用于异薄荷二烯醇的不对称合成的方法与流程

用于异薄荷二烯醇的不对称合成的方法
1.本发明涉及一种用于异薄荷二烯醇和后继化合物的不对称合成的方法。
2.异薄荷二烯醇是用于合成工业上重要的物质诸如薄荷醇、cbd、thc和其他间苯二酚衍生的天然产物的重要前体化合物。现有技术中用于薄荷醇立体异构体的工业合成的重要方法之一是所谓的basf方法。
3.所述basf的薄荷醇方法包括由香叶醛或橙花醛开始的两个氢化步骤。因此，如以下方案中所示，第一个不对称c＝c-键氢化用于在香茅醛的β-位处引入立体中心。香茅醛在路易斯酸或布朗斯特酸的存在下的环化得到异蒲勒醇，其在进一步c＝c-键氢化时产生含有几种薄荷醇立体异构体的反应混合物。
[0004][0005]
仅非常少数的科学论文和专利申请涉及作为替代物的异薄荷二烯醇(工业上有用的前体)的合成，并且这些可以总结如下：
[0006]-由柠檬烯开始的c-h氧化(j.-p.rioult等人,flavourfragr.j.2000,15,223；wo2004/013339；verhoeven等人,theplantjournal2004,39,135)，
[0007]-使用改性柠檬醛衍生物或其他单萜作为起始物质(marshall等人,j.org.chem.1988,53,4108；nakamura等人,bull.chem.soc.jpn.1992,65,929-931；semikolenov等人kinet.catal.lett.2004,82,165；
[0008]-环酮的还原(tetrahedron:asymmetry2007,17,717,rao)
[0009]-狄尔斯-阿尔德反应(tetrahedronasymmetry2003,14,3313serra)，和
[0010]-柠檬醛的环化。
[0011]
自19世纪末以来，柠檬醛向不饱和环醇的酸催化转化已经通过a.verley(bull.soc.chimiii1899,21,408)以及o.zeitschel和h.schmidt(journalf
ü
rpraktischechemie1932,第133卷,370-373)的工作而已知，其中收率非常低并且获得了物质的复杂混合物。后来对来自c.price(industrialandengineeringchemistry1948,40,2,257)和b.clark(tetrahedron1977,33,17,2187)的该转化的动力学研究证实，环化
作为非常复杂的转化，产生几种环状产物，其中异薄荷二烯醇似乎是在酸性反应条件下不稳定的中间体。
[0012]
此外，在不存在酸的情况下由柠檬醛开始的热环化(g.ohloff,thl 1960,11,10)是可能的，以及通过添加催化量的弱酸(de2305629c2)导致呈立体异构体的混合物的期望产物。尽管由于施用了非手性无机/有机酸，后一种方法的收率非常好，但获得了呈立体异构体的混合物的产物。
[0013]
在现有技术中，没有已知的用于由商购可得的柠檬醛开始制备对映纯的异薄荷二烯醇的方法，所述方法可以以单个高收率步骤进行并且在其中获得呈对映纯的形式的异薄荷二烯醇。
[0014]
本发明要解决的问题是开发一种允许生产作为薄荷醇、cbd和thc的前体化合物的对映异构体富集的异薄荷二烯醇的方法，从而克服现有技术的缺点。
[0015]
发明人已经开发了一种使用由柠檬醛/橙花醛开始的向异薄荷二烯醇的不对称环化的方法，并且因此将当前的工业方法缩短至薄荷醇和开放选项以发现通向其他物质诸如大麻二酚(cbd)和四氢大麻酚(thc)的可变方式，如以下方案中所示例的。
[0016][0017]
通过提供一种用于异薄荷二烯醇的不对称合成的改进的方法来解决所述问题，其中使橙花醛[(z)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛]任选地在溶剂中在手性二聚磷腈衍生的催化剂的存在下环化。
[0018]
更详细地，本发明涉及一种用于式(i)的异薄荷二烯醇的不对称合成的改进的方法，
[0019][0020]
其中使含有橙花醛[(z)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛]和香叶醛[(e)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛]中的至少一种的底物任选地在有机溶剂中经受用由以下式(ii)表示的二聚磷腈衍生的催化剂的处理，从而获得含有异薄荷二烯醇的反应混合物：
[0021][0022]
其中在所述式(ii)中：
[0023]-r在每个位置上相同或不同并且各自选自氢；卤素；sf5；no2；氰基；c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃，其任选地在脂族烃上具有一个或多个卤素(优选地f或cl)、sf5、no2或氰基；c6至c
18
芳族烃或c5至c
18
杂芳族烃，每个芳族或杂芳族烃任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素；sf5；no2；氰基；c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃，其任选地在脂族烃上具有一个或多个卤素(优选地f和/或cl)、sf5、no2或氰基，
[0024]-r
p
在每个位置上相同或不同并且具有r的含义，或在同一芳基环上的两个r
p
可以彼此形成环，该环可以是芳族环结构或脂族环结构，该芳族环结构和/或脂族环结构可以被一个或多个取代基r取代，
[0025]-x和y相同或不同并且是氧或nrn，
[0026]
其中rn是吸电子基团或供电子基团，其在每个位置上相同或不同并且选自：
[0027]
i.-烷基、-co-烷基、-(co)-o-烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、磺酰基亚氨基烷基、磺酰基双亚氨基烷基、氧膦基二烷基、膦酰基烷基、烷基正膦、n,n
′‑
烷基咪唑烷-2-亚胺基，其中烷基是任选地具有至少一个选自c1至c6烷氧基、卤素(优选地f和/或cl)、氰基、硝基、或sf5的取代基的c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃；
[0028]
ii.-芳基、-co-芳基、-(co)-o-芳基、亚磺酰基芳基、磺酰基芳基、磺酰基亚氨基芳基、磺酰基亚胺基磺酰基芳基、磺酰基双亚胺基芳基、氧膦基二芳基、氧膦基烷基芳基、膦酰基芳基、芳基正膦、芳基烷基正膦、n,n
′‑
芳基咪唑烷-2-亚胺基、n-芳基-n
′‑
烷基咪唑烷-2-亚胺基，其中芳基是c6至c
18
芳族烃，所述c6至c
18
芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的c1至c6烷基，c1至c6烷氧基，卤素(优选地f和/或cl)，氰基，硝基，或sf5；
[0029]
iii.-杂芳基、-co-杂芳基、-(co)-o-杂芳基、亚磺酰基杂芳基、磺酰基杂芳基、-(p＝o)-二-杂芳基、氧膦基二杂芳基、氧膦基芳基杂芳基、氧膦基杂芳基烷基、膦酰基杂芳基、杂芳基正膦、杂芳基芳基正膦、杂芳基芳基烷基正膦、n,n
′‑
杂芳基咪唑烷-2-亚胺基、n-杂
芳基-n
′‑
烷基咪唑烷-2-亚胺基、n-杂芳基-n
′‑
芳基咪唑烷-2-亚胺基，其中杂芳基是c2至c
18
杂芳族烃，所述c2至c
18
杂芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的c1至c6烷基，c1至c6烷氧基，卤素(优选地f和/或cl)，氰基，硝基，或sf5；
[0030]
且
[0031]-w选自氢，卤素，选自li、na、k、rb、cs、be、mg、ca、sr、ba、sc、ti、v、cr、mn、fe、co、ni、cu、zn、y、zr、mo、ru、rh、pd、ag、cd、w、re、os、ir、pt、au、hg、al、ga、in、ge、sn、pb、as、sb、bi、se、te、la、sm、eu、yb、u的金属或阳离子有机基团，被取代的硼烷-br
iriiriii
或被取代的硅-sir
iriiriii
，其中ri、r
ii
和r
iii
可以相同或不同并且各自表示氢，卤素，任选地-o-键合的任选地在链中具有一个或多个不饱和键或一个或多个杂原子的c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃，c5至c
18
杂芳族烃，c6至c
18
芳族烃或其部分芳烃氢化形式，每种烃任选地被一个或多个选自c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃或一个或多个杂取代基的基团取代，w优选地选自氢和被取代的硅
–
sir
iriiriii
，其中ri、r
ii
和r
iii
如之前所定义。
[0032]
用于本发明方法的反应条件不是严苛的，并且反应可以在范围从-100℃至30℃或甚至更高至80℃的温度范围内进行。反应可以纯净的(neat)或在非质子有机溶剂诸如ch2cl2、chcl3、et2o、thf、phme、戊烷、己烷、环己烷中，通常在大气压力下进行。
[0033]
在该方法的实施方案中，二聚磷腈衍生的催化剂具有式(iii)：
[0034][0035]
其中取代基r在每个位置上相同或不同并且如之前所定义，x和y具有如之前所定义的含义并且w表示氢、碱金属或碱土金属。
[0036]
在该方法的实施方案中，二聚磷腈衍生的催化剂具有式(iva)：
[0037][0038]
其中取代基r在每个位置上相同或不同并且如之前所定义，x和y具有如之前所定义的含义并且w表示氢、碱金属或碱土金属。
[0039]
在以下式(iii)、(iva)和(ivb)中，虚线表示双键，因此示出萘环体系，或表示氢化双键，示出4h-萘环体系，并且两种形式可以存在于如在本发明方法中所使用的催化剂中。
[0040]
在本发明方法的另一实施方案中，二聚磷腈衍生的催化剂由以下式(ivb)表示：
[0041][0042]
其中取代基r在每个位置上相同或不同并且如以上所定义，x和y具有如以上所定义的含义并且w表示氢、碱金属或碱土金属。
[0043]
在本发明方法的另一实施方案中，在式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)中的任一个中，取代基r优选地在每个位置上相同或不同并且表示卤素，直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃或c6至c
18
芳族烃，所述脂族烃和/或芳族烃被一个或多个卤素(优选地f和/或cl)，sf5，no2或直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃取代，所述直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃在脂族烃上被一个或多个卤素(优选地f和/或cl)、sf5、no2取代，x和y具有如以上所定义的含义并且w表示氢、碱金属或碱土金属。
[0044]
在本发明方法的另一实施方案中，在式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)中的任一个中，y被定义为o或nrn并且x被定义为nrn，其中rn是吸电子基团或供电子基团，其在每个位置上相同或不同并且选自：
[0045]
i.亚磺酰基烷基或磺酰基烷基，其中烷基是任选地具有至少一个选自c1至c6烷氧基、卤素(优选地f和/或cl)、氰基、硝基或sf5的取代基的c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃；
[0046]
ii.亚磺酰基芳基、或磺酰基芳基，其中芳基是c6至c
18
芳族烃，所述c6至c
18
芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的c1至c6烷基，c1至c6烷氧基，卤素(优选地f和/或cl)，氰基，硝基或sf5；
[0047]
iii.亚磺酰基杂芳基、或磺酰基杂芳基，其中杂芳基是c2至c
18
杂芳族烃，所述c2至c
18
杂芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的c1至c6烷基，c1至c6烷氧基，卤素(优选地f和/或cl)，氰基，硝基或sf5；和
[0048]
其中r具有如以上所定义的含义，优选地在每个位置上相同或不同并且表示卤素，直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃或c6至c
18
芳族烃，所述脂族烃和/或芳族烃被一个或多个卤素(优选地f和/或cl)，sf5，no2或直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃取代，所述直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃在脂族烃上被一个或多个卤素(优选地f和/或cl)、sf5、no2取代，并且w表示氢、碱金属或碱土金属。
[0049]
在任何本发明方法的优选实施方案中，在所述式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)中，y被定义为o或nrn、优选地o，并且x被定义为nrn，其中rn是吸电子基团并且优选地选自磺酰基烷基(其中烷基是部分地或完全地被卤化的直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃)或磺酰基芳基(其中芳基是c6至c
18
芳族烃，所述c6至c
18
芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的c1至c6烷基，c1至c6烷氧基，卤素(优选地f和/或cl)，氰基，硝基或sf5)，并且其中r具有如以上所定义的含义，优选地在每个位置上相同或不同并且表示卤素，直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃或c6至c
18
芳族烃，所述脂族烃和/或芳族烃被一个或多个卤素(优选地f和/或cl)，sf5，no2或直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃取代，所述直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃在脂族烃上被一个或多个卤素(优选地f和/或cl)、sf5、no2取代，并且w
表示氢、碱金属或碱土金属。
[0050]
在本发明方法的进一步优选实施方案中，二聚磷腈衍生的催化剂由以下式(ivb)表示：
[0051][0052]
其中取代基r在每个位置上相同或不同并且是c6至c
18
芳族烃，所述芳族烃被一个或多个卤素(优选地f和/或cl)，sf5，no2或直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃取代，所述直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃在脂族烃上被一个或多个卤素(优选地f和/或cl)、sf5或no2取代，y是o并且x是nrn，其中rn是磺酰基烷基，其中烷基是部分地或完全地被卤化的直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃，虚线各自表示双键，并且w表示氢、碱金属或碱土金属。
[0053]
本发明方法允许使用具有范围从橙花醛(z:e＝》99:1)至香叶醛(z:e＝《1:99)的一定比率的橙花醛和香叶醛的底物，优选地具有范围大于z:e＝80:20的更高含量的橙花醛的底物。
[0054]
特别有用的是，可以使所获得的包含异薄荷二烯醇的反应混合物另外地经受氢化处理，从而获得含有薄荷醇、异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇中的至少一种的反应混合物。反应混合物的所述氢化处理通常用氢气和氢化催化剂进行。
[0055]
所获得的反应混合物可以被分离成单独的化合物或在路易斯酸或布朗斯特酸的存在下与橄榄醇(olivetol)或其被取代的衍生物进一步反应，从而获得含有大麻二酚(cbd)和/或四氢大麻酚(thc)及其异构体的反应混合物。
[0056][0057]
因此，本发明还允许以式(v)的橙花醛衍生物开始制备thc和cbd的衍生物
[0058][0059]
使其在如以上所定义的式(ii)的二聚磷腈衍生的催化剂、优选地如以上各种变体中所定义的式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)的催化剂的存在下环化，并且使反应混合物在路易斯酸或布朗斯特酸的存在下与式(vi)的被取代的橄榄醇样、基于间苯二酚的化合物进一
步反应
[0060][0061]
由此获得含有通式(viia和viib)的外消旋或光学活性thc-和/或cbd-类似物的反应混合物；
[0062][0063]
其中ra彼此独立地相同或不同并且各自是氢，c1至c6烷基、特别是甲基，-ch2oh或-coore，其中re是h或c1至c6烷基；
[0064]
rb彼此独立地相同或不同并且各自是氢，c1至c6烷基、特别是甲基；或rb中的两个或rc中的两个分别可以彼此形成环，
[0065]
rc彼此独立地相同或不同并且各自是c1至c6烷基、特别是甲基；或rb中的两个或rc中的两个分别可以彼此形成环，
[0066]
r5和r7彼此独立地相同或不同并且各自是氢或-coore，其中re是h或c1至c6烷基；
[0067]
r6表示羟基，任选地进一步被一个或多个羟基取代的c1至c
12
、优选地c3至c7烷基。
[0068]
特别是对于连续方法，期望在如以上所描述的方法中的任一种中使用式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)中的任一种的呈固定化形式的催化剂。
[0069]
在一个实施方案中，式(ii)的二聚磷腈衍生的催化剂可以任选地通过连接基结合至固体载体，其中y、x和r如以上所定义，其中连接基是脂族、杂脂族、芳族或杂芳族烃基团，每个烃基团具有至多50个碳原子并且各自任选地被一个或多个杂取代基、脂族、杂脂族、芳族或杂芳族烃基团进一步取代，每个烃基团任选地被一个或多个杂取代基取代；并且其中固体载体在反应混合物中不可溶并且选自毛、棉、聚苯乙烯、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇和聚酰胺、以及其共聚物，其各自任选地具有在脂族烃上的至少一个卤素(优选地f和/或cl)、羟基、磺酰基、烷氧基、被卤素取代的烷氧基和/或在脂族烃链中的氧。
[0070]
在另一实施方案中，如以上所定义的式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)的二聚磷腈衍生的催化剂可以经由固体载体与芳族或脂环族主链之间的连接基优选地在二聚磷腈衍生的催化剂的一个、两个、三个或全部芳族或脂环族主链的6位中结合至固体载体，其中连接基和固体载体如以上所定义。
[0071]
在又另一实施方案中，如以上所定义的式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)的二聚磷腈衍生的催化剂可以经由nrn取代基与固体载体之间的连接基结合至作为固定相的固体载体，其中在式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)的二聚磷腈衍生的催化剂中，y是o或nrn，x是nrn，其中rn是直链或支链烷基链或聚醚烷基链，所述烷基链具有至少一个卤素、优选地氟，并且其中r和r
p
如以上所定义，诸如磺化四氟乙烯聚合物作为固体载体。
[0072]
方法的描述：
[0073]
目前，橙花醛和香叶醛可以通过使用mno2对橙花醇和香叶醇进行烯丙基氧化来合成，在随后的蒸馏之后，得到至少96:4(在橙花醛的情况下)和2:98(在香叶醛的情况下，或者对于香叶醇更大)的z:e纯度的相应醛。
[0074]
在此所使用的催化剂基于亚胺基二磷酸酯(imidodiphosphate,idp)催化剂、亚氨基亚胺基二膦酰亚胺酯(iminoimidodiphosphorimidate,iidp)催化剂(list等人,j.am.chem.soc.2016,138,34,10822)和亚胺基二膦酰亚胺酯(imidodiphosphorimidate,idpi)催化剂，并且可以使用如ep20200632.6中所描述的方法制备。所使用的溶剂在使用之前被干燥。
[0075]
可以将催化剂溶解在溶剂中并且冷却至不同的温度，这取决于所使用的溶剂。添加橙花醛并且将反应搅拌，并例如在一定时间之后添加三乙胺后使反应停止。
[0076]
定义
[0077]
以下定义同样适用于单个基团r、r
p
、rn和w，如下。
[0078]
如根据本发明所定义的杂取代基可以选自oh、f、cl、br、i、cn、no2、i-r
s2
、no、nco、-ncs、-scn、so3h、一卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、cf(cf3)2、sf5、脂族、芳族、杂芳族，通过n原子结合的伯胺、仲胺或铵，-o-烷基(烷氧基)、-o-芳基、-o-杂芳基-o-sir
s3
、-s-s-rs、-s-rs、-s(o)-rs、-s(o)
2-rs、-cooh、-co
2-rs、-br
s2
、-pr
s2
、-opr
s2
、通过c或n原子结合的酰胺、甲酰基、-c(o)-rs、-coom，其中m是金属诸如li、na、k、cs、ag。rs可以彼此独立地相同或不同并且各自是脂族、杂脂族、芳族或杂芳族基团，其各自任选地被一个或多个杂取代基、脂族、杂脂族、芳族或杂芳族基团进一步取代；和/或任选地由
–
o-原子桥接，表示卤化物。
[0079]
脂族烃包括烷基、烯基和炔基，并且可以包含直链、支链和环状烃。
[0080]
杂脂族是包括烷基、烯基和炔基的烃，其可以包含具有一个或多个被至少一个杂原子取代的碳原子的直链、支链和环状烃。
[0081]
更详细地，c
1-c
20-烷基可以是直链或支链的并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。烷基可以是c
1-c
6-烷基，特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，同样地戊基，1-、2-或3-甲基丙基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。被取代的烷基是三氟甲基、五氟乙基和1,1,1-三氟乙基。
[0082]
环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
[0083]
烯基可以是c
2-c
20
烯基。炔基可以是c
2-c
20
炔基。
[0084]
所述不饱和烯基-或炔基可以用于将本发明化合物连接至载体诸如聚合物以用作固定化催化剂。
[0085]
卤素是f、cl、br或i。
[0086]
烷氧基优选地是c
1-c
10
烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等及其异构体。
[0087]
具有一个或多个选自n、o和s之中的杂原子的c
3-c
8-杂环烷基优选地是2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1,3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1,4-二噁烷基，1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2h-苯并-1,4-噁嗪基。
[0088]
任选地被取代的意指对于烃上的每个氢的未被取代的或单取代的、二取代的、三取代的、四取代的、五取代的或甚至进一步取代的，诸如全取代的。
[0089]
芳基可以是c6至c
22
芳族烃，并且可以是苯基、萘基、蒽基、菲基或联苯基。
[0090]
芳基烷基可以是苄基。
[0091]
杂芳基可以是c5至c
18
杂芳族烃，并且可以具有一个或多个选自n、o和s中的杂原子，并且优选地是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选地1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1,2,3-噁二唑-4-或-5-基，1,2,4-噁二唑-3-或-5-基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，
[0092]
吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2h-苯并-1,4-噁嗪基，还优选地1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1,4-苯并二噁烷-6-基，2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基。
[0093]
实验部分
[0094]
材料和表征
[0095]
化学品：除非另有说明，否则化学品(abcr、acros、aldrich、gelest、fluka、fluorochem、strem、tci)作为试剂级购买并且无需进一步纯化而使用。橙花醛和香叶醛可以通过使用mno2对橙花醇和香叶醇进行烯丙基氧化来合成，在随后的蒸馏之后，得到z:e纯度为至少96:4(在橙花醛的情况下)和2:98(在香叶醛的情况下)的相应醛。
[0096]
溶剂：在马克斯
·
普朗克煤炭研究所(max-planck-institut f
ü
rkohlenforschung)的技术部门中将溶剂(ch2cl2、chcl3、et2o、thf、phme)通过从适当干燥剂中蒸馏干燥并且在氩气下接收在施兰克(schlenk)烧瓶中。其他溶剂(正戊烷和吡啶)购
自商业供应商并且经分子筛干燥。
[0097]
玻璃器皿：除非另有说明，否则将螺旋盖小瓶、圆底烧瓶或施兰克(schlenk)烧瓶用于反应。薄层色谱法：使用硅胶预涂覆塑料片(polygram sil g/uv254，0.2mm，具有荧光指示剂；macherey-nagel)进行薄层色谱法(tlc)，将其用uv灯(254或366nm)可视化并且用高锰酸钾(kmno4)染色。kmno
4-染色：在水(200ml)中的kmno4(1.5g)、k2co3(10g)、10％ naoh(1.25ml)。
[0098]
快速柱色谱法：快速柱色谱法(fcc)使用merck硅胶(230-400筛目，粒度0.040-0.063mm)，使用技术级溶剂进行。使用压缩氮气加速洗脱。除非另有说明，否则所有报告的收率均是指光谱学和色谱学上纯的化合物。
[0099]
气相色谱法：对手性固体载体上的气相色谱(gc)分析在hp 6890和5890系列仪器(分流模式毛细进样系统，火焰离子化检测器(fid)，氢气载气)上进行。所有分析均在马克斯
·
普朗克煤炭研究所的gc部门中进行。所采用的条件在单独的实验中详细地描述。
[0100]
催化剂合成
[0101]
本发明中所使用的催化剂借助于使用如欧洲申请20200632.6中所公开的磷腈试剂或根据wo 2017/037141的制备的方法合成。
[0102]
催化剂合成的程序：
[0103]
向火焰干燥的施兰克瓶装入磷腈试剂和相应的被取代的(s)-或(r)-binol或联苯酚(2.0当量)。添加干燥吡啶并且两种固体溶解以得到澄清溶液。对于大约50mg的所使用的磷腈试剂，吡啶的量是1ml。澄清溶液缓慢形成沉淀物，并且在3小时之后将磺酰胺(5.0当量)添加至反应中，然后将其搅拌过夜。将水(10wt％)添加至反应中并且再搅拌3小时。在添加过量的hcl水溶液(10％)之后处理反应，并且用ch2cl2萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经naso4干燥并且将溶剂蒸发。将催化剂通过柱色谱法纯化并且用dowex酸化。
[0104]
用dowex进行酸化：
[0105]
将柱装入dowex，将其用0.05m的h2so4水溶液和ch2cl2洗涤。将纯化的催化剂溶解于ch2cl2中，并且然后使其经过柱，将其用ch2cl2冲洗直至不释放uv活性材料。将溶剂蒸发并且获得催化剂。在高真空中干燥之后，并且通过nmr和ms分析相应的催化剂。
[0106]
本发明方法的示例性反应方案
[0107]
柠檬醛、橙花醛、香叶醛的示例性催化不对称环化如下给出。
[0108][0109]
向螺旋盖小瓶装入磁力搅拌棒、iidp-催化剂(1mol％)和二氯甲烷(0.1m)。将反应溶液冷却至-20℃并且搅拌10min。将橙花醛(z:e 96:4的比率)添加至反应小瓶并且将反应在上述温度下搅拌16h。将反应混合物用et3n处理，并且然后将反应缓慢升温至室温。将溶剂在40℃和500毫巴下蒸发。所报告的收率通过nmr使用均三甲苯或三苯基甲烷作为内标物来确定。
[0110]
对于包括以不同量的各种底物和催化剂的不同反应条件的一些参数的示例性反
应方案总体研究示出于图1中。根据结果，表明一般反应方案适用于各种条件和各种底物。
[0111]
实验结果
[0112]
催化剂类别
[0113]
在pka-标度上覆盖了宽范围的几种布朗斯特酸催化剂(有机或无机以及非手性或手性酸)能够催化柠檬醛的环化反应。弱酸(在mecn中pka》10)示出小的转化率但维持简洁的反应曲线，而强酸(在mecn中pka《8)导致更复杂的反应曲线。使用更强的酸的反应的复杂性可以通过如文献中所述的环化中间体异薄荷二烯醇向几种消除产物(例如三烯)的快速分解途径来解释。范围在弱酸与强酸之间的pka-标度上的催化剂类别(idp、iidp和idpi)能够结合这两个优点，即更高的转化为期望的产品的转化率和维持简洁的反应曲线。
[0114]
浓度
[0115]
柠檬醛的环化反应可以以范围从纯净至非常稀释的0.005m反应条件的不同浓度在几种有机溶剂中进行。在反应混合物的不同稀释下，期望的环化产物的非对映异构体和对映异构体过量几乎是恒定的。通过测定反应的不同阶段的对映异构体过量来进行对照实验，以排除产物分解途径中的动力学拆分。
[0116]
催化剂负载量
[0117]
柠檬醛的环化反应可以通过使用范围从0.05至100mol％的不同催化剂负载量来进行，这取决于所使用的溶剂和温度，而不显著损失期望的产物的非对映异构体和对映异构体过量。
[0118]
水含量/分子筛
[0119]
柠檬醛的环化反应可以在修改的反应条件下(例如在水的存在下)进行，其中获得相似的非对映异构体和对映异构体比率。
[0120]
结论
[0121]
使用本发明催化剂的柠檬醛/橙花醛的环化反应可以在范围从-80℃至25℃的温度、30分钟至48h的反应时间、在几种溶剂中从纯净至0.005m的浓度和0.05mol％至100mol％的催化剂负载量下进行。各种催化剂的筛选示出于图1中。当使用带有缺电子基团的催化剂时，柠檬醛的环化反应以高收率进行。筛选结合最佳3,3
’‑
取代基的几种不同核得出的结论是，最小的内核cf3在优化的标准反应条件下以最高收率和非对映异构体以及对映异构体比率提供产物。
[0122]
柠檬醛、橙花醛、香叶醛的示例性催化不对称环化在以上示出。
[0123]
产物的分离和催化剂回收
[0124]
向圆底烧瓶装入磁力搅拌棒、iidp-催化剂(2.5mol％)和干燥戊烷(0.1m)并且冷却至0℃。20分钟之后，将橙花醛(5.8mmol，比率96:4)添加至反应烧瓶并且将反应在上述温度下搅拌16h。将反应混合物用三乙胺处理，并且然后将反应缓慢升温至室温。在溶剂蒸发后，获得含有环化产物的反应粗品。通过cc(二氧化硅)纯化粗反应混合物，得到环状烯丙醇(40％收率，d.r.12:1(反式:顺式)，e.r.96:4)。
[0125]
不同底物的合成及其环化
[0126]
(z)-4,4,7-三甲基辛-2,6-二烯醛：
[0127]
4,4,7-三甲基辛-6-烯-2-炔醛
[0128][0129]
在0℃下，向cbr4(16.55g，49.9mmol，2.0当量)在ch2cl2(20ml)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(26.2g，99.8mmol，4.0当量)，并且将所得反应混合物搅拌15分钟。向该悬浮液中添加在ch2cl2(15ml)中的(z)-4,4,7-三甲基辛-2,6-二烯醛(根据schindler等人,science 2018,361,1363
–
1369制备)(3.5g，24.9mmol，1.0当量)，并且将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用h2o猝灭，并且将水层用ch2cl2萃取。将合并的有机层用h2o2(5％，在h2o中)、水、盐水洗涤，经na2so4干燥，并且蒸发。然后将粗反应产物溶解于thf(130ml)中并且在-78℃下逐滴添加nbuli(2.5m，在己烷中，24ml，59.9mmol，2.4当量)。将反应混合物缓慢升温至0℃并且搅拌20分钟，然后使反应达到室温。在起始物质完全转化之后，将反应用饱和nh4cl水溶液猝灭，并且将水层用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并且将溶剂在减压下蒸发。将所得粗混合物通过快速柱色谱法(10％ dcm/戊烷)纯化以获得呈无色油的4,4,7-三甲基辛-6-烯-2-炔醛(1.74g，42％收率)。
[0130]
(z)-4,4,7-三甲基辛-2,6-二烯醛
[0131][0132]
向火焰干燥的烧瓶装入4,4,7-三甲基辛-6-烯-2-炔醛(500mg，3.0mmol，1.0当量)、环己烷/乙酸乙酯(1:5)的溶剂混合物和喹啉(0.36ml，3.0mmol，1.0当量)。在室温下添加林德拉催化剂并且使反应悬浮液经受氢化条件(1atm h2，经由气球)。在几乎完全转化之后，将反应经硅藻土垫过滤，将该硅藻土垫用etoac充分洗涤。将溶剂在减压下蒸发并且将粗产物通过快速柱色谱法纯化以获得呈淡黄色油的期望的α,β-不饱和醛4,4,7-三甲基辛-2,6-二烯醛(120mg，24％收率)和非对映异构体的混合物(z:e＝93:7)。
[0133]
(z)-4,4,7-三甲基辛-2,6-二烯醛的环化
[0134][0135]
(z)-2,7-二甲基辛-2,6-二烯醛
[0136]
(z)-2,7-二甲基辛-2,6-二烯酸乙酯
[0137][0138]
向2-(双(2,2,2-三氟乙氧基)磷酰基)丙酸乙酯(925mg，2.67mmol，1.0当量)在thf(21ml)中的搅拌溶液中添加在thf中的18-冠醚-6(735mg，2,78mmol，1.05当量)。将反应冷却至-78℃并且将khmds(5.3ml，2.67mmol，0.5m溶液，在phme中)逐滴添加至反应中。在-78
℃下搅拌20分钟之后，添加5-甲基己-4-烯醛(按照文献braddock等人,chem.commun.2006,2483和nakada等人,tett.let.2014,55,50,6847制备)(300mg，2.67mmol，1.0当量)并且在相同温度下搅拌直至完全转化。完全转化之后，将反应用饱和nh4cl水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用乙醚萃取。将合并的层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法纯化以获得α,β-不饱和酯(223mg，42％收率)。
[0139]
(z)-2,7-二甲基辛-2,6-二烯醛
[0140][0141]
向火焰干燥的烧瓶装入(z)-2,7-二甲基辛-2,6-二烯酸乙酯(344mg，1.75mmol，1.0当量)和dcm(7ml)，并且在-78℃下逐滴添加dibal-h(3.8ml，1m，3.8mmol，2.2当量)。在起始物质完全转化为期望的醇之后，将反应用水/meoh的1:1混合物猝灭。将混合物在室温下搅拌2h。将所得凝胶经na2so4/硅藻土垫过滤，将该垫用二氯甲烷充分洗涤。将溶剂在减压下蒸发，并且将粗反应产物(z)-2,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-醇再次溶解于dcm(2ml)中。将二氧化锰(685mg，7.89mmol，4.5当量)添加至反应烧瓶中并且在室温下搅拌反应直到起始物质完全转化。在完全转化之后，将反应经硅藻土垫过滤，将该硅藻土垫用dcm充分洗涤。将溶剂在减压下蒸发，并且将所得粗产物通过快速柱色谱法纯化以得到呈非对映异构体的混合物的(z)-2,7-二甲基辛-2,6-二烯醛(160mg，60％收率，z:e＝86:14)。
[0142]
(z)-2,7-二甲基辛-2,6-二烯醛的环化：
[0143][0144]
环化反应根据一般反应程序进行并且得到72％收率的期望环状烯丙醇(d.r.＝2:1，e.r.(主要)＝97:3，e.r.(次要)＝93:7)。
[0145]
cbd和thc的合成
[0146]
向反应容器装入手性催化剂磷酸、idp-、iidp-或idpi催化剂(5mol％)和无水ch2cl2(0.1m)，并经由注射器添加橄榄醇(1.1当量)和对映异构纯的异薄荷二烯醇(0.3mmol)。将反应在室温下搅拌并且在异薄荷二烯醇完全转化后用三乙胺猝灭。将溶剂蒸发，并且获得含有cbd和/或thc化合物(δ
9-thc(顺式和反式)、δ
8-thc、δ
9-regio-thc(顺式和反式))的反应混合物。
[0147]
含有大麻二酚(cbd)的反应混合物的合成
[0148]
向螺旋盖小瓶中添加5
–
20mol％催化剂或路易斯酸(例如bf3oet2)、干燥的ch2cl2、橄榄醇和纯化的对映异构纯的异薄荷二烯醇。反应混合物增强其颜色，几分钟之后褪色。将反应混合物在室温下搅拌并且在两种起始物质完全转化后用三乙胺处理。将溶剂蒸发并且通过cc(二氧化硅)纯化粗反应混合物，得到大麻二酚作为主要化合物。
[0149]
含有大麻二酚(cbd)的反应混合物的合成
[0150]
在0℃下，在氩气下，向火焰干燥的施兰克管中相应地添加橄榄醇(1mmol，180mg)、
异薄荷二烯醇(顺式:反式＝5:1，1.5当量，0.16ml)和在6.25ml dcm中的bf3·
et2o(62.5μl，0.5mmol)。1.5h之后，如由tlc(5-20％ etoac/己烷)所指示的，起始物质被完全消耗。将反应通过100mg nahco3猝灭，过滤并且用dcm洗涤。将溶剂在减压下蒸发，并且将粗混合物通过快速柱色谱法(sio2，5-30％ etoac/己烷)纯化。可以分离出三种主要化合物，而其中一种是cbd(32％收率，101.2mg)。
[0151]
含有thc的反应混合物的合成
[0152]
向火焰干燥的施兰克烧瓶装入分子筛和5mol％的iidp-催化剂。将干燥ch2cl2、橄榄醇和纯化的对映纯的异薄荷二烯醇添加至烧瓶中。反应混合物增强其颜色，几分钟之后褪色。将反应在室温下搅拌并且在两种起始物质完全转化后用et3n猝灭反应。将溶剂蒸发并且将粗反应混合物通过制备型tlc纯化，得到thc物质(δ
9-thc(顺式和反式)、δ
8-thc、δ
9-regio-thc(顺式和反式))作为主要产物。
[0153]
cbd/thc的一锅法合成
[0154]
向反应容器中装入iidp催化剂(5mol％)和无水ch2cl2(0.1m)。将反应冷却至期望温度并且搅拌几分钟之后，将橙花醛(0.3mmol)添加至反应混合物中并且将反应搅拌一定量的时间。在达到起始物质的完全转化之后，将橄榄醇(1当量)添加至反应混合物中并且允许反应达到室温。在橄榄醇完全转化后，将反应用三乙胺猝灭。将溶剂蒸发，并且获得含有cbd和/或thc物质(δ
9-thc(顺式和反式)、δ
8-thc、δ
9-regio-thc(顺式和反式)的反应混合物。
[0155]
δ
8-thc合成：
[0156]
在60℃下，在氩气下，向火焰干燥的施兰克烧瓶中相应地添加橄榄醇(36mg，0.2mmol)、对映纯的异薄荷二烯醇(d.r.顺式:反式＝5:1，1.1当量)和在4ml dcm中的bf3·
et2o(0.2当量)。14h之后，tlc分析(用5％ etoac/己烷)指示起始物质(橄榄醇)被完全转化，并且将反应用一滴三乙胺处理。将溶剂在减压下蒸发，并且将粗混合物通过快速柱色谱法(sio2，5％ etoac/己烷)纯化以得到δ
8-thc作为期望的产物(53％收率，33.3mg，e.r.99:1)
[0157]
δ
9-thc合成：
[0158]
在室温下，在ar下，向火焰干燥的施兰克烧瓶中相应地添加橄榄醇(0.42mmol，75.7mg)、异薄荷二烯醇(顺式:反式＝5:1，73μl，1.1当量)和在8ml dcm中的bf3·
et2o(0.2当量)。在22h之后，所形成的产物的比率是thc:cbd＝2.3:1，并且在42h之后，是thc:cbd＝13.5:1。将反应通过一滴三乙胺猝灭。将溶剂在减压下蒸发，并且将粗反应混合物通过快速柱色谱法(sio2，5％ etoac/己烷)纯化以得到δ
9-thc作为期望的产物(55％收率，72mg)。
[0159]
异薄荷二烯醇的示例性氢化：
[0160]
将非均相氢化催化剂(64mg，10mol％pt/c，0.2当量)转移至圆底烧瓶中，并且将相应的异薄荷二烯醇在甲醇中的溶液(3ml，0.2m)添加至反应烧瓶中。将反应混合物用氢气(1atm)冲洗并且将反应在氢气气氛(1atm)下在室温下剧烈搅拌48h。在起始物质完全转化后，将非均相催化剂经由过滤去除并且将滤液蒸发以得到含有薄荷醇、异薄荷醇、新异薄荷醇和新异薄荷醇的反应混合物。
[0161]
薄荷醇：
[0162]
向火焰干燥的烧瓶装入对映异构体富集的(enantioenriched)异薄荷二烯醇
(d.r.＝11:1，e.r.98.5:1.5)(31mg，0.20mmol，1.0当量)、3ml meoh和林德拉催化剂(48.7mg，0.11当量)。搅拌几分钟之后，使反应经受1atm的h
2-气体(经由气球)。在2天之后，反应达到完全转化(由tlc指示)并将其过滤。在溶剂蒸发之后，使粗反应混合物经受gc分析(》99％转化率，92％产物，薄荷醇与异薄荷醇的比率74.3:25.7，e.r.(薄荷醇/异薄荷醇)＝98.5:1.5)。
[0163]
固体负载型催化剂的合成
[0164]
2-(烯丙氧基)-1,1,2,2-四氟乙烷-1-磺酰胺：
[0165]
火焰干燥的施兰克烧瓶配备有磁力搅拌棒，并且在-78℃下将氨(～25ml，过量)冷凝到反应烧瓶中。将5.0g的1,1,2,2-四氟-2-(3-羟基丙氧基)乙烷-1-磺酰氟(1.0当量，21mmol)缓慢添加至烧瓶中并且将反应在上述温度下搅拌1.5h，然后逐渐升温至室温。在另外1.5h之后，将所得白色浆料用1m h2so4酸化至约2的ph。将水层用乙醚萃取并且将所获得的有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩。在高真空下干燥之后，获得呈无色固体的相应磺酰胺(4.9g，90％收率)。
[0166]
用于以下固体负载型受限酸(solid supported confined acid)的制备的催化剂通过使用2-(烯丙氧基)-1,1,2,2-四氟乙烷-1-磺酰胺并且按照一般反应方案来制备。
[0167]
固体苯乙烯-二乙烯基苯负载型催化剂的合成
[0168]
在火焰干燥的反应管中，将相应的iidp(50mg，0.026mmol)溶解于0.25ml氯仿中。将苯乙烯(0.5ml，4.35mmol)、二乙烯基苯(0.25ml，1.76mmol)(在使用之前通过二氧化硅短垫过滤)和aibn添加至烧瓶中。将所得混合物置于管中并且在80℃下进行共聚合。16h之后，移除加热源并且使所获得的固体破碎。将所得聚合物粉末用二氯甲烷充分洗涤并且通过在6m hcl中悬浮3h来酸化。将悬浮液过滤并且用水和二氯甲烷洗涤。将所获得的固体负载型催化剂在高真空下在40℃下干燥过夜。
[0169]
固体负载型磺酰胺的合成
[0170]
在-196℃下，使用冷冻磨机将r-1100树脂(磺酰氟形式，500mg)研磨成细淡灰色粉末。将所获得的粉末悬浮在无水dmf(3ml)中，并且在-78℃下将过量的液氨冷凝在反应烧瓶中。界面反应在连续搅拌下进行。在-78℃的初始温度下在液氨中搅拌过夜之后，释放残余氨并且将混合物从室温加热至90℃持续2h。将所得固体负载型磺酰胺从水中沉淀，用去离子水洗涤并且在60℃下在真空下干燥24h。(497mg，定量。相应的固体负载型催化剂使用如之前所述的一般程序制备。
[0171]
使用固体负载型催化剂的柠檬醛、橙花醛、香叶醛的示例性催化不对称环化：
[0172]
向螺旋盖小瓶装入磁力搅拌棒、固体负载型iidp-催化剂和干燥的正戊烷(0.5m)。将橙花醛(z:e 96:4)添加至反应小瓶并且将反应在室温下搅拌过夜。在起始物质完全转化之后，使用注射器过滤器去除固体负载型催化剂，过滤器进一步用戊烷冲洗并且将所获得的滤液用三甲胺处理。在溶剂蒸发后，收率和d.r.通过nmr波谱法使用均三甲苯作为内标物确定，并且对映异构体过量通过gc确定。(28％收率，d.r.15:1(反式：顺式)，e.r.96:4)。
[0173]
使用固体负载型催化剂的橙花醛的环化
[0174]
向火焰干燥的小瓶装入10mol％固体负载型催化剂和二氯甲烷。将橙花醛(5μl)添加至小瓶中，并且将反应在室温下搅拌16h。在用一滴三乙胺猝灭反应之后，将反应过滤并且通过1h-nmr波谱法使用内标物分析反应。以13％收率获得期望的产物(d.r.(反式/顺式)
＝5:1，e.r.＝96:4)。对映异构体和非对映异构体比率通过gc分析确定。

技术特征：
1.一种用于式(i)的异薄荷二烯醇的不对称合成的方法，其中使含有橙花醛[(z)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛]和香叶醛[(e)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛]中的至少一种的底物任选地在有机溶剂中经受用由以下式(ii)表示的二聚磷腈衍生的催化剂的处理，从而获得含有异薄荷二烯醇的反应混合物：其中在所述式中：-r在每个位置上相同或不同并且各自选自氢；卤素；sf5；no2；氰基；c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃，其任选地在脂族烃上具有一个或多个卤素，优选地f或cl，sf5，no2或氰基；c6至c
18
芳族烃或c5至c
18
杂芳族烃，每个芳族或杂芳族烃任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素；sf5；no2；氰基；c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃，其任选地在脂族烃上具有一个或多个卤素，优选地f和/或cl，sf5，no2或氰基，-r
p
在每个位置上相同或不同并且具有r的含义，或在同一芳基环上的两个r
p
可以彼此形成环，该环可以是芳族环结构或脂族环结构，该芳族环和/或脂族环结构可以被一个或多个取代基r取代，-x和y相同或不同并且是氧或nr
n
；其中：r
n
是吸电子基团或供电子基团，其在每个位置上相同或不同并且选自：i.-烷基、-co-烷基、-(co)-o-烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、磺酰基亚氨基烷基、磺酰基双亚氨基烷基、氧膦基二烷基、膦酰基烷基、烷基正膦、n,n
′‑
烷基咪唑烷-2-亚胺基，其中烷基是任选地具有至少一个选自c1至c6烷氧基，卤素，优选地f和/或cl，氰基，硝基，或sf5的取代基的c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃；ii.-芳基、-co-芳基、-(co)-o-芳基、亚磺酰基芳基、磺酰基芳基、磺酰基亚氨基芳基、磺酰基亚胺基磺酰基芳基、磺酰基双亚胺基芳基、氧膦基二芳基、氧膦基烷基芳基、膦酰基芳基、芳基正膦、芳基烷基正膦、n,n
′‑
芳基咪唑烷-2-亚胺基、n-芳基-n
′‑
烷基咪唑烷-2-亚胺基，其中芳基是c6至c
18
芳族烃，所述c6至c
18
芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的c1至c6烷基，c1至c6烷氧基，卤素，优选地f和/或cl，氰基，硝基，或sf5；iii.-杂芳基、-co-杂芳基、-(co)-o-杂芳基、亚磺酰基杂芳基、磺酰基杂芳基、-(p＝
o)-二-杂芳基、氧膦基二杂芳基、氧膦基芳基杂芳基、氧膦基杂芳基烷基、膦酰基杂芳基、杂芳基正膦、杂芳基芳基正膦、杂芳基芳基烷基正膦、n,n
′‑
杂芳基咪唑烷-2-亚胺基、n-杂芳基-n
′‑
烷基咪唑烷-2-亚胺基、n-杂芳基-n
′‑
芳基咪唑烷-2-亚胺基，其中杂芳基是c2至c
18
杂芳族烃，所述c2至c
18
杂芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的c1至c6烷基，c1至c6烷氧基，卤素，优选地f和/或cl，氰基，硝基，或sf5；且-w选自氢，卤素，选自li、na、k、rb、cs、be、mg、ca、sr、ba、sc、ti、v、cr、mn、fe、co、ni、cu、zn、y、zr、mo、ru、rh、pd、ag、cd、w、re、os、ir、pt、au、hg、al、ga、in、ge、sn、pb、as、sb、bi、se、te、la、sm、eu、yb、u的金属或阳离子有机基团，被取代的硼烷-br
i
r
ii
r
iii
或被取代的硅-sir
i
r
ii
r
iii
，其中r
i
、r
ii
和r
iii
可以相同或不同并且各自表示氢，卤素，任选地-o-键合的任选地在链中具有一个或多个不饱和键或一个或多个杂原子的c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃，c5至c
18
杂芳族烃，c6至c
18
芳族烃或其部分芳烃氢化形式，每种烃任选地被一个或多个选自c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃或一个或多个杂取代基的基团取代，w优选地选自氢和被取代的硅
–
sir
i
r
ii
r
iii
，其中r
i
、r
ii
和r
iii
如之前所定义。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述二聚磷腈衍生的催化剂由以下式(iii)表示：其中取代基r在每个位置上相同或不同并且如权利要求1中所定义，x和y具有如权利要求1中所定义的含义并且w表示氢、碱金属或碱土金属。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述二聚磷腈衍生的催化剂由以下式(iva)表示：其中取代基r在每个位置上相同或不同并且如权利要求1中所定义，x和y具有如权利要求1中所定义的含义并且w表示氢、碱金属或碱土金属。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述二聚磷腈衍生的催化剂由以下式(ivb)表示：
其中取代基r在每个位置上相同或不同并且如权利要求1中所定义，x和y具有如权利要求1中所定义的含义并且w表示氢、碱金属或碱土金属。5.根据权利要求2、3或4中任一项所述的方法，其中取代基r在每个位置上相同或不同并且表示卤素，直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃或c6至c
18
芳族烃，所述脂族烃和/或芳族烃被一个或多个卤素，优选地f和/或cl，sf5，no2或直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃取代，所述直链、支链或环状c1至c
20
脂族烃在脂族烃上被一个或多个卤素，优选地f和/或cl，sf5，no2取代。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)中，y被定义为o或nr
n
并且x被定义为nr
n
，其中r
n
是吸电子基团或供电子基团，其在每个位置上相同或不同并且选自：i.亚磺酰基烷基或磺酰基烷基，其中烷基是c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃，所述c1至c
20
直链、支链或环状脂族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：c1至c6烷氧基，卤素，优选地f和/或cl，氰基，硝基或sf5；ii.亚磺酰基芳基、或磺酰基芳基，其中芳基是c6至c
18
芳族烃，所述c6至c
18
芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的c1至c6烷基，c1至c6烷氧基，卤素，优选地f和/或cl，氰基，硝基或sf5；iii.亚磺酰基杂芳基、或磺酰基杂芳基，其中杂芳基是c2至c
18
杂芳族烃，所述c2至c
18
杂芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的c1至c6烷基，c1至c6烷氧基，卤素，优选地f和/或cl，氰基，硝基或sf5；和其中r、r
p
和w具有如权利要求1或权利要求5中所定义的含义。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述底物包含范围从橙花醛(z:e＝>99:1)至香叶醛(z:e＝<1:99)的一定比率的橙花醛和香叶醛。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中使所获得的反应混合物另外地经受氢化处理，从而获得含有薄荷醇、异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇中的至少一种的反应混合物。9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中使所获得的反应混合物在路易斯酸或布朗斯特酸，优选地式(ii)、(iii)或(iv)的催化剂的存在下与橄榄醇进一步反应，从而获得含有thc和/或cbd的反应混合物。10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中使式(v)的橙花醛衍生物
在如权利要求1至6中任一项所定义的式的二聚磷腈衍生的催化剂的存在下环化，并且使所述反应混合物在路易斯酸或布朗斯特酸，优选地式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)的催化剂的存在下与式(vi)的间苯二酚衍生的化合物进一步反应由此获得含有通式(viia)和(viib)的外消旋或光学活性cbd-和/或thc-衍生物的反应混合物；其中r
a
彼此独立地相同或不同并且各自是氢，c1至c6烷基、特别是甲基，-ch2oh或-coor
e
，其中r
e
是h或c1至c6烷基；r
b
彼此独立地相同或不同并且各自是氢，c1至c6烷基、特别是甲基；或r
b
中的两个或r
c
中的两个分别可以彼此形成环，r
c
彼此独立地相同或不同并且各自是c1至c6烷基、特别是甲基；或r
b
中的两个或r
c
中的两个分别可以彼此形成环，r5和r7彼此独立地相同或不同并且各自是氢或-coor
e
，其中r
e
是h或c1至c6烷基；r6表示羟基，任选地进一步被一个或多个羟基取代的c1至c
12
、优选地c3至c7烷基。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述二聚磷腈衍生的催化剂任选地通过连接基结合至固体载体，其中r、r
p
、y、x和w如权利要求1至6中任一项所定义；其中所述连接基是脂族、杂脂族、芳族或杂芳族烃基团，每个烃基团任选地被一个或多个杂取代基、脂族、杂脂族、芳族或杂芳族烃基团进一步取代，每个烃基团任选地被一个或多个杂取代基取代；和其中所述固体载体在所述反应混合物中不可溶并且选自毛、棉、聚苯乙烯、聚硅氧烷、
聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇和聚酰胺、以及其共聚物，其各自任选地具有在脂族烃上的至少一个卤素，优选地f和/或cl，羟基，磺酰基，烷氧基，卤素取代的烷氧基或在脂族烃链中的氧。12.根据权利要求11所述的方法，其中如权利要求1至4中任一项所定义的式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)的二聚磷腈衍生的催化剂经由所述固体载体与所述芳族或脂环族主链之间的连接基，优选地在所述二聚磷腈衍生的催化剂的一个、两个、三个或全部芳族或脂环族主链的6位中结合至固体载体，其中所述连接基和所述固体载体如权利要求10中所定义；y和x被定义为氧或nr
n
，r
n
如权利要求1中所定义，r和r
p
如权利要求1至4中任一项所定义。13.根据权利要求11所述的方法，其中如权利要求1至4中任一项所定义的式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)的二聚磷腈衍生的催化剂经由所述nr
n
取代基与所述固体载体之间的连接基结合至固体载体，其中所述连接基和所述固体载体如权利要求10中所定义，并且在式(ii)、(iii)、(iva)或(ivb)的所述二聚磷腈衍生的催化剂中，y是氧或nr
n
，x是nr
n
，r
n
是直链或支链烷基链或聚醚烷基链，所述烷基链具有至少一个卤素、优选地氟，并且其中r和r
p
如权利要求1至4中任一项所定义。

技术总结
本发明涉及一种用于异薄荷二烯醇和后继化合物的不对称合成的方法。化合物的不对称合成的方法。化合物的不对称合成的方法。


技术研发人员：B
受保护的技术使用者：科勒研究非盈利有限责任公司
技术研发日：2021.12.30
技术公布日：2023/9/14