用于预防COVID19和其他传染病的BCG疫苗接种的制作方法

用于预防covid19和其他传染病的bcg疫苗接种
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求享有2020年9月23日提交的美国临时申请号63/082,094的优先权，其整体内容通过引用并入本文。


背景技术：

3.随着covid-19大流行恶化和新大流行病的威胁不断出现，疫苗开发成为焦点。但是以抗原为中心的疫苗挣扎着才能跟上新病毒变种的步伐。理想的疫苗应该是安全、有效、负担得起的，并能提供针对不断变化的病毒变种和未来的大流行病的持久保护。因此，需要安全且有效的平台疫苗来预防covid-19和其他传染病。
4.发明概述
5.在一个方面，本发明总体上描述了一种用于预防性治疗受试者中冠状病毒感染的方法，该方法包括施用至少两个剂量卡介杆菌(bacillus calmette-guerin,bcg)疫苗。
6.在另一个方面，本发明描述了一种用于预防性治疗受试者中冠状病毒感染的方法，该方法包括向该受试者施用至少两个剂量bcg疫苗，其中该受试者之前未接种过bcg疫苗。
7.在又一方面，本发明描述了一种用于预防性治疗成人受试者中冠状病毒感染的方法，该方法包括向该受试者施用至少两个剂量的bcg疫苗，其中该受试者有合并症，该合并症选自肥胖、糖尿病(i型或ii型糖尿病)、高血压、高胆固醇血症、癌症、慢性肾病、copd、冠状血管疾病、心肌病、脑血管疾病或其他心脏疾病或病症、囊性纤维化、镰状细胞病、肺纤维化、痴呆、怀孕、肝脏疾病，或者该受试者免疫功能低下、有与吸烟或电子烟相关的呼吸系统病症、或有任何其他通常与covid-19相关的合并症。
8.在前述任一个方面中，该冠状病毒是sars cov-2。
9.在一些实施方式中，该受试者通常之前未接种过bcg疫苗。
10.在一些实施方式中，该剂量的体积是以与约0.1ml的体积递送并且该bcg的量为约2.09至50
×
106cfu每0.5mg bcg/10剂量。该剂量通常皮内施用或经皮施用。
11.在其他方面，用于预防性治疗受试者中sars cov-2病毒感染的方法包括向该受试者施用至少两个剂量的bcg疫苗，其中该受试者有合并症。在一些实施方式中，该合并症选自肥胖、糖尿病(i型或ii型糖尿病)、高血压、高胆固醇血症、癌症、慢性肾病、copd、冠状血管疾病、心肌病、脑血管疾病或其他心脏疾病或病症、囊性纤维化、镰状细胞病、肺纤维化、痴呆、怀孕、肝脏疾病，或者该受试者免疫功能低下、有与吸烟或电子烟相关的呼吸系统病症、或有任何其他通常与covid-19相关的合并症。
12.在各个方面的实施方式中，该受试者年龄是18岁或更大；该受试者年龄是12岁至17岁；或者该受试者年龄是11个月至11岁。
13.在一些实施方式中，该受试者接受三个剂量的bcg疫苗。
14.在一些实施方式中，该受试者接受大于三个剂量的bcg疫苗。
15.在一些实施方式中，该受试者接受bcg(tokyo-172株)疫苗。
16.通常，该受试者可以间隔四周接受两个剂量的bcg疫苗。
17.在一个实施方式中，该受试者是正在接受重复bcg疫苗接种的i型糖尿病患者(例如，该i型糖尿病患者间隔四周接受两个剂量的bcg疫苗)。在其他实施方式中，该受试者是确定的i型糖尿病患者。
18.受试者通常接受加强疫苗剂量。
19.受试者也可以具有一个或多个合并症。例如，该受试者可以是具有高胆固醇血症的i型糖尿病患者。
20.在其他方面，本发明描述了用于预防性治疗受试者中病毒感染的方法，该方法包括在非出生时向该患者使用至少两个剂量的bcg疫苗。此类病毒感染是由于，例如，冠状病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒或脊髓灰质炎病毒导致的。
21.因此，在又一方面，本发明包括了一种用于预防性治疗成人患者中冠状病毒感染的方法，该方法包括向该患者施用至少两个剂量的bcg疫苗，其中该患者未接种过bcg疫苗或其中该患者有合并症，该合并症选自肥胖、糖尿病(i型或ii型糖尿病)、高血压、高胆固醇血症、癌症、慢性肾病、copd、冠状血管疾病、心肌病、脑血管疾病或其他心脏疾病或病症、囊性纤维化、镰状细胞病、肺纤维化、痴呆、怀孕、肝脏疾病。或者该患者免疫功能低下、有与吸烟或电子烟相关的呼吸系统病症，或有任何其他通常与covid-19相关的合并症。
22.该病毒可以是任何冠状病毒，特别是sars cov-2冠状病毒，但本发明的方法也适用于由这些病毒引起的感染:鼻病毒、柯萨奇病毒、扭矩特诺病毒(torque teno virus)、脊髓灰质炎病毒、肠道病毒、埃可病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、肝炎病毒(a、b、c、e)、单纯疱疹病毒、epstein barr病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、小痘病毒、狂犬病病毒、埃博拉病毒、汉坦病毒、牛痘病毒、波瓦桑病毒、麻疹病毒、天疱疮病毒、纽约病毒、裂谷热病毒、南安普顿病毒、札幌病毒、沙蝇热病毒、马达里亚加病毒(madariaga virus)、奥尔夫病毒(orf virus)、腺相关病毒、布尼亚维拉病毒(bunyamwere virus)、首尔病毒，人类免疫缺陷病毒、汉塔病毒(hantaan virus)、ki多瘤病毒、维多利亚湖马尔堡病毒、血凝性脑脊髓炎病毒、布尼亚病毒、科萨病毒(cosavirus)、钱迪普拉病毒(chandipura virus)、淋巴细胞性脉络膜炎病毒、多里病毒(dhori virus)、猿猴泡沫病毒、杜文海格病毒(duvenhage virus)、欧泳泳病毒(o’nyong-nyong virus)、奥罗普什病毒(oropouche病毒)、牛痘病毒、德尔塔肝炎病毒、拉萨病毒、版纳病毒、圣路易斯脑炎病毒、水泡口炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、轮状病毒、爱知病毒、脑心病病毒、沙蝇热病毒、马丘波病毒(machupo virus)、寨卡病毒、出血热病毒、bk多瘤病毒、普马拉病毒(puumala virus)、昆金病毒(kunjin)、莫科拉病毒(mokola virus)、卢布拉病毒(rubla virus)和水痘带状病毒。
23.在另一方面，本发明包括用于预防性治疗成人患者中冠状病毒的方法，该方法包括向该患者施用至少两个剂量的bcg疫苗，其中该患者之前未接种过bcg疫苗或其中该患者有合并症，该合并症选自肥胖、糖尿病(i型或ii型糖尿病)、高血压、高胆固醇血症、癌症、慢性肾病、copd、冠状血管疾病、心肌病、脑血管疾病或其他心脏疾病或病症、囊性纤维化、镰状细胞病、肺纤维化、痴呆、怀孕、肝脏疾病。或者该患者免疫功能低下、有与吸烟或电子烟相关的呼吸系统病症，或有任何其他通常与covid-19相关的合并症。成年患者是那些年龄超过18岁的患者。
24.bcg疫苗可以是冻干的并在施用前重组，并且该施用可以是皮内的或经皮的。可以
使用身体上的任何皮肤部位，但疫苗传统上在上臂施用。可以同时在不同的部位或间隔数周施用多个剂量以促进系统性防护。在mgh对患有合并症的成年患者进行的临床试验中，成人每年重复给药最多六(6)剂疫苗已被证明是安全有效的。每个剂量都可以符合疫苗剂量并通常涉及将被称为bcg的活细菌以约50-90％的湿细菌与稳定剂如谷胱甘肽一起给药。该剂量的体积通常是0.1ml且bcg的量应该是2.09至50
×
106cfu每0.5mg bcg。这一般会产生10-30
×
106cfu。
25.本发明进一步包括根据以下编号的段落的以下实施方式。
26.1.一种用于预防性治疗成人患者中病毒感染的方法，该方法包括在非出生时间向该患者施用至少两个剂量的bcg疫苗。
27.2.根据段1的方法，其中该病毒感染是由于冠状病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒或脊髓灰质炎病毒导致的。
28.3.一种用于预防性治疗成人患者中冠状病毒感染的方法，该方法包括在非出生时间向该患者施用至少两个剂量的bcg疫苗。
29.4.一种用于预防性治疗成人患者中冠状病毒感染的方法，该方法包括向该患者施用至少两个剂量的bcg疫苗，其中该患者之前未接种过bcg疫苗。
30.5.一种用于预防性治疗成人患者中冠状病毒感染的方法，该方法包括向该患者施用至少两个剂量的bcg疫苗，其中该患者有合并症，该合并症选自肥胖、糖尿病(i型或ii型糖尿病)、高血压、高胆固醇血症、癌症、慢性肾病、copd、冠状血管疾病、心肌病、脑血管疾病或其他心脏疾病或病症、囊性纤维化、镰状细胞病、肺纤维化、痴呆、怀孕、肝脏疾病。或者该患者免疫功能低下、有与吸烟或电子烟相关的呼吸系统病症，或有任何其他通常与covid-19相关的合并症。
31.6.根据段3-5中任一项的方法，其中该冠状病毒是sars cov-2。
32.7.根据段1-3中任一项的方法，其中该患者之前未接种过bcg疫苗。
33.8.根据段1-7中任一项的方法，其中该剂量的体积以约0.1ml体积递送并且bcg的量为约2.09至50
×
106cfu每0.5mg bcg/10剂量。
34.9.根据段1-8中任一项的方法，其中该剂量皮内施用或经皮施用。
35.10.一种用于预防性治疗成人患者中sars cov-2病毒感染的方法，该方法包括向该患者施用至少两个剂量的bcg疫苗，其中该患者有合并症并且其中该患者之前未接种过bcg疫苗。
36.11.根据段10的方法，其中该合并症选自肥胖、糖尿病(i型或ii型糖尿病)、高血压、高胆固醇血症、癌症、慢性肾病、copd、冠状血管疾病、心肌病、脑血管疾病或其他心脏疾病或病症、囊性纤维化、镰状细胞病、肺纤维化、痴呆、怀孕、肝脏疾病。或者该患者免疫功能低下、有与吸烟或电子烟相关的呼吸系统病症，或有任何其他通常与covid-19相关的合并症。
37.进一步的实施方式包括以下编号的段落。
38.1.一种用于预防性治疗受试者中冠状病毒感染的方法，该方法包括在非出生时间向该受试者施用至少两个剂量的bcg疫苗。
39.2.一种用于预防性治疗受试者中冠状病毒感染的方法，该方法包括向该患者施用至少两个剂量的bcg疫苗，其中该受试者之前未接种过bcg疫苗。
40.3.一种用于预防性治疗成人受试者中冠状病毒感染的方法，该方法包括向该受试者施用至少两个剂量的bcg疫苗，其中该受试者有合并症，该合并症选自肥胖、糖尿病(i型或ii型糖尿病)、高血压、高胆固醇血症、癌症、慢性肾病、copd、冠状血管疾病、心肌病、脑血管疾病或其他心脏疾病或病症、囊性纤维化、镰状细胞病、肺纤维化、痴呆、怀孕、肝脏疾病。或者该患者免疫功能低下、有与吸烟或电子烟相关的呼吸系统病症，或有任何其他通常与covid-19相关的合并症。
41.4.根据段1-3中任一项的方法，其中该冠状病毒是sars cov-2。
42.5.根据段1和3中任一项的方法，其中该受试者之前未接种过bcg疫苗。
43.6.根据段1-5中任一项的方法，其中该剂量的体积以约0.1ml体积递送并且bcg的量为约2.09至50
×
106cfu每0.5mg bcg/10剂量。
44.7.根据段1-6中任一项的方法，其中该剂量皮内施用或经皮施用。
45.8.一种用于预防性治疗受试者中sars cov-2病毒感染的方法，该方法包括向该受试者施用至少两个剂量的bcg疫苗，其中该受试者有合并症并且其中该受试者之前未接种过bcg疫苗。
46.9.根据段8的方法，其中该合并症选自肥胖、糖尿病(i型或ii型糖尿病)、高血压、高胆固醇血症、癌症、慢性肾病、copd、冠状血管疾病、心肌病、脑血管疾病或其他心脏疾病或病症、囊性纤维化、镰状细胞病、肺纤维化、痴呆、怀孕、肝脏疾病。或者该患者免疫功能低下、有与吸烟或电子烟相关的呼吸系统病症，或有任何其他通常与covid-19相关的合并症。
47.10.根据段1-9中任一项的方法，其中该受试者的年龄是18岁或更大。
48.11.根据段1-9中任一项的方法，其中该受试者的年龄是12岁至17岁。
49.12.根据段1-9中任一项的方法，其中该受试者的年龄是11个月至11岁。
50.13.根据段1-12中任一项的方法，其中该受试者接受三个剂量的bcg疫苗。
51.14.根据段1-12中任一项的方法，其中该受试者接受大于三个剂量的bcg疫苗。
52.15.根据段1-14中任一项的方法，其中该受试者接受bcg(tokyo-172株)疫苗。
53.16.根据段1-15中任一项的方法，其中该受试者是接受重复的bcg疫苗接种的i型糖尿病患者。
54.17.根据段1-12中任一项的方法，其中该受试者间隔四周接受两个剂量的bcg疫苗。
55.18.根据权利要求17的方法，其中该受试者接受加强疫苗剂量。
56.19.根据段1-18中任一项的方法，其中该受试者是确定的i型糖尿病患者。
57.20.根据段17中的方法，其中该i型糖尿病患者具有至少一种合并症。
58.21.一种用于预防性治疗受试者中病毒感染的方法，该方法包括在非出生时间向该患者施用至少两个剂量的bcg疫苗。
59.22.根据段21的方法，其中该病毒感染是由于冠状病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒或脊髓灰质炎病毒导致的。
60.本发明提供多种优势。例如，本文公开的bcg疫苗，有效预防covid-19并且是安全、有效、可负担的，并且基于该疫苗对其他感染的广泛保护，预期该疫苗对新变种具有预防作用。迄今为止，在公开的方法中，已知安全的bcg疫苗在疫苗接种时没有预料不到的副作用或症状。
19事件。感染情况包括bcg组和安慰剂组中记录的多次感染事件。用泊松模型进行比较，得到p＝0.004的显著差异。亦参见表3。图3b示出了两个不同时期的累计传染病数量：covid-19大流行前(该试验前2.5年的时期，即试验前)和covid-19大流行期间(15个月的临床试验期)。试验前时期为所有临床试验受试者接受他们的≥3次bcg疫苗或安慰剂疫苗的时间；本次试验是在covid-19大流行期间，在15个月的该临床试验的观察期对受试者进行监控。在试验前时期，bcg和安慰剂组在传染病方面缺乏统计学差异，这表明接种bcg疫苗的2年半时间可能还不能完全预防传染病，因此需要更长的时间才能最大限度地保护传染病。到这项平行临床试验开始时，之前的bcg疫苗接种似乎可以预防covid-19和所有感染。**p《0.01
67.图4a-4c示出了感染严重性。图4a示出了有症状患者的传染病指数，表示为队列总指数和队列平均指数。bcg治疗组中有症状患者的总传染病指数(安慰剂组152
±
70(n＝20)vs.bcg组48
±
11(n＝31),p＝0.04，单尾且未配对)和平均传染病指数(安慰剂23
±
7(n＝20)和bcg 13
±
2(n＝31)，p＝0.04，单尾且未配对)显著减少。我们首先计算每位患者的总症状分数和平均症状分数，然后计算这些分数中每一个分数的平均值和s.e.m.分别用于bcg和安慰剂队列(*student’s t检验，p《0.05，1尾，未配对)。图4b示出bcg队列中的患者报告与安慰剂组相比显著更少的缺勤天数，因为缺勤天数与感染相关(*p＝0.02)。图4c分别示出了每种感染症状的平均分数。对于12种症状中的12种，安慰剂组的平均症状比bcg组更严重(左图)。对于每种症状，bcg组和安慰剂组报告症状的患者人数随后表示为每组患者的百分比(右图)。对于12种症状中的11种，与bcg治疗组相比，安慰剂组中有症状患者的百分比更高。通过student’s t检验进行统计分析(1尾，未配对，*p《0.05)。
68.图5a-5b示出了试验参与者相比于成年家庭成员的感染症状。图5a示出了bcg临床试验组和安慰剂临床试验组相比于生活在同一家庭的非糖尿病成年伴侣的感染症状。我们从13个bcg组家庭和7个安慰剂组家庭的所有试验参与者和家庭成员的调查中收集了传染病的症状。与生活在同一家庭中的伴侣相比，接受bcg治疗的试验参与者的总传染病指数相当或更低，而大多数接受安慰剂治疗的试验参与者与其伴侣相比症状更严重。通过双样本wilcoxon检验对差异进行的统计分析具有显著性(双尾；p＝0.049)。图5b示出了bcg组和安慰剂组参与者以及感染的家庭成员在四种打分可能性(0无症状；1轻度症状；2中度症状；3重度症状)中的个体传染病症状的分布。症状严重性(0＝无；1＝轻度；2＝中度；3＝重度)和类型(12类)用于计算总分(最大值＝36)和平均分。
69.图6示出了平均感染症状指数和总感染症状指数。
70.发明详述
71.本文描述了用于预防性治疗人成年受试者中的病毒感染的组合物和方法，该方法包括在非出生时向受试者施用至少两个剂量的bcg疫苗。在实施中，病毒感染是由冠状病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒或脊髓灰质炎病毒引起的。在其他实施中，该患者有合并症，例如肥胖、糖尿病(i型或ii型糖尿病)、高血压、高胆固醇血症、癌症、慢性肾病、copd、冠状血管疾病、心肌病、脑血管疾病或其他心脏疾病或病症、囊性纤维化、镰状细胞病、肺纤维化、痴呆、怀孕、肝脏疾病。或者该患者免疫功能低下、有与吸烟或电子烟相关的呼吸系统病症，或有任何其他通常与covid-19相关的合并症。通常，该冠状病毒是sars cov-2。
72.给药方案和施用途径
73.bcg施用的给药方案
74.在本公开的一些实施方式中，bcg以单个剂量施用于受试者(例如，人受试者，如患有糖尿病(例如，i型糖尿病或确认的i型糖尿病)的人受试者)。或者，bcg可以多剂量施用于受试者。例如，可以间隔四个星期向受试者施用两个剂量的bcg，然后在一年后施用一个加强剂量。在一些实施方式中，如针对本文描述的病毒的保护，以每年1至5剂量或更多剂量(例如，每年1、2、3、4或5剂)向受试者施用bcg。在一些实施方式中，采用跨越至少2周至长达2年的多次给药以获得最大功效。
75.一般来说，受试者是人患者。此类受试者通常可以患有本文描述的一种或多种合并症。这些受试者通常也出生在美国。还有一些受试者在他们出生时未接种bcg疫苗。还有一些受试者可以患有合并症并接受如本文描述的bcg给药方案。受试者的年龄范围可以从11个月到18岁或以上。
76.给药途径
77.使用本公开的组合物和方法，可以通过多种途径向受试者(例如，哺乳动物受试者，例如人)施用bcg。例如，bcg可以皮内、经皮、皮下、口服、透皮、鼻内、静脉内、肌肉内、眼内、肠胃外、鞘内或脑室内(例如，皮内或皮下)施用给受试者。
78.药物组合物
79.可以制备含有bcg的治疗性组合物，例如，使用本领域已知的或本文描述的方法。例如，可以使用生理上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂并以所需的形式，例如，以水溶液或悬浮液的形式来制备bcg制剂(remington'spharmaceutical sciences第16版，osol，a.ed.(1980)；其公开内容通过引用并入本文)。还可以制备组合物以含有所需浓度或细胞计数的bcg。本公开的bcg组合物还包括可以在施用前再水化的冻干组合物。以下部分描述了有用的添加剂，这些添加剂可以包含在bcg制剂中，用于向受试者施用或用于长期储存。
80.bcg菌株
81.多种bcg菌株可与本公开的组合物和方法结合使用。bcg的示例性菌株包括可以在良好生产方案下培养的菌株，如巴斯德(pasteur)、菲利普斯(phipps)、弗拉皮尔(frappier)、墨西哥、比尔豪格(birkhaug)、瑞典、莫罗(moreau)、日本-东京、哥本哈根、tice、赛诺菲(sanofi)、安万特(aventis)、干诺(connaught)、rivm、俄罗斯、伊凡(evans)、mmc、莫罗(moreau)和bcg的glaxo亚株，除此以外，以及这些亚株的遗传变体。可与本公开的组合物和方法结合使用的分枝杆菌可以是活的、减毒的或灭活的，使得该细菌保留某些抗原表达模式但不再有毒力。
82.用途
83.在一些实施方式中，本文描述的bcg疫苗和方法可用于预防或减轻有较高风险(如自身免疫性疾病)的受试者中的covid-19感染症状。在其他实施方式中，所公开的组合物和方法预防或减轻有较高风险的受试者中的传染病的症状，例如自身免疫性疾病(例如，i型糖尿病)。更进一步，该组合物和方法预防或减轻有较高风险如i型糖尿病的受试者的covid-19感染的症状。在其他实施方式中，该组合物和方法预防或减轻有较高风险(如i型糖尿病)的受试者中的传染病的症状。
84.bcg疫苗方法学还可用于预防或减轻与结核病无关的传染病的症状。bcg疫苗可用于预防或减轻病毒感染的症状。bcg疫苗还可用于预防或减轻covid-19感染的症状。bcg疫苗还可用于预防或减轻有较高风险的受试者中且与结核病无关的传染病的症状。bcg疫苗
可用于预防或减轻有较高风险的受试者的病毒感染的症状。bcg疫苗还可用于预防或减轻有较高风险的受试者中covid-19感染的症状。bcg疫苗也可用于预防或减轻有较高风险的受试者的传染病的症状。bcg疫苗还可用于预防或减轻自身免疫性疾病较高风险受试者中的病毒感染症状。
85.与任何疫苗一样，bcg疫苗可能无法保护所有受试者。
实施例
86.提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供对本文所要求保护的组合物和方法如何进行、制备和评估的描述，并且本文描述的实施例意欲纯粹是示例性的，而非意欲限制本文公开的任何发明的范围。
87.实施例1
88.在covid-19大流行爆发之前，马萨诸塞州总医院正在对患有长期糖尿病的受试者且所有入组时已成年的受试者进行ii期双盲安慰剂对照临床试验。受试者有超过10年的i型糖尿病的“确认的”糖尿病。这些患者还有其他合并症，如高血压、高龄、心血管疾病、中枢神经系统疾病，即中风、肾病、既往肺部疾病、高胆固醇血症、癌症、哮喘等。在2020年2月之前，所有150名受试者被随机分配至bcg组(100)或安慰剂组(50)。在大流行之前，所有受试者在2020年2月之前已经接种了2次bcg疫苗(第01年2次；第02年1次疫苗)。fda被要求允许只公开这些数据，因为它与covid感染、结果、并非hba1c的主要结果的症状有关。该covid研究还设计用于另外的家庭队列比较以及bcg治疗与未治疗的比较。该covid-19研究在测试多剂量bcg是否可以让成年人预防大流行病方面是独特的。该试验的独特之处在于受试者因covid-19感染有死亡和发病的高风险。
89.这些是将bcg与安慰剂受试者在covid症状方面进行比较的主要结果：
90.使用任何水平的抗covid抗体检测作为covid暴露的标志，对症状进行打分：
91.有抗新冠病毒抗体的bcg治疗组；18％有新的covid抗体
92.无症状：15％
93.持续时间较短的轻微症状：3％
94.严重症状：0％
95.有抗covid抗体的安慰剂组：24％有新的covid抗体
96.无症状：14％
97.持续时间较短的轻微症状：0％
98.严重症状：10％
99.这种双盲安慰剂对照和随机的数据清楚地示出，在未接种过bcg疫苗的本土美国公民中接种多剂量bcg疫苗后，对严重症状的预防(p《0.02)，并且在某些队列中，由症状定义的对感染的完全预防(p＝0.06)。数据是实时的，并在患有严重合并症的人群继续暴露于covid-19时由一个单独的统计组进行监控。还收集了暴露于covid的糖尿病患者的案例研究，并记录了在暴露于covid之前未接受bcg治疗的密切接触者和家庭成员如何受到covid的影响。
100.实施例2
101.我们还进行了一项家庭队列研究，每月对入组试验的队列和家庭成员中的任何
covid症状进行调查。所有人都经过抗体筛查，并根据他们症状的严重程度进行打分。将bcg与安慰剂受试者的covid症状与同样具有covid症状/抗体的亲属进行比较的主要结果如下：
102.有covid抗体的bcg治疗组(n＝6)
103.0症状
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2症状
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
3症状
104.n＝3(50％)
ꢀꢀ
n＝3(50％)
ꢀꢀ
n＝0(0％)
105.有covid抗体的亲属的百分比：100％
106.有covid抗体的家庭成员(n＝11)
107.0症状
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2症状
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
3症状
108.n＝1(9％)
ꢀꢀ
n＝1(9％)
ꢀꢀ
n＝9(82％)
109.有covid抗体的安慰剂治疗组(n＝1)
110.0症状
ꢀꢀꢀꢀꢀ
2症状
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
3症状
111.n＝0
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n＝0
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n＝2(100％)
112.有covid抗体的亲属的百分比：100％
113.有covid抗体的家庭成员(n＝1)
114.0症状
ꢀꢀꢀꢀꢀ
2症状
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
3症状
115.n＝0
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n＝0
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n＝4(100％)
116.打分为0＝无症状；2＝轻微症状；3＝严重症状
117.所有具有抗covid抗体的队列和同一家庭中的亲属
118.数据显示，与安慰剂组相比，接受多剂量bcg治疗的covid感染糖尿病患者没有死亡、没有严重症状，也没有入住icu。因此，对于合并症，多剂量bcg可预防covid症状和/或严重的疾病进展。在双盲安慰剂对照试验中，统计数据显示如果接种bcg疫苗，可以预防covid并产生无症状或轻微症状。
119.在家庭研究中，基于抗体的存在，100％的样本家庭成员同样感染了covid。同样，接受bcg治疗的糖尿病患者没有或有很少的症状，而家庭成员具有最常见的严重症状。因此，在家庭中，bcg仅保护bcg免疫队列免受疾病。数据显示，该队列中covid在家庭中的传播具有100％的传染性。数据显示bcg可针对严重的covid症状提供独特的保护；严重的症状只是未接种疫苗的家庭成员的特征。数据显示，接种bcg疫苗的受试者通常在50％的情况下没有症状，50％的情况下出现轻微症状。家庭成员有9％的情况下没有症状，9％的情况下有轻微症状，82％的情况下有严重症状。
120.参加这项双盲安慰剂对照试验的所有受试者都患有合并症，并且都是患有长期糖尿病的成年人。许多受试者还患有高血压、高胆固醇血症，并且一些患有超过10年的长期糖尿病的发展的并发症。
121.实施例3
122.我们还测试了重复接种bcg疫苗是否可以预防其他病毒传染病。
123.我们使用civd病毒衣壳蛋白不同片段的蛋白质阵列技术来分析现有抗体对多种传染病的所有变化。该技术检测血液中的抗体，该抗体表明过去曾感染过病毒。它还测试这些抗体水平在接种bcg疫苗后是否会发生变化。bcg接种后对过去感染的抗体加强表明该人现在对许多不同的感染具有增强的免疫力，甚至在过去几十年没有“重新发现”感染。
124.从接种bcg疫苗的糖尿病患者的血清中，我们调查了在超过3年的时程中是否bcg加强了免疫系统，使更多的抗体可能增强对感染的免疫力。
125.该数据证明，从第一次bcg疫苗接种开始的3年监控期间，针对不同人类病毒的抗体水平的斜率一致增加。这是示出重复接种bcg疫苗可以预防多种病毒感染的第一个数据，并且它通过加强先前暴露产生的多种血清抗体水平来实现这一点。研究的分类群物种包括人鼻病毒a血清型89、柯萨奇病毒a21、人鼻病毒3、torque teno midi病毒1、人鼻病毒16、柯萨奇病毒a24、脊髓灰质炎病毒2型、柯萨奇病毒b5、肠病毒b、人鼻病毒2、埃可病毒9、柯萨奇病毒b6、柯萨奇病毒a13、艾可病毒11、人鼻病毒1b、艾可病毒30、人鼻病毒a39、人鼻病毒14、艾可病毒16、牛呼吸道合胞病毒、人鼻病毒23、蜱传波瓦桑病毒、猿猴腺病毒e22、脊髓灰质炎病毒3型、柯萨奇病毒b3、鼻病毒b、柯萨奇病毒b4、艾可病毒5、猫冠状病毒、丙型肝炎病毒基因型3a、艾可病毒e2、人鼻病毒1a、猿猴腺病毒24、乳腺病毒1、脊髓灰质炎病毒1型、乙型肝炎病毒基因型e亚型ayw4、艾可病毒1、柯萨奇病毒b2、人星状病毒8、人乳头瘤病毒38b型、人腺病毒62、人肠道病毒70、腺相关病毒-3、纽约病毒、人类甲型肝炎病毒基因型iia、柯萨奇病毒a9、裂谷热病毒、人腺病毒d血清型15/h9、丙型肝炎病毒基因型2k、南安普顿病毒、人星状病毒-3和埃可病毒12。
126.实施例4
127.在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，我们评估了超过100年历史的卡介杆菌(bacillus calmette-guerin,bcg)疫苗在未接种疫苗的有风险的美国人群中预防covid-19的功效。我们的试验改造自正在进行的针对另一种适应症的多剂量bcg疫苗接种试验。在2020年1月covid-19大流行开始之前，该试验已完全入组并给药了bcg。使用平行试验设计，我们添加了共同主要结果：bcg在预防有症状和分子确认的covid-19方面的功效；以及bcg对可能减少所有传染病包括covid-19症状和严重程度的影响。
128.在此平行试验设计中，招募了144名有风险的受试者，其中96名随机分配至多剂量bcg组，48名分配至安慰剂组，随机化比例为2:1。在15个月的时间段内，安慰剂治疗参与者(6/48)的12.5％的累积发生率和bcg治疗参与者(1/96)的1％的累积发生率符合确认covid-19的研究标准，产生的疫苗有效性为92％(后验概率为0.99，p＝0.009)。bcg组如在总传染病指数或平均传染病指数(每个p＝0.04)中捕获的表现出较少的covid-19和总体传染病症状及较低的严重程度，且每患者的传染病事件较少(p＝0.004)。没有发生bcg相关的全身不良事件。
129.如本文所述，多剂量bcg疫苗接种对有症状的covid-19是安全且高效的。bcg广泛的感染保护相应地提供了针对新的sars-cov-2变体和其他病原体的平台保护。
130.方法
131.以下是我们在实施例4中用于评估多剂量bcg疫苗接种对预防sars-cov-2感染和其他感染的影响的方法(图1a).
132.试验目标、参与者和监督
133.我们在一项随机双盲临床试验中评估了≥3次bcg疫苗接种(tokyo-172株)相比于安慰剂的功效。试验持续时间为15个月，从美国sars-cov-2大流行开始(2020年1月1日)到2021年4月美国推出covid-19疫苗结束(图1a)。临床试验参与者年龄在18-50岁之间，患有合并症i型糖尿病(图1b)。目前的试验是一项平行研究，使用已经入组的双盲参与者进行多
剂量bcg疫苗试验，评估其对血糖控制的5年影响。在原始研究的三年时间点，启动了这项关于covid-19保护的平行研究，而最初的试验以双盲方式继续进行。
134.总共144名受试者入组，其中96名接受了bcg，48名接受了安慰剂疫苗接种。在15个月的过程中没有患者流失。原排除标准包括纯化蛋白衍生物(ppd)测试阳性、结核病t点测试阳性或在国外出生并强制接种bcg疫苗。这些排除标准的目的是防止先前持续和持久的牛分枝杆菌(bcg疫苗的起源)或结核分枝杆菌(tb)暴露的保护导致长期保护。排除标准还包括无活性糖皮质激素治疗、长期免疫抑制药物治疗或目前与免疫抑制个体同住以防止施用该活疫苗引起的不良事件。所有受试者都居住在美国境内。
135.该试验有三种类型的监督。该试验每隔6个月接受马萨诸塞州布里格姆(mgb)质量管理部或外部审计员(高级临床试验，伊利诺伊州迪尔菲尔德)的审计。所有试验数据均由两名未设盲的统计学家处理，独立的数据和安全监控委员会(dsmb)每6个月召开一次会议，以监控受试者的安全性并报告依从性。
136.试验程序
137.皮内施用bcg疫苗或生理盐水安慰剂(每剂量均为0.1ml体积)。现场工作人员负责报告所有与药物相关的和非药物相关的安全信息，并且不知道组分配。一名单独的研究护士在每次疫苗接种4周后评估当地的疫苗施用地点。
138.临床和实验室测试
139.在15个月的监测期内进行的监控包括一份可能的传染病症状调查问卷，该传染病症状包括covid-19症状，并在每6个月的门诊就诊和抽血期间进行。传染病调查也是一项电子邮件调查，由试验参与者为自己和任何有传染病症状的成年家庭成员每两个月完成一次。受试者还会致电诊所报告自己或家人的感染症状。参与者还直接联系诊所报告感染情况。用于确认sars-cov-2感染的家庭成员的血液是在当地获得的(quest diagnostics，secaucus，nj)。针对研究参与者和感染的家庭成员的症状调查问卷遵循fda行业指南(fda行业指南，“评估用于covid-19预防或治疗的药物和生物制品临床试验中门诊成人和青少年受试者的covid-19相关症状”2020年9月)。对于每种症状，参与者提供的严重程度分数为0(无)、1(轻度)、2(中度)或3(严重)。还报告了以天为单位的传染病持续时间。根据个体症状分数，针对传染病症状制表了总症状分数和平均症状分数。然后，乘以病程长短，评估总感染症状指数或平均感染症状指数(图6)。
140.根据美国食品和药物管理局(fda)，通过存在12种症状中的至少一种(fda行业指南，2020年9月)(头痛、发冷/发抖、腹泻、恶心/呕吐、疲劳、气短、嗅觉或味觉丧失、肌肉疼痛、鼻塞、咳嗽、喉咙痛和发烧)和分子确认来定义covid-19。这些症状，除了嗅觉和味觉丧失之外，是大多数传染病的症状，因此该调查用于两个目的。本试验中使用的确认covid-19的标准是报告至少一种covid-19症状，并且在10项covid-19分子诊断测试中有5项或更多项测试呈阳性。这些测试要么通过血清学检测是否存在抗covid-19抗体来检测病毒的存在，要么在某些情况下是使用现有方法进行的即时检测。列出了所有测试方法的摘要(表1)。
[0141][0142]
*sars-cov-2蛋白质微阵列：蛋白质和肽二合一测定，来自马里兰州巴尔的摩的cdi实验室(cdic0v2-001.0)
[0143]
**anticov-idtm igg elisa，来自马萨诸塞州贝佛利的akston biosciences(sku：600016)
[0144]
i-x表示图2所示出的相同的数字，因此诊断测试如图2所示
[0145]
表1提供了本实施例中描述的covid-19检测的所有分析方法的概述(图2)。为了确认sars2感染，通过多种方法(i-viii)寻找并确认了sars2病毒的受试者抗体的存在。对于检测到的sars2抗体，确定了covid-19大流行开始前(2020年之前)抗体水平的平均值和标准差。还计算了大流行开始后的平均水平(2020年和2021年的数据)。然后使用这些平均值和2020年前的标准偏差计算每位患者的z分数。因此，z分数表示平均covid前和平均covid信号水平的差异，表现为covid前的标准偏差数。z分数≥3被认为表示统计学上的显著差异。功效是根据bcg和安慰剂组中z分数≥3的患者百分比计算得出的，使用以下公式：(p1-p2)/p1
×
100，其中p1是安慰剂组中covid阳性的百分比，p2是bcg组中covid阳性的百分比。我们还使用了针对s1刺突亚基(ix)的受体结合域(rbd)部分的抗体特异性的elisa测定。社区内的患者也通过多种方法(x)接受了covid-19感染的诊断。
[0146]
由于这项研究是在大流行初期开始的，当时很难获得即时检测，通常依赖于样本收集(pcr)的狭窄时间窗口和高度可变的方法，因此covid-19抗体的血清学对于covid-19诊断是必不可少的。如果血清学抗体z分数≥3，即比covid前时期(基线)至少高3个标准差，则受试者被认为对特定covid-19抗体测定呈阳性。所有病例均在感染后3个月内获得血清以检测igg抗体。
[0147]
功效
[0148]
该试验具有以下关于多剂量bcg潜在益处的主要终点：1)对分子确认的covid-19具有可能免受covid-19或传染病的严重程度的保护的功效，并确定多剂量bcg是否可以预防其他传染病(表2)。
[0149][0150]
统计分析
[0151]
疫苗功效由(p1-p2)/p1
×
100定义，其中p1是安慰剂组中covid阳性的百分比，p2是bcg组中covid阳性的百分比。疫苗功效大于30％的后验概率是通过使用winbugs(lunn等人，statistics and computing，10:325-37,2000)的贝叶斯β二项式模型计算得出的。进一步的细节在本文中提供。使用prism(graphpad software，san diego，ca)或microsoft excel中的student’s t检验比较平均抗体水平。使用fisher’s exact检验比较bcg与安慰剂组中阳性患者的数量(参见，例如graphpad，在graphpad.com分析2
×
2列联表)。使用双样本wilcoxson检验比较bcg治疗组和安慰剂治疗组的参与者和家庭成员之间症状打分的差异。在p《0.05时，统计数据被认为是显著的。
[0152]
结果
[0153]
实施例4的结果如下。
[0154]
试验人群
[0155]
我们评估了多剂量bcg疫苗接种对预防sars-cov-2感染和其他感染的影响(图1a)。该组合图代表了从2020年1月1日到2021年4月参加这项双盲随机临床试验的所有登记参与者，测试重复tokyo-172 bcg疫苗接种与安慰剂。对所有144名受试者进行了为期15个月的随访，并以2:1的比例随机分配，没有中途退出。该试验的数据收集于2021年4月结束，即受试者开始接受临时批准的covid-19特异性疫苗的日期。所有144名参与者都是美国公民，之前出生时未接种bcg，并且患有长期i型糖尿病，这是恶化covid-19症状的合并症(图1b)(barrett et al.,intensive care unit admission,mechanical ventilation,and mortality among patients with type i diabetes hospitalized for covid-19in the u.s.,diabetes care,2021)。
[0156]
安全
[0157]
任何参与者均未发生bcg相关的全身性不良事件。bcg疫苗确实会引起通常在2-4周出现的局部反应原性。没有报告定义为注射部位反应》2cm的过度局部反应。
[0158]
covid-19发生率
[0159]
将表现出一种或多种fda定义的症状，并且在10项诊断测试中有5项或更多项阳性结果定义为covid-19的确认病例。使用这些标准，bcg队列中确认covid-19的累积发生率为96例中的1例(1％)，而安慰剂组为48例中的6例(12.5％)。bcg预防covid-19感染的功效为92％(图2a)。蒙特卡罗统计得出的后验概率(疫苗功效》30％)为0.99。图2a显示了作为这项为期15个月的临床试验主要终点的确认covid-19的累积发生率。疫苗功效由(p1-p2)/p1
×
100定义，其中p1是安慰剂组中covid阳性受试者的百分比(12.5％)，p2是bcg组中covid阳性受试者的百分比(1％)。确认covid-19的标准如下：报告covid-19的症状，以及在10项体外诊断测试中有5项或更多项测试呈阳性。来自这10项诊断测试的累积结果如图2b所示。在15个月的监视时间内，96名bcg接受者中有1名(1.0％)符合我们确认covid-19的标准。相比之下，48名安慰剂接受者中有6名符合标准(12.5％)。fisher’s exact检验显示出显著差异(双尾p＝0.006)。计算出的疫苗功效为92％，后验概率(疫苗功效》30％)为0.99。这是使用蒙特卡洛方法计算的。诊断测试的详细信息如表1所示。
[0160]
所有10项分子诊断的累积covid-19的图表对于通过不同方法计算的疾病检测和疫苗功效非常一致(图2b ii-x；列于表1)。在监控covid-19感染的所有分子检测中，与bcg组相比安慰剂组的感染患者比例更高。单个测定的疫苗功效(每张图的右上角)在80％到100％的范围内，并且除了ii以外，所有都具有统计学意义(图2b)。
[0161]
图2b示出了用于诊断covid-19的10项体外诊断测试(以及阳性症状)。这些测试包括通过蛋白质展示(i-viii)确认针对各种sars-cov-2病毒表位的covid-19特异性抗体的存在，通过elisa测试(ix)和即时测试(x)确认刺突蛋白抗体的存在。因此，试验要求10项检测方法中至少有5项呈阳性，并伴有症状，才能确认covid-19。对于抗体测定，当测试产生的z分数≥3时，患者被视为阳性。在累积图中，x轴数据显示15个月试验的时间段。y轴显示阳性受试者的累积百分比。除即时测试图(x)外，其他图表均表示对于与病毒的给定蛋白区结合的抗sars-cov-2抗体具有z分数≥3的bcg和安慰剂患者的百分比，即covid试验期间的平均抗体水平比covid试验之前的平均水平(基线)至少高3个标准差。如果单独使用该测试来诊断covid-19疾病，则每张图右上角的百分位数表示计算出的疫苗功效。每个covid-19抗体测试的各自功效和fisher’s exact p值如下：(i)100％,p＝0.007；(ii)80％，p＝0.089；(iii)91.7％，p＝0.009；(iv)93.8％，p＝0.001；(v)90％，p＝0.024；(vi)87.5％,p＝0.004；(vii)94.4％，p＝0.0003；(viii)83.3％，p＝0.009；(ix)91.7％，p＝0.029；(x)90％，p＝0.009；表1示出了用于每种测试的抗covid抗体的病毒蛋白区。
[0162]
bcg减少总体传染病易感性
[0163]
我们分析了由用于监管活动的医学词典(meddra)分类编码收集为“不良事件”的传染病事件(图3，表3)。使用当前covid-19试验的时间段，我们分析了传染病，包括covid-19和其他感染。bcg组与安慰剂组相比，受试者报告的并表示每位患者的累积传染的累积传染性显著较低(泊松模型比较不良事件率p＝0.004；图3a，表3b)。这些发现可能表示最低限度的保护。
[0164]
为了查看bcg开始发挥疫苗效力的这段时间，但在感染保护的背景下，将临床试验传染病不良事件分为covid前试验期本身((表3a)，将在此期间施用了第三剂bcg疫苗的情况与当前临床试验的15个月时间段的情况相比较(图3b，表3b))。虽然在当前试验期间bcg
组与安慰剂组的感染性不良事件的比较具有显著的泊松分布(p＝0.004)，但在covid之前的试验期间没有显著差异(泊松p＝0.46)。这些数据表明，可能需要在第一剂疫苗约2-3年才能对平台传染病保护发挥最大效力。
[0165]
表3a
[0166][0167]
表3b
[0168][0169]
表3a和3b示出了在试验前和试验期间分析的感染的列表。在2.5年的试验前时期(表3a)和15个月的试验期(表3b)期间(通过不良事件(ae)报告和调查)记录了感染情况。列出的只是在bcg组和安慰剂组中都记录有的多个事件的感染。泊松分布分析示出，bcg和安慰剂的ae在试验前时期没有显著差异(p＝0.46)，而在试验期间差异显著(p＝0.004)。
[0170]
试验前时期是指所有临床试验受试者都接种了≥3种bcg疫苗或安慰剂疫苗的时候；当前试验是在covid-19大流行期间，在该临床试验的15个月观察期内对受试者进行监控。试验前时期bcg组和安慰剂组之间的传染病缺乏统计差异表明，正在进行bcg疫苗接种的2.5年期间可能尚未完全预防传染病，因此最大限度的传染病保护需要更长的时间。似乎在这项平行临床试验开始时，先前的bcg疫苗接种已经可以预防covid-19和所有感染。
[0171]
**p《0.01
[0172]
传染病症状和严重程度
[0173]
我们的目的是评估与安慰剂相比，在确认的covid-19阳性患者中使用bcg治疗后covid-19症状的严重程度，但这是不可能的，因为bcg组中只有一名受试者符合我们确诊covid-19的标准。因此，我们分析了有症状的bcg治疗参与者和安慰剂治疗参与者的症状，无论他们是否被确认为covid阳性，以了解bcg对总体传染病严重程度的影响。
[0174]
使用来自症状调查的数据，该症状调查基于每两个月完成一次的fda指南，我们计算了总传染病指数和平均传染病指数(图6)。分别计算每个患者的指数，然后对bcg和安慰剂队列中的所有受试者进行平均(图4a)。仅比较有症状的患者，bcg队列中传染病的总covid指数(48
±
11，n＝31)与安慰剂相比显著减少(152
±
70，n＝20；p＝0.04)。平均传染病指数也示出显著下降(bcg 13
±
2，n＝31，相对于安慰剂23
±
7，n＝20；p＝0.04)。这表明与安慰剂相比，bcg疫苗接种减少了所有传染病症状的严重程度和持续时间。与安慰剂组相比，bcg组中有症状的患者还报告了明显更少的缺勤天数(图4b；bcg 0.77
±
0.28；安慰剂2.26
±
0.84，p＝0.02)。与bcg组相比，安慰剂组的所有个体平均症状分数(12种症状中的12种)更严重(图4c左栏)。对于12种症状中的11种，安慰剂组患者的比例也高于bcg组(图4c右栏)。
[0175]
与家庭成员相比，试验参与者的感染严重程度
[0176]
我们还研究了与生活在同一家庭中的非糖尿病成年人相比，试验参与者的感染疾病严重程度。我们收集了20个家庭(13个bcg和7个安慰剂)的试验参与者和同居成年伴侣的传染病症状信息，并确定了每个家庭的总感染症状指数差异(图5a，图6)。数据示出，与他们的家庭成员相比bcg接受者的症状相当或更轻微，而大多数安慰剂接受者的疾病与其家庭成员相比更严重。使用双样本wilcoxson检验(p＝0.049，双尾)比较bcg治疗组和安慰剂治疗组的参与者和家庭成员之间的症状评分。图5b中堆叠的水平条显示了各组中传染病症状评分的分布。与安慰剂接受者相比，甚至与非糖尿病家庭成员对照相比，bcg接受者的症状更轻。
[0177]
图5b中的症状分布图再次显示，与安慰剂相比bcg治疗的试验参与者的个体症状通过疫苗接种最小化。*p《0.05(1尾，未配对)。
[0178]
*****
[0179]
这项随机双盲安慰剂对照试验示出，重复接种bcg疫苗是安全的，预防covid-19的功效为92％，并减少了所有传染病事件和症状学。接种bcg疫苗的成人也减少了所有感染的发生率。
[0180]
该临床试验有几个优点和局限性。首先，据我们所知，该试验是多剂量bcg用于covid-19保护和广泛感染保护的首个同行评审随机双盲试验。单剂量的bcg与即时的covid-19疾病监测既没有显示出对covid-19感染的保护作用，也没有显示出对疾病严重程度的保护作用(giamarellos-bourboulis等人，cell，183：315-23e9，2020)。其次，该试验使用了一种非常有效的bcg菌株，tokyo-172。其他脱靶适应症的bcg菌株差异很重要，而该bcg菌株表现出一些最高的体外效力并且具有高度免疫原性。第三，研究人群为高风险人群，表明该疫苗对易感人群有效。第四，该研究使用严格的分子方法来确认当前或过去的感染。第五，这些发现应该有助于克服由于bcg的100年的强大安全记录及其作为新生儿疫苗的国际
使用而对疫苗犹豫不决的问题。最后，受试者来自美国。这一点很重要，因为所有受试者在入组前均已通过诊断和病史确认未暴露于结核病且之前未接种bcg疫苗。美国从未有过bcg疫苗接种的国家政策。该试验最重要的局限性在于，它可能还不够长，无法充分发挥bcg对covid-19及更多传染病的保护作用。bcg的作用不如其他covid-19疫苗快，可能会产生可能长达数十年的长期影响其他实施方式
[0181]
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个独立出版物或专利申请都具体且单独地指明通过引用并入。
[0182]
虽然本发明已结合其特定实施方式进行了描述，但应理解，其能够进行进一步的修改，并且本技术旨在涵盖本文所述的任何变化、使用或改编。一般而言，该变化、使用或改编遵循本文所述的原理并包括在本发明所属领域内的已知或在惯常实践范围内的与本发明的偏离，并且可以应用于上文阐述的基本特征，并且在权利要求的范围内。
[0183]
其他实施方式在权利要求内。

技术特征：
1.一种用于预防性治疗受试者中冠状病毒感染的方法，所述方法包括向i型糖尿病患者施用至少两个剂量的卡介杆菌(bacillus calmette-guerin,bcg)疫苗。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述冠状病毒是sars cov-2。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述i型糖尿病患者之前未接种过bcg疫苗。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量的体积以约0.1ml的体积递送并且所述bcg的量是约2.09至50
×
106cfu每0.5mg bcg/10剂量。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量皮内施用或经皮施用。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述i型糖尿病患者年龄是18岁或更大。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述i型糖尿病患者年龄是12岁至17岁。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述i型糖尿病患者年龄为11个月至11岁。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述i型糖尿病患者接受三个剂量的bcg疫苗。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述i型糖尿病患者接受大于三个剂量的bcg疫苗。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述i型糖尿病患者接受bcg(tokyo-172菌株)疫苗。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述i型糖尿病患者间隔四周接受两个剂量的bcg疫苗。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述i型糖尿病患者接受加强疫苗剂量。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述i型糖尿病患者是确定的i型糖尿病患者。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述i型糖尿病患者有合并症。

技术总结
本发明部分涉及一种用于预防性治疗成人受试者中冠状病毒感染的方法，该方法包括向该受试者施用至少两个剂量卡介杆菌(Bacillus Calmette-Guerin,BCG)疫苗，其中该受试者是I型糖尿病患者。型糖尿病患者。


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：通用医疗公司
技术研发日：2021.09.23
技术公布日：2023/9/16