻璃壁2在该容器1内限定用于旨在被包装、储存的物质(或产品)的容纳腔3。因此，根据本发明的容器1形成对所述物质的初级包装。容器1的玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面4和相对的外面5。优选地，如在图1中作为实例说明的优选实施方案中,根据本发明的容器1形成小瓶或瓶子。容器1的玻璃壁2因此有利地由玻璃底6、侧向玻璃壁7和颈部8形成，容器1通过该玻璃底6可以稳定地放在平坦的支撑物上，所述侧向玻璃壁7从玻璃底6的外围升起，所述颈部8提供有环9，所述环9限定开口10,开口10提供从容器1的外部进入容纳腔3的通道。容器1因此有利地形成单一的、整体的玻璃片。有利地，所述开口10设计成能够被可移除或可刺穿的塞子或膜密封件(未示出)封闭。根据本发明的容器1旨在在其容纳腔3中容纳的物质特别是药用物质，如潜在地用于通过肠胃外途径(全身或局部区域)给药或由患者摄取或吸收的药物，或者诊断性物质，例如化学或生物试剂。优选地是液体物质。引申开来，所述容器1可以设计成容纳生物物质(或体液)，例如血液、血液制品或副产品、尿液等。优选地，根据本发明的容器1的额定容积为5ml至1,000ml，这使得它特别适用于药物或诊断性物质的包装。即使优选应用于药物和诊断领域，然而，本发明并不限于药物和诊断性容器，并且特别地还可以涉及一种被设计成容纳用于工业(化学产品的储存等)、兽医、食品或还有美容用途的液体、糊剂或粉末物质的容器。
13.在本发明的意义上，词语“玻璃”是指无机玻璃。更具体地，容器1的壁通常整体由钠钙(或“钠钙硅”)玻璃制成。因此，形成容器1的壁2的玻璃有利地平均包括以质量计的71％至74％的氧化硅sio2，10％至12％的氧化钙cao，11％至14％的氧化钠na2o，0％至2％的氧化钾k2o，0％至3％的氧化镁mgo，0％至1％的氧化钡bao，以及1％至3％的氧化铝al2o3。更有利地，容器1的壁2的玻璃平均包括以质量计的72％至74％的氧化硅sio2，10.5％至11.5％的氧化钙cao，12％至13％的氧化钠na2o，0％至1.5％的氧化钾k2o，0％至1.5％的氧化镁mgo，0％至1％的氧化钡bao，以及1.5％至2.5％的氧化铝al2o3。此外，壁2的玻璃还可以含有额外的元素，如锌、铁等，优选作为微量元素。
14.容器1的壁2的玻璃在人眼可见的范围内优选是透明或半透明的。它可以是无色玻璃或有色玻璃(例如“黄色”或“琥珀色”玻璃)，主要是保护容器1中所容纳的物质免受光，特别是在某些波长范围内的光(uv等)的影响。
15.优选地，根据本发明的容器1由模制玻璃制成，而不是由拉制玻璃制成(即由拉制玻璃制成的预制件，如管制造)。以本身已知的方式，这样的模制玻璃容器1可以通过“吹-吹”或“压-吹”工艺获得，例如使用is机器。事实上，已经观察到，拉制玻璃容器由于其成型方法，在本质上会遭受相对于模制玻璃容器增加分层的风险(即由于玻璃与容器中所容纳的物质的相互作用使得玻璃碎片或颗粒从容器壁内面的表面脱落的风险)。现在，旨在对人或动物给药的物质尤其是药用物质中存在的游离玻璃颗粒，可能会对健康造成非常严重的后果。
16.根据本发明，容器1的壁2的内面4形成与所述物质待直接接触的裸玻璃表面。换句话说，玻璃壁2的内面4没有外生于壁2玻璃上、已经沉积在内面4上以便将壁2与容器1的容纳腔3所要容纳的物质分开的任何连续的表面层。更确切地说，玻璃壁2的内面4没有外生于壁2玻璃上的、设计用于防止玻璃壁2的玻璃中含有的一种或多种化学物种或元素迁移到所述物质(且反之亦然)的任何额外的阻隔涂层。因此，容器1的壁2的内面4尤其没有由以下形成的表面层：选自由硅si、铝al、钛ti、硼b、锆zr、钽ta或这些元素的混合物组成的组的氧化物、氮化物或氧氮化物，和/或由有机材料，例如一种或多种聚硅氧烷(硅酮)等形成的表面层。即便如此，并不排除容器1在其内面4的表面上，特别是在用所述物质填充容纳腔3的上游，有一种或多种外生于壁2的玻璃上的化学物种，只要这些化学物种不会形成旨在保护壁2的玻璃和容纳腔3中容纳的物质免受它们之间任何化学作用的涂层。所以，根据本发明的容器1由没有在其玻璃壁2的内面4上沉积的阻隔涂层的钠钙玻璃形成，因此制造起来相对容易和便宜。
17.根据本发明，尽管如上所述，容器1的玻璃壁2通常是由钠钙玻璃形成的，该壁2在其内面4的表面附近和所述表面下的特定深度具有非常特殊的钠原子分布，这使容器1在所述壁2的玻璃对旨在容纳在所述容器1中的物质的耐化学性方面具有非常有趣的特性。具体地，根据本发明的容器的所述玻璃壁2的钠原子分数直至距离玻璃壁2的内面4的表面至少200nm(+/-1nm)的深度为低于4at.％。因此，从玻璃壁2的内面4开始，并且直至至少200nm的深度，壁2的玻璃的钠原子分数不超过4at.％。
18.该原子分数以及下面要讨论的所有原子分数通过x射线诱导光电子能谱法(xps)进行测量和分析。有利地，本发明公开中所讨论的原子分数通过x射线诱导光电子能谱法(xps)测量，其中相对于内面4的表面的检测角度为90
°
(+/-1
°
)，使用包含单色al kalpha x射线源的xps光谱仪硬件和软件系统，分析区域的直径为50μm至1 000μm(例如400μm)，并在氩离子流下对内面4的表面进行深度研磨，能量优选为0.5kev至5kev(例如2kev)，侵蚀速度优选为5nm/min至10nm/min(例如8.5nm/min)。众所周知，这种xps测量可以使用例如由thermofischer公司销售的thermo scientific
tm
k-alpha
tm
光谱软硬件系统进行，所述系统具有单色al kalpha x射线源，分析区域的直径通常为400μm，在氩离子流下对表面进行深度研磨，能量为2kev，侵蚀速度(在二氧化硅层上测量)例如为8.5nm/min。
19.因此，钠原子分数值直至距离内面4的表面至少200nm(+/-1nm)的深度，最多等于4at.％，甚至更有利的是，所述钠原子分数直至距离内面4的表面至少200nm(+/-1nm)的深度为低于或等于3.5at.％，优选低于或等于3.3at.％，优选低于或等于3at.％，优选低于或等于2.8at.％，低于或等于2.6at.％，还优选低于或等于2.5at.％。
20.对于这样的200nm的深度，壁2的玻璃的钠原子分数的分布在0nm至200nm的任何深
度不一定都是严格均匀的。特别是，考虑到容纳在容纳腔3中的物质对玻璃的侵蚀通常是随着时间的推移而逐渐发生的，就玻璃的耐化学性而言有利的是，钠原子分数的平均值从玻璃壁2的内部(即从最里面)向该壁的内面4的表面递减。
21.优选地，所述玻璃壁2的钠原子分数直至距离内面4的表面至少100nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于3.5at.％，优选低于或等于3.3at.％，优选低于或等于3at.％，优选低于或等于2.8at.％，优选低于或等于2.6at.％，优选低于或等于2.5at.％，优选低于或等于2.4at.％，优选低于或等于2.3at.％，更优选低于或等于2.2at.％。
22.作为替代方案或补充，所述玻璃壁的钠原子分数直至距离内面4的表面30nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于2.4at.％，优选低于或等于2.3at.％，优选低于或等于2.2at.％，优选低于或等于2.1at.％，优选低于或等于2.0at.％，优选低于或等于1.9at.％，还优选低于或等于1.8at.％。
23.作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的钠原子分数直至距离内面4的表面15nm(+/-1nm)的深度有利地为优选低于或等于2.0at.％，优选低于或等于1.9at.％，优选低于或等于1.8at.％，优选低于或等于1.7at.％，优选低于或等于1.6at.％，优选低于或等于1.5at.％，优选低于或等于1.4at.％，优选低于或等于1.3at.％，优选低于或等于1.2at.％，优选低于或等于1.1at.％，更优选低于或等于1.0at.％。
24.作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的钠原子分数直至距离内面4的表面7nm的深度有利地为低于或等于2.0at.％，优选低于或等于1.9at.％，优选低于或等于1.8at.％，优选低于或等于1.7at.％，优选低于或等于1.6at.％，优选低于或等于1.5at.％，优选低于或等于1.4at.％，优选低于或等于1.3at.％，优选低于或等于1.2at.％，优选低于或等于1.1at.％，和还优选低于或等于1.0at.％。
25.作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的钠原子分数在距离内面4的表面0nm(+/-1nm，即在0nm至1nm之间)的深度处有利地为低于或等于1.5at.％，优选低于或等于1.4at.％，优选低于或等于1.3at.％，优选低于或等于1.2at.％，优选低于或等于1.1at.％，优选低于或等于1.0at.％，优选低于或等于0.8at.％，优选低于或等于0.6at.％，更优选低于或等于0.5at.％。
26.根据表征钠原子分数的特别有意义的分布的组合，所述玻璃壁2的钠原子分数直至距离内面4的表面至少200nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于2.5at.％，直至距离内面4的表面至少30nm(+/-1nm)的深度为低于或等于2.0at.％，而在距离内面4的表面0nm(+/-1nm)的深度为低于或等于1.0at.％，优选低于或等于0.5at.％。
27.作为替代方案或补充，容器1可以有利地在玻璃中的一种或多种其他原子元素(特别是钠、钙和铝)的原子分数与硅原子分数的比率方面具有某些特殊的特征，这些特征有助于在内面4的表面附近形成特殊的玻璃网络图案，倾向于仍然改善玻璃对旨在容纳在容器1的容纳腔3中的物质的耐性。
28.具体地，容器1的玻璃壁2的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少200nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.130，优选低于或等于0.120，优选低于或等于0.110，优选低于或等于0.100，优选低于或等于0.090，还优选低于或等于0.080，所述原子分数通过上文所述的x射线诱导光电子能谱法测量。
29.作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数
与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少100nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.130，优选低于或等于0.120，优选低于或等于0.100，优选低于或等于0.090，优选低于或等于0.080，还优选低于或等于0.070。
30.作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少30nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.080，优选低于或等于0.070，还优选低于或等于0.060。
31.作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少15nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.080，优选低于或等于0.070，优选低于或等于0.060，优选低于或等于0.050，还优选低于或等于0.040。
32.作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少7nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.080，优选低于或等于0.070，优选低于或等于0.060，优选低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，还优选低于或等于0.030。
33.作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，在距离内面4的表面0nm(+/-1nm)的深度处有利地为低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。
34.钠和硅的原子分数之间的比较的有意义之处在于，它反映了改性离子(在这里是指钠)的原子浓度和前者离子(在此情况下是指硅)的原子浓度的比较。因此，本文提出的有利比率反映了这样一个事实，即在玻璃壁2的内面4附近，玻璃中特别富含硅离子，这有助于其耐化学性。
35.作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少200nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.240，优选低于或等于0.230，优选低于或等于0.220，还优选低于或等于0.210。
36.作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少100nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.230，优选低于或等于0.220，还优选低于或等于0.210。
37.作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少30nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.210，优选低于或等于0.200，优选低于或等于0.190，优选低于或等于0.180，优选低于或等于0.170，还优选低于或等于0.160。
38.作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少15nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.200，优选低于或等于0.180，优选低于或等于0.170，优选低于或等于0.160，优选低于或等于0.150，优选低于或等于0.140，优选低于或等于0.130，还优选低于或等于0.120。作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，在距离内面4的表面至少7nm(+/-1nm)的深度处为低于或等于0.130，优选低于或等于0.120，优选低于或等于0.110，优选低于或等于0.100，还优选低于或等于0.090。作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数
的比率，在距离内面4的表面0nm(+/-1nm)的深度处有利地为低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。
39.作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少200nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.040，优选低于或等于0.030。
40.作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少100nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。
41.作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少30nm(+/-1nm)的深度为低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少15nm(+/-1nm)的深度为低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。
42.作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过x射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，在距离内面4的表面0nm(+/-1nm)的深度处为低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。
43.在经历usp(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充和老化方案(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)后，因此所述容器1的每表面单位的可萃取物(从玻璃中萃取的物种)总量为有利地低于1.50x10-1
μg.cm-2
，且甚至更有利地低于1.00x10-1
μg.cm-2
，其中萃取的钠的量有利地低于0.80x10-1
μg.cm-2
，且甚至更有利地低于0.50x10-1
μg.cm-2
)。
44.在经历usp(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充方案和在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行6小时老化后，因此根据本发明的容器1的每表面单位的可萃取物总量为有利地低于8.0x10-1
μg.cm-2
，且甚至更有利地低于2.5x10-1
μg.cm-2
，其中萃取的钠的量有利地低于2.50x10-1
μg.cm-2
，且甚至更有利地低于1.50x10-1
μg.cm-2
。
45.有利地，这些结果可以通过电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)分析来观察，例如使用硬件和软件系统icp-oesoptima
tm
7300dv，使用meinhard旋流雾室和氩气吹扫(减去的白色释放值-酸化溶液2％超纯hno
3-无需稀释。采集时间20秒。通过测量在2点处具有背景校正的峰下的面积进行量化。在样品之间进行系统的冲洗)。
46.就可萃取物的量而言的这样的特性本身就是一项发明。因此，本身是一项发明的一种容器1，它包括玻璃壁2，所述玻璃壁2限定用于物质特别是用于药物或诊断性物质的容纳腔3，所述玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面4，所述壁2由钠钙玻璃制成，所述内面4形成旨在与物质直接接触的裸玻璃表面，所述容器1在经历usp(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充和老化方案(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)后的每表面单位的可萃取物(从玻璃中萃取的物种)总量为低于1.5x10-1
μg.cm-2
，且优选地低于1.0x10-1
μg.cm-2
。
47.另外,本身是一项发明的一种容器1，它包括玻璃壁2，所述玻璃壁2限定用于物质特别是用于药物或诊断性物质的容纳腔3，所述玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面
4，所述壁2由钠钙玻璃制成，所述内面4形成旨在与物质直接接触的裸玻璃表面，所述容器1在经历usp(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充和老化方案(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中1小时)后的萃取的钠量为低于0.80x10-1
μg.cm-2
，且优选地低于0.50x10-1
μg.cm-2
。
48.另外,本身是一项发明的一种容器1，它包括玻璃壁2，所述玻璃壁2限定用于物质特别是用于药物或诊断性物质的容纳腔3，所述玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面4，所述壁2由钠钙玻璃制成，所述内面4形成旨在与物质直接接触的裸玻璃表面，所述容器1在经历usp(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充方案和在121℃的用超纯水填充的高压釜中连续进行6小时)后的每表面单位的可萃取物总量为低于8x10-1
μg.cm-2
，且优选地低于2.5x10-1
μg.cm-2
。
49.进一步地，本身是一项发明的一种容器1，它包括玻璃壁2，所述玻璃壁2限定用于物质特别是用于药物或诊断性物质的容纳腔3，所述玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面4，所述壁2由钠钙玻璃制成，所述内面4形成旨在与物质直接接触的裸玻璃表面，所述容器1在经历usp(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充方案和经历在121℃的用超纯水填充的高压釜中连续进行6小时)后的每表面单位的可萃取物(从玻璃中萃取的物种)总量为低于2.50x10-1
μg.cm-2
，且优选地低于1.50x10-1
μg.cm-2
。
50.鉴于上述情况，根据本发明的具有玻璃壁2的容器1在控制存在于玻璃中的物种的洗脱现象方面具有优异的特性，这意味着特别强的耐化学性，并使所述容器1特别适合于将对所述物种特别敏感和/或对玻璃特别有侵蚀性的物质接收到其容纳腔3中。
51.有利地，但不限于此，根据本发明的容器1可以以一种特别简单、廉价、有效和对健康和环境安全的方式，从iii型模制钠钙玻璃小瓶的容器(或初级容器)中获得，方法是使用远离容器开口并在容器之外定位的注射头，将溶解于水中的硫酸铵(nh4)2so4的液体剂量引入容器的容纳腔中，而所述玻璃壁处于约500℃至600℃的温度下，对该容器的玻璃壁内面的表面附近的玻璃进行脱碱处理。优选地，选择接近或略低于饱和浓度的液体剂量中的硫酸铵浓度。所述液体剂量的体积显然可以根据所考虑的容器的尺寸，特别是标称体积而变化。
52.以下非限制性的实施例说明了根据本发明的容器1在控制某些化学物种从玻璃中洗脱的风险方面的某些特别有意义的性能。
53.实施例1-由标称容量为20ml的iii型模制钠钙玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第一系列的容器。这些初级容器在其玻璃壁的内面的表面附近对玻璃进行了脱碱处理，方法是使用远离初级容器开口并在初级容器之外定位的注射头，将浓度接近或略低于饱和浓度的溶于去离子水中的硫酸铵(nh4)2so4的液体剂量(液体剂量的体积：26μl)引入初级容器的容纳腔内，而该初级容器的玻璃壁处于约600℃的温度下。
54.下表1汇编了对于根据实施例1的容器之一，通过上文所述的x射线诱导光电子能谱法(xps)得到的在距离该壁内面的表面不同深度处的壁玻璃的某些物种的原子分数(at.％)和原子分数的比率方面的结果。
[0055][0056]
表1
[0057]
下表2汇编了对于根据实施例1的五个容器r1至r5，在使所述容器经受usp(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中(即在121℃下的装有超纯水的高压锅中进行1小时)规定的填充和老化方案后,通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/l表示)方面的结果。
[0058][0059]
表2
[0060]
下表3汇编了对于根据实施例1的五个容器r6至r10，在使所述容器经受usp(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中规定的填充方案和在121℃下的装有超纯水的高压锅中连续进行老化6小时后,通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)，的从玻璃中萃取的物种量(以μg/l表示)方面的结果。
[0061][0062]
表3
[0063]
实施例2-由标称容量为30ml的iii型模制钠钙玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第二系列的容器。这些初级容器经受了与实施例1相同的脱碱处理，但其液体剂量体积为28μl。
[0064]
下表4汇编了对于根据实施例2的容器之一，通过上文所述的x射线诱导光电子能谱法(xps)得到的在距离该壁内面的表面不同深度处的壁玻璃的某些物种的原子分数(at.％)和原子分数的比率方面的结果。
[0065][0066]
表4
[0067]
下表5汇编了对于根据实施例2的五个容器r11至r15，在使所述容器经受usp(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中规定的填充和老化方案(即在121℃下的装有超纯水的高压锅中进行1小时)后,通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/l表示)方面的结果。
[0068][0069]
表5
[0070]
下表6汇编了对于根据实施例1的四个容器r16至r19，在使所述容器经受usp(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中规定的填充方案和在121℃下的装有超纯水的高压锅中连续进行老化6小时后,通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/l表示)方面的结果。
[0071][0072]
表6
[0073]
实施例3-由标称容量为50ml的iii型模制钠钙玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第三系列的容器。这些初级容器经受了与实施例1相同的脱碱处理，但其液体剂量体积为26μl。
[0074]
下表7汇编了对于根据实施例3的容器之一，通过上文所述的x射线诱导光电子能谱法(xps)得到的在距离该壁内面的表面不同深度处的壁玻璃的某些物种的原子分数(at.％)和原子分数的比率方面的结果。
[0075][0076]
表7
[0077]
下表8汇编了对于根据实施例3的五个容器r20至r24，在使所述容器经受usp(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中规定的填充和老化方案(即在121℃下的装有超纯水的高压锅中进行1小时)后，通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/l表示)方面的结果。
[0078][0079]
表8
[0080]
下表9汇编了对于根据实施例3的五个容器r25至r29，在使所述容器经受usp(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中规定的填充方案和在121℃下的装有超纯水的高压锅中连续进行老化6小时后，通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/l表示)方面的结果。
[0081][0082]
表9
[0083]
实施例4-由标称容量为100ml的iii型模制钠钙玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第四系列的容器。这些初级容器经受了与实施例1相同的脱碱处理，但其液体剂量体积为30μl。
[0084]
下表10汇编了对于根据实施例4的容器之一，通过上文所述的x射线诱导光电子能谱法(xps)得到的在距离该壁内面的表面不同深度处的壁玻璃的某些物种的原子分数(at.％)和原子分数的比率方面的结果。
[0085][0086]
表10
[0087]
下表11汇编了对于根据实施例4的五个容器r30至r34，在使所述容器经受usp(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中规定的填充和老化方案(即在121℃下的装有超纯水的高压锅中进行1小时)后，通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/l表示)方面的结果。
[0088][0089]
表11
[0090]
下表12汇编了对于根据实施例4的五个容器r35至r39，在使所述容器经受usp(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中规定的填充方案和在121℃下的装有超纯水的高压锅中连续进行老化6小时后，通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/l表示)方面的结果。
[0091][0092]
表12
[0093]
实施例5-由标称容量为250ml的iii型模制钠钙玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第五系列的容器。这些初级容器经受了与实施例1相同的脱碱处理，但其液体剂量体积为42μl。
[0094]
下表13汇编了对于根据实施例5的容器之一，通过上文所述的x射线诱导光电子能谱法(xps)得到的在距离该壁内面的表面不同深度处的壁玻璃的某些物种的原子分数(at.％)和原子分数的比率方面的结果。
[0095][0096]
表13
[0097]
下表14汇编了对于根据实施例5的五个容器r40至r44，在使所述容器经受usp(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中规定的填充和老化方案(即在121℃下的装有超纯水的高压锅中进行1小时)后，通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/l表示)方面的结果。
[0098][0099]
表14
[0100]
下表15汇编了对于根据实施例4的五个容器r45至r49，在使所述容器经受usp(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中规定的填充方案和在121℃下的装有超纯水的高压锅中连续进行老化6小时后，通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/l表示)方面的结果。
[0101][0102]
表15
[0103]
上述实施例1至5的结果表明，根据本发明的容器，其玻璃释放的基本物种量特别少，特别是对硅、钠、铝、硼、钡和锌来说。这表明所述容器的玻璃有很好的耐化学性，并保证了物质在这些容器中的最佳条件下的储存时间。
[0104]
本发明还涉及一种原始容器，它包括限定容纳腔的玻璃壁，所述玻璃壁具有面向所述容纳腔定位的内面。如上所述，所述的半成品的原始容器旨在形成根据本发明的容器。因此，所述原始容器的玻璃壁预示了根据本发明的容器1的玻璃壁。根据本发明，原始容器的所述玻璃壁由钠钙玻璃制成，根据本文已经给出的定义，该原始容器的玻璃壁有利地具有与本文所述的根据本发明的容器1的玻璃壁在原子分数和原子分数比率方面相同的物理化学特性。
[0105]
根据本发明，原始容器的玻璃壁的内面形成了没有硫酸钠(na2so4)颗粒的玻璃表面，这些颗粒有利地构成了对在玻璃壁的内面的表面附近的玻璃进行脱碱处理(优选使用硫酸铵((nh4)2so4))的残留物。因此，所述原始容器有利地获得自具有由典型的iii型钠钙玻璃，优选模制玻璃制成的壁的容器，该玻璃已经经受脱碱处理以获得上述物理化学特性，并且由于该脱碱处理，在其玻璃壁的内面的表面处有硫酸钠颗粒。所述硫酸钠颗粒因此形成了粉末状的残留物，这些残留物可以通过对玻璃壁的内面的表面进行适当的清洗来去除，然后再将容器的容纳腔最终装入物质，特别是药物或诊断性物质。
[0106]
根据本发明，所述硫酸钠颗粒以基本均匀的方式成形和布置在内面的玻璃表面上，从而在所述表面上形成至少在肉眼看来(即从宏观角度来看)，并在使用人眼可见范围内的光照射下是白色(或发白的，外观略带乳白色的)、半透明和基本均匀的霜。通常，所述硫酸钠颗粒一般呈球形。所述硫酸钠颗粒的平均尺寸有利地为50nm至1,500nm。例如，所述颗粒可以聚集成两个群体，即平均尺寸有利地为50nm至200nm的小颗粒群体，以及平均尺寸有利地为500nm至1,500nm的大颗粒群体。所述硫酸钠颗粒有利地以0.1粒/μm2至30粒/μm2，优选0.1粒/μm2至25粒/μm2(每平方微米的粒数)的表面密度分布在内面的玻璃表面。例如，该颗粒一方面可以聚集成小颗粒群体，如上所述，它们以有利地为3粒/μm2至25粒/μm2的平均表面密度分布在内面的玻璃表面上，且另一方面，如上文所述，聚集成大颗粒群体，它们以有利地为0.13粒/μm2至4粒/μm2的平均表面密度分布在内面的玻璃表面上。这些尺寸和表
面密度特征可以用例如扫描电子显微镜(sem)等观察。
[0107]
由这种硫酸钠颗粒均匀地分布在内面形成，所述白霜因此基本上是均匀的，因此基本上没有或多或少明显的不透明的斑点。优选地，与所述内面相对的原始容器的玻璃壁的外面形成基本上没有硫酸钠颗粒的表面(可能除了有一些分散的颗粒)。然而，作为替代方案，仍然可以想象，该外面的表面也可以提供硫酸钠颗粒，在这种情况下，这些硫酸钠颗粒以基本上均匀的方式成形和布置在外面的表面上，从而也形成了至少在肉眼(即从宏观角度)和使用人眼可见范围内的光照下是白色(或发白的，外观略带乳白色)、半透明和基本均匀的霜。
[0108]
所述原始容器旨在经受对玻璃壁的内面的表面(以及视情况而定的外面的表面)的清洗，以便从中消除所述的硫酸钠颗粒的霜，之后在如此得到的容器的容纳腔中最终装入物质，特别是药物或诊断性物质。因此，如上所述，半成品的原始容器的清洗使得可以从玻璃壁的表面消除白霜并有利地得到本发明的容器1。
[0109]
由于由硫酸钠颗粒形成的霜的这样的均匀性、一致性的特点，根据本发明的原始容器的玻璃壁可以用肉眼或用传统的自动光学检查机器轻松有效地检查出潜在的玻璃缺陷，因此没有必要在进行这样的检查之前，对该玻璃壁进行任何后处理(例如，特别是对玻璃壁的表面的清洗，即消除硫酸钠颗粒)。容器的质量控制因此特别可靠，同时实施起来更简单，更便宜。这确保了容器得到可靠的控制，使其特别安全。
[0110]
特别有利地，但不限于此，根据本发明的原始容器可以以一种特别简单和有效的方式，从iii型模制钠钙玻璃小瓶的容器(或初级容器)获得，方法是使用远离容器开口处并在这些容器之外定位的注射头，将溶解于水的硫酸铵(nh4)2so4的液体剂量引入容器的容纳腔，而所述玻璃壁处于约350℃，优选350℃至800℃之间，还优选350℃至700℃之间的温度下，使容器(或初级容器)的玻璃壁内面的表面附近的玻璃经受脱碱处理。优选地，选择接近或略低于饱和浓度的液体剂量中的硫酸铵浓度。所述液体剂量的体积显然可以根据所考虑的容器的尺寸，特别是标称体积而变化。
[0111]
由此可见，根据本发明的容器不仅在耐化学性方面特别有效，而且还特别可靠，制造成本也合理。
[0112]
工业实用性
[0113]
本发明应用于玻璃容器的领域，特别是用于药物或诊断性物质的包装。

技术特征：
1.一种容器(1)，其包括玻璃壁(2)，所述玻璃壁(2)限定用于物质，特别是用于药物或诊断性物质的容纳腔(3)，所述玻璃壁(2)具有面向所述容纳腔(3)定位的内面(4)，所述容器(1)的特征在于所述壁(2)由钠钙玻璃制成，所述内面(4)形成旨在与所述物质直接接触的裸玻璃表面，所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数，直至距离内面(4)的表面至少200nm的深度为低于4at.％。2.根据前述权利要求所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数直至距离所述内面(4)的表面至少200nm的深度为低于或等于3.5at.％，优选低于或等于3at.％，还优选低于或等于2.5at.％。3.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数直至距离内面(4)的表面至少100nm的深度为低于或等于3.5at.％，优选低于或等于3at.％，还优选低于或等于2.2at.％。4.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数直至距离内面(4)的表面30nm的深度为低于或等于2.4at.％，优选低于或等于2.2at.％，优选低于或等于2.0at.％，还优选低于或等于1.8at.％。5.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数直至距离内面(4)的表面15nm的深度为低于或等于2.0at.％，优选低于或等于1.6at.％，优选低于或等于1.2at.％，还优选低于或等于1.0at.％。6.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数在距离内面(4)的表面0nm的深度处为低于或等于1.5at.％，优选低于或等于1.2at.％，优选低于或等于0.6at.％，还优选低于或等于0.5at.％。7.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数直至距离内面(4)的表面至少200nm的深度为低于或等于2.5at.％，直至距离内面(4)的表面至少30nm的深度为低于或等于2.0at.％，而在距离内面(4)的表面0nm的深度处为低于或等于1.0at.％，优选低于或等于0.5at.％。8.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少200nm的深度为低于或等于0.130，优选低于或等于0.100，优选低于或等于0.090，还优选低于或等于0.080。9.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少100nm的深度为低于或等于0.130，优选低于或等于0.100，优选低于或等于0.080，还优选低于或等于0.070。10.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少30nm的深度为低于或等于0.080，优选低于或等于0.070，还优选低于或等于0.060。11.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少15nm的深度为低于或等于0.080，优选低于或等于0.070，优选低于或等于0.060，还优选低于或等于0.040。
12.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，在距离内面(4)的表面0nm的深度处为低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。13.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少200nm的深度为低于或等于0.240，优选低于或等于0.230，优选低于或等于0.220，还优选低于或等于0.210。14.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少100nm的深度为低于或等于0.230，优选低于或等于0.220，还优选低于或等于0.210。15.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少30nm的深度为低于或等于0.210，优选低于或等于0.180，优选低于或等于0.170，还优选低于或等于0.160。16.根据前述权利要求任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少15nm的深度为低于或等于0.200，优选低于或等于0.180，优选低于或等于0.160，还优选低于或等于0.120。17.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁的通过x射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，在距离内面(4)的表面0nm的深度处为低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。18.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少200nm的深度为低于或等于0.040，还优选低于或等于0.030。19.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少100nm的深度为低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。20.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少30nm的深度为低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。21.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少15nm的深度为低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。22.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过x射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，在距离内面(4)的表面0nm的
深度处为低于或等于0.040，优选低于或等于0.030。23.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于其形成小瓶或瓶子。24.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于其由模制玻璃制成。25.一种旨在形成根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)的原始容器，所述原始容器包括限定容纳腔的玻璃壁，所述玻璃壁具有面向所述容纳腔定位的内面，所述壁由钠钙玻璃制成，所述内面形成玻璃表面，所述玻璃表面上提供有以基本均匀的方式成形和布置在所述表面上的硫酸钠颗粒，从而形成基本均匀的半透明白霜，所述原始容器旨在经受对玻璃壁内面的表面的清洗，以消除所述霜。26.根据前一项权利要求所述的原始容器，其中所述硫酸钠颗粒的平均尺寸为50nm至1500nm。27.根据权利要求25和26中任一项所述的原始容器，其中所述硫酸钠颗粒以0.1粒/μm2至30粒/μm2的平均表面密度分布在所述内面的玻璃表面上。

技术总结
本发明涉及一种容器(1)，该容器(1)包括玻璃制成的壁(2)，该壁(2)限定用于容纳物质，特别是药物或诊断性物质的容纳腔(3)，所述玻璃壁(2)具有面向所述容纳腔(3)定位的内面(4)，所述容器(1)的特征在于，所述壁(2)由钠钙玻璃制成，所述内面(4)形成旨在与所述物质直接接触的裸玻璃表面，所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数直至距离内面(4)的表面至少200nm的深度为低于或等于4at.％。4at.％。4at.％。


技术研发人员：皮埃尔-卢克
受保护的技术使用者：SGD股份有限公司
技术研发日：2021.12.22
技术公布日：2023/9/13