一种非侵入式可穿戴唾液传感器及其制备方法

1.本发明涉及分析与人工智能领域，特别是涉及一种非侵入式可穿戴唾液传感器。


背景技术：

2.在重症监护医学中，血生化指标的实时检测与预警对于临床病情变化具有重要意义，但在临床实践中，由于血生化指标的检测依靠人工抽血筛查，因此无法做到实时检测与筛查，导致间歇性的血生化检查造成了临床医生对病情变化的延后性判断。相比有创的依靠人工进行的血液采集检查，非侵入式的生物传感器因其可实现不依赖人工的灵活实时检测而备受关注。然而传统的无创生物传感器大多适用于日常活动的健康检测，目前尚无适用于重症医学场景实时检测血生化指标的无创可穿戴式生物传感器。而无创式的可穿戴生物传感器在减少人力使用的同时，可减少感染的概率且避免血栓的发生，这使得无创可穿戴式生物传感器在重症医学场景下具有广阔的应用前景。目前的无创可穿戴式生物传感器的相关技术仍有待改进。


技术实现要素：

3.本发明的目的是提供一种非侵入式可穿戴唾液传感器及其制备方法，可实现重症监护室的禁食患者生物标志物的实时检测与预警。
4.为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
5.一种非侵入式可穿戴唾液传感器，所述非侵入式可穿戴唾液传感器包括：传感阵列、护齿器和移动应用终端；
6.传感阵列集成于护齿器内，所述护齿器用于戴在重症监护室中禁食患者的牙齿上；
7.传感阵列与移动应用终端连接；所述传感阵列用于实时监测禁食患者唾液中生物标志物的浓度和口腔温度；所述移动应用终端用于根据实时监测的禁食患者唾液中生物标志物的浓度和口腔温度，确定禁食患者血液中生物标志物的浓度，进而依据血液中生物标志物的浓度进行危重症病情预警。
8.一种非侵入式可穿戴唾液传感器的制备方法，包括：
9.在基板上制造电极阵列，并通过光刻法对电极阵列进行图案化；
10.在电极阵列上制备传感阵列，获得柔性集成的传感阵列；
11.将柔性集成的传感阵列内置于护齿器，形成非侵入式可穿戴唾液传感器。
12.根据本发明提供的具体实施例，本发明公开了以下技术效果：
13.本发明公开一种非侵入式可穿戴唾液传感器及其制备方法，传感阵列集成于护齿器内，护齿器戴在重症监护室中禁食患者的牙齿上，传感阵列实时监测禁食患者唾液中生物标志物的浓度和口腔温度，移动应用终端根据实时监测的禁食患者唾液中生物标志物的浓度和口腔温度，确定禁食患者血液中生物标志物的浓度，进而依据血液中生物标志物的浓度进行危重症病情预警，以无创的方式实现了重症监护室的禁食患者生物标志物的实时
检测与预警，避免了因间歇性血生化检查造成对病情变化的延后性判断。
附图说明
14.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
15.图1为本发明实施例提供的一种非侵入式可穿戴唾液传感器的结构示意图；
16.图2为本发明实施例提供的一种非侵入式可穿戴唾液传感器的制备方法的流程图。
具体实施方式
17.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
18.本发明的目的是提供一种非侵入式可穿戴唾液传感器及其制备方法，可实现重症监护室的禁食患者生物标志物的实时检测与预警。
19.为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
20.如图1所示，本发明实施例提供了一种非侵入式可穿戴唾液传感器，包括：传感阵列、护齿器和移动应用终端。
21.传感阵列集成于护齿器内，所述护齿器用于戴在重症监护室中禁食患者的牙齿上。传感阵列与移动应用终端连接；所述传感阵列用于实时监测禁食患者唾液中生物标志物的浓度和口腔温度；所述移动应用终端用于根据实时监测的禁食患者唾液中生物标志物的浓度和口腔温度，确定禁食患者血液中生物标志物的浓度，进而依据血液中生物标志物的浓度进行危重症病情预警。此实施例中禁食患者指重症监护室中的重症禁食患者。所述危重症指代危急重症。
22.移动应用终端包括数据显示和汇总功能，并且提供了一个用户数据信息操作显示界面。移动应用终端包括移动应用程序。
23.护齿器为特质护齿器，是按照个人牙齿形状制作的牙套。护齿器是双层的，传感阵列会安装在护齿器内层，护齿器是中空的，并且有洞，便于唾液进行内外交互。
24.示例性的，传感阵列包括：电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器和温度传感器。电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器和温度传感器均与移动应用终端连接。电化学传感器用于检测禁食患者唾液中的葡萄糖浓度。离子选择性传感器用于检测禁食患者唾液中的钾离子浓度、钠离子浓度和钙离子浓度。酶选择性传感器用于检测禁食患者唾液中的肌酐浓度和乳酸浓度。温度传感器用于检测禁食患者的口腔温度。移动应用终端用于根据禁食患者唾液中的钾离子浓度、钠离子浓度、钙离子浓度、葡萄糖浓度、肌酐浓度和乳酸浓度，确定禁食患者血液中的钾离子浓度、钠离子浓度、钙离子浓度、葡
萄糖浓度、肌酐浓度和乳酸浓度，进而依据血液中的钾离子浓度、钠离子浓度、钙离子浓度、葡萄糖浓度、肌酐浓度、乳酸浓度和口腔温度进行危重症病情预警。
25.电化学传感器包括了双电极系统，其中ag/agcl作为参考电极和对电极，以简化电路设计并促进系统集成。
26.离子选择传感器包括了钾离子、钠离子、钙离子的选择性膜的制备。将其选择性膜覆于不同位点的传感器阵列的电路上，以达到在唾液中不同离子共存的复杂情况下，进行离子浓度检测的目的，将其与血液中的相应离子浓度建立联系。
27.酶选择性传感器包括葡萄糖、肌酐、乳酸的选择性酶传感器，分别将葡萄糖、肌酐、乳酸的氧化酶溶液滴注到相应的普鲁士蓝/金电极上以获得葡萄糖、肌酐、乳酸传感器，通过酶的特异性选择实现唾液中包括葡萄糖、肌酐、乳酸等生物性标志物的特异性监测。酶选择性传感器还包括d-二聚体的生物传感器，d-二聚体的生物传感器通过使用磷酸二十六烷基酯共轭的金纳米颗粒修饰传感器表面，可实现唾液中d-二聚体指标的特异性监测。
28.温度传感器基于电阻温度检测器(rtd)原理进行制备，可保证对温度的实时精准监测。
29.进一步地，非侵入式可穿戴唾液传感器还包括：基板、电极阵列、微控制器和蓝牙信号收发器。
30.电极阵列设置于基板上。电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器和温度传感器分别一一对应地覆盖于电极阵列的电极上，即电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器与温度传感器按点覆盖于基板的电极阵列上；基板、电极阵列、微控制器和蓝牙信号收发器均内置于护齿器。
31.微控制器的信号输入端分别与电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器和温度传感器的信号输出端连接，微控制器的信号输出端与蓝牙信号收发器的信号接收端连接，蓝牙信号收发器的信号发送端与移动应用终端连接。所述微控制器用于将接收的禁食患者唾液中钾离子浓度、钠离子浓度、钙离子浓度、葡萄糖浓度、肌酐浓度、乳酸浓度和口腔温度分别转换成电信号后，通过蓝牙信号收发器发送至移动应用终端，实现传感器信息信号的无线接收和发送。
32.非侵入式可穿戴传感器可重复用于连续检测温度和唾液中的钾离子、钠离子、钙离子、葡萄糖、肌酐、乳酸、d-二聚体，实现了对不同生物标志物的特异性监测。
33.作为一种优选方式，基板以柔性聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)为材料，由此，可为该集成的传感阵列柔性地适应形状各异的特质护齿器。以柔性聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)为材料的基板上的传感器阵列的电路彼此相互独立。相互独立的传感器阵列的电路其不同位点对应不同的传感器，以达到在唾液中不同离子共存的复杂情况下，进行离子浓度检测的目的。pet上的传感器阵列是通过光刻法使用正光刻胶(shipley microposit s1818)对传感器阵列进行图案化。
34.非侵入式可穿戴唾液传感器还包括：可充电锂离子聚合物电池和保护电路。可充电锂离子聚合物电池和保护电路均内置于护齿器。可充电锂离子聚合物电池分别与电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器、温度传感器、微控制器、蓝牙信号收发器和保护电路连接。可充电锂离子聚合物电池用于为电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器、温度传感器、微控制器和蓝牙信号收发器供电。保护电路用于保护可充电锂离子聚
合物电池免受输出短路和过度充电。
35.移动应用终端包括：长短时记忆网络模型和多个卷积神经网络模型。一个卷积神经网络模型用于以禁食患者唾液中一种生物标志物的浓度作为输入，输出禁食患者血液中对应生物标志物的浓度。长短时记忆网络模型用于以所有卷积神经网络模型确定的生物标志物的浓度为输入，输出危重症病情预警信号。长短时记忆网络模型和多个卷积神经网络模型设置在移动应用程序中。
36.具体的，卷积神经网络模型包括：以残差网络的形式进行连接的两个卷积层、两个批量归一化层、一个最大池化层和一个dropout层。
37.以使用6通道传感器获取6种生物标志物的浓度为例，移动应用终端的工作原理为：
38.当使用6通道传感器数据开发和验证算法时，使用的数据集是6
×
1190数字的二维(2d)数据。为了制作输入的2d存储的6通道数据，按照na
+
、k
+
、肌酐、尿酸、葡萄糖、温度的顺序重新排列数据。
39.卷积神经网络(convolutional neural networks，cnn)是一种深度学习方法，是计算机科学中用于学习2d图像数据的一种众所周知的方法。
40.该卷积神经网络的映射终点被定义为血液中对应物质的浓度，即相应的血na
+
、k
+
、肌酐、尿酸、葡萄糖、温度。故会分别建立6个卷积神经网络。
41.将使用许多隐藏的神经元层从数据中学习复杂的分层非线性表示。
42.设计一个有六阶段的块，有两个卷积层、两个批量归一化、一个最大池化和一个重复的dropout层。虽然dropout通常应用于全连接层，而不是卷积层，但在卷积层中用dropout构建了一个稳健的模块，将增强整个模型的性能。
43.在块1和块4之间使用4
×
1最大池层，在块4和块6之间使用4
×
2最大池层。由于输入数据的形状是不对称矩形，初始最大池仅用于汇集长(时间轴)长度。cnn的最后一个卷积层连接到一个扁平层，该层完全连接到由128个节点组成的一维(1d)层。流行病学数据(年龄和性别)的输入层与一维层连接。扁平化层之后有两个全连接一维层，第二个全连接一维层连接到输出节点，由一个节点组成。输出节点的输出值代表血液中生物标志物的浓度。
44.将唾液与血液中的生物标志物指标建立好对映关系后将数值建立长短时记忆网络(long short-term memory，lstm)模型。设置时间步长同时设置50个lstm单元并使用relu激活函数。通过设置dropout层防止模型过拟合。此模型可通过唾液的时序信息进行危重症病情预警。其中，结合临床危重症血清学指标进行预警警戒线划分。
45.本传感器通过人工智能算法的模型构建通过连续检测温度和唾液中的钾离子、钠离子、钙离子、肌酐、乳酸、d-二聚体来与血液中的钾离子、钠离子、钙离子、肌酐、乳酸、d-二聚体建立预测模型，可用于重症监护室的重症禁食患者生物标志物的实时检测与预警。
46.本发明的非侵入式可穿戴唾液传感器将柔性集成的传感阵列内置于特制护齿器，通过采集的唾液以无创的方式进行钾离子、钠离子、钙离子、肌酐、乳酸、d-二聚体的实时监测分析，同时进行实时的体温监测预警，避免因间歇性血生化检查造成对病情变化的延后性判断。
47.本发明实施例还提供了一种非侵入式可穿戴唾液传感器的制备方法，如图2所示，包括：
48.步骤1：在基板上制造电极阵列，并通过光刻法对电极阵列进行图案化。
49.基板是指柔性聚对苯二甲酸乙二醇(polyethylene terephthalate，pet)所有的传感器电路均整合在柔性印刷电路板(flexibleprinted circuit，fpc)上。
50.步骤1的具体过程为：选用柔性聚对苯二甲酸乙二醇酯材料的柔性印刷电路板作为基板；使用正光刻胶在基板上进行图案化，并通过电子束蒸发在丙酮中剥离沉积30nm cr/50nmau；在scs labcoter2 parylene deposition系统中将已沉积au的基板沉积500nm的聚对二甲苯碳绝缘层；使用光刻法在已沉积聚对二甲苯碳绝缘层的基板上确定最终电极区域，并在300w下进行450秒的氧气等离子体蚀刻，以完全去除聚对二甲苯；进行电子束蒸发以将180nmag图案化到最终电极区域上，并在丙酮中剥离；将最终电极区域上的ag图案在6m硝酸中溶解1分钟，形成多个ag参比电极；使用微量移液器在每个ag参比电极上注入10μl 0.1m氯化铁溶液并反应1分钟，获得ag/agcl参比电极。
51.所制造电极所对应的电路相互独立，产生的电信号互不干扰。
52.步骤2：在电极阵列上制备传感阵列，获得柔性集成的传感阵列。
53.传感阵列包括电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器和温度传感器。
54.电化学传感器的设计：对于电流型葡萄糖、乳酸、肌酐传感器，选择了双电极系统，其中ag/agcl作为参考电极和对电极，以简化电路设计并促进系统集成。双葡萄糖、乳酸、肌酐传感器的输出电流(工作电极和ag/agcl参考/对电极之间)可以通过跨阻放大器转换为电压电位。
55.以离子选择性膜为基础制备离子选择性传感器，离子选择性传感器包括钠离子、钾离子、钙离子选择性传感器，但不只限于此三类离子。具体制备方法为：将100mg的钠离子膜混合物溶解在680μl四氢呋喃中，形成钠离子选择性膜混合物；所述钠离子膜混合物包括1.5％钠离子载体(重量/重量)、0.8％na-tfpb(重量/重量)、35％pvc(重量/重量)和62.7％dos(重量/重量)；将100mg的钾离子膜混合物溶解在340μl环己酮中，形成钾离子选择性膜混合物；所述钾离子膜混合物包括2.5％缬氨霉素(重量/重量)、1％natpb(重量/重量)、33.7％pvc(重量/重量)和62.8％dos(重量/重量)；将100mg的钙离子膜混合物溶解于660μl四氢呋喃溶液中，形成钙离子选择性膜混合物；所述钙离子膜混合物包括2％二癸基磷酸钙(重量/重量)、31.4％pvc(重量/重量)和66.6％磷酸酯(重量/重量)；将钠离子选择性膜混合物、钾离子选择性膜混合物和钙离子膜混合物密封并在4℃温度下储存；将79.1mg pvb和50mg nacl溶解在1ml甲醇中制备得到pvb参比电极溶液；将2mg f127和0.2mg多壁碳纳米管添加到pvb参比电极溶液中，并将添加后的pvb参比电极溶液滴加在参比电极上，制作得到参比电极；将8μ钠离子选择性膜混合物、5μl钾离子选择性膜混合物、4μl钙离子选择性膜混合物滴注到各自相应的工作电极上。
56.以固定特异性氧化酶为基础制造酶选择性传感器，酶选择性传感器包括葡萄糖传感器、乳酸传感器、肌酐纳米生物传感器和d-二聚体生物传感器。
57.参比电极和工作电极的关系在于它们共同参与电化学实验，参比电极提供稳定的参考点，而工作电极是实际发生氧化还原反应的地方。
58.葡萄糖传感器的制备方法包括：在含有2.5mm fecl3、100mm kcl、2.5mm k3fe(cn)6和100mm hcl的溶液中，以20mv/s的扫描速率将普鲁士蓝介质层通过循环伏安法在0v-0.5v的电势下通过1个循环沉积到au电极上；通过将3μl葡萄糖氧化酶/壳聚糖/碳纳米管溶液滴
注到普鲁士蓝/au电极上，获得葡萄糖传感器。
59.乳酸传感器的制备方法包括：在2.5mm fecl3、100mm kcl、2.5mm k3fe(cn)6和100mm hcl的溶液中，将普鲁士蓝介体层在-0.5v-0.6v的电势下通过循环伏安法在50mv/s(每秒50毫伏特)下中沉积10个循环；将3μl壳聚糖/碳纳米管溶液滴注到普鲁士蓝/au电极上并在环境中干燥；用2μl乳酸氧化酶溶液和3μl壳聚糖/碳纳米管溶液覆盖普鲁士蓝/au电极，并在4℃下避光干燥过夜，获得乳酸传感器。
60.基于酶的微流控肌酐纳米生物传感器的制备制备方法包括：在含有2.0
×
10-3
m fecl和2.0
×
10-3
m k[fe(cn)6]配制的电解质中，在0.4v的恒电位条件下，将普鲁士蓝层电沉积在两个相邻的aunf电极位点上，并沉积60s；采用物理吸附法将ca、cl、sox和hrp共固定在pb/aunf/电极位点表面；将15ulc-mwcnt掺杂的酶混合物溶液滴加在相邻修饰工作电极的表面上，形成修饰工作电极阵列；将修饰工作电极阵列置于湿度为60％rh，25℃的恒温恒湿箱中放置2h，形成均匀的膜，获得肌酐纳米生物传感器。其中，采用物理吸附法将ca、cl、sox和hrp共固定在pb/aunf/电极位点表面的过程为：首先，将ca、clsox和hrp溶解在0.05m磷酸盐缓冲液(pb)ph7.4中，然后将酶混合物、1％nafion和0.1mg/mlc-mwcnt混合为3:1:1(v:v:v)，然后制备含有ca(18unit)、cl(3.6unit)、sox(1.8unit)和hrp(0.72unit)的5ulc-mwcnt掺杂酶混合物溶液滴在修饰电极表面。示例性的，支持电解质溶是0.05m kcl和0.05m hcl的混合物。混合溶液包含ci(3.6unit)、sox(18unit)、asco(0.375unit)和cata(7.5unit)。
[0061]
基于磷酸二十六烷基酯共轭的金纳米颗粒修饰的d-二聚体生物传感器的制备方法包括：将10μl aunps溶液浇注到pet上的电极位点表面，在室温下干燥2小时，获得电极位点区域；将8μl的dhp溶于50％v/v的pbs溶液后浇注到电极位点区域，然后在室温下干燥24小时；在电极位点处用60μl单克隆抗体缓冲溶液(15μg ml-1)覆盖1小时，以促进ab结合到传感器表面，该溶液还包含戊二醛(60μg ml-1)，用作分散剂防止单克隆抗体分子团聚；电极位点用pbs冲洗后在氮气下干燥，干燥完成后用60μl酪蛋白(100μg ml-1)浸泡30分钟，以促进非活性的单克隆抗体位点的阻断；电极位点用pbs再次冲洗后与d-二聚体一起培养，获得d-二聚体生物传感器。
[0062]
基于电阻温度检测器(rtd)原理的温度传感器的制备流程为：采用铂作为温度传感器的电阻材料。控制电阻器精确度与rtd匹配。电阻根据温度的变化范围为1.90-2.02千欧。测量温度范围为20-40℃，灵敏度约为每摄氏度0.18％(归一化为20℃时的电阻)，采用双导线组合于pet柔性电极板。
[0063]
步骤3：将柔性集成的传感阵列内置于护齿器，形成非侵入式可穿戴唾液传感器。
[0064]
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
[0065]
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

技术特征：
1.一种非侵入式可穿戴唾液传感器，其特征在于，所述非侵入式可穿戴唾液传感器包括：传感阵列、护齿器和移动应用终端；传感阵列集成于护齿器内，所述护齿器用于戴在重症监护室中禁食患者的牙齿上；传感阵列与移动应用终端连接；所述传感阵列用于实时监测禁食患者唾液中生物标志物的浓度和口腔温度；所述移动应用终端用于根据实时监测的禁食患者唾液中生物标志物的浓度和口腔温度，确定禁食患者血液中生物标志物的浓度，进而依据血液中生物标志物的浓度进行危重症病情预警。2.根据权利要求1所述的非侵入式可穿戴唾液传感器，其特征在于，所述传感阵列包括：电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器和温度传感器；电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器和温度传感器均与移动应用终端连接；电化学传感器用于检测禁食患者唾液中的葡萄糖浓度；离子选择性传感器用于检测禁食患者唾液中的钾离子浓度、钠离子浓度和钙离子浓度；酶选择性传感器用于检测禁食患者唾液中的肌酐浓度和乳酸浓度；温度传感器用于检测禁食患者的口腔温度；移动应用终端用于根据禁食患者唾液中的钾离子浓度、钠离子浓度、钙离子浓度、葡萄糖浓度、肌酐浓度和乳酸浓度，确定禁食患者血液中的钾离子浓度、钠离子浓度、钙离子浓度、葡萄糖浓度、肌酐浓度和乳酸浓度，进而依据血液中的钾离子浓度、钠离子浓度、钙离子浓度、葡萄糖浓度、肌酐浓度、乳酸浓度和口腔温度进行危重症病情预警。3.根据权利要求2所述的非侵入式可穿戴唾液传感器，其特征在于，所述非侵入式可穿戴唾液传感器还包括：基板、电极阵列、微控制器和蓝牙信号收发器；电极阵列设置于基板上，电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器和温度传感器分别一一对应地覆盖于电极阵列的电极上；基板、电极阵列、微控制器和蓝牙信号收发器均内置于护齿器；微控制器的信号输入端分别与电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器和温度传感器的信号输出端连接，微控制器的信号输出端与蓝牙信号收发器的信号接收端连接，蓝牙信号收发器的信号发送端与移动应用终端连接；所述微控制器用于将接收的禁食患者唾液中钾离子浓度、钠离子浓度、钙离子浓度、葡萄糖浓度、肌酐浓度、乳酸浓度和口腔温度分别转换成电信号后，通过蓝牙信号收发器发送至移动应用终端。4.根据权利要求3所述的非侵入式可穿戴唾液传感器，其特征在于，所述非侵入式可穿戴唾液传感器还包括：可充电锂离子聚合物电池和保护电路；可充电锂离子聚合物电池和保护电路均内置于护齿器；可充电锂离子聚合物电池分别与电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器、温度传感器、微控制器、蓝牙信号收发器和保护电路连接；可充电锂离子聚合物电池用于为电化学传感器、离子选择性传感器、酶选择性传感器、温度传感器、微控制器和蓝牙信号收发器供电；保护电路用于保护可充电锂离子聚合物电池免受输出短路和过度充电。
5.根据权利要求1所述的非侵入式可穿戴唾液传感器，其特征在于，所述移动应用终端包括：长短时记忆网络模型和多个卷积神经网络模型；一个卷积神经网络模型用于以禁食患者唾液中一种生物标志物的浓度作为输入，输出禁食患者血液中对应生物标志物的浓度；长短时记忆网络模型用于以所有卷积神经网络模型确定的生物标志物的浓度为输入，输出危重症病情预警信号。6.根据权利要求5所述的非侵入式可穿戴唾液传感器，其特征在于，所述卷积神经网络模型包括：以残差网络的形式进行连接的两个卷积层、两个批量归一化层、一个最大池化层和一个dropout层。7.一种非侵入式可穿戴唾液传感器的制备方法，其特征在于，包括：在基板上制造电极阵列，并通过光刻法对电极阵列进行图案化；在电极阵列上制备传感阵列，获得柔性集成的传感阵列；将柔性集成的传感阵列内置于护齿器，形成非侵入式可穿戴唾液传感器。8.根据权利要求7所述的非侵入式可穿戴唾液传感器的制备方法，其特征在于，所述在基板上制造电极阵列，并通过光刻法对电极阵列进行图案化，具体包括：选用柔性聚对苯二甲酸乙二醇酯材料的柔性印刷电路板作为基板；使用正光刻胶在基板上进行图案化，并通过电子束蒸发在丙酮中剥离沉积30nm cr/50nmau；在scs labcoter 2 parylene deposition系统中将已沉积au的基板沉积500 nm的聚对二甲苯碳绝缘层；使用光刻法在已沉积聚对二甲苯碳绝缘层的基板上确定最终电极区域，并在300w下进行450秒的氧气等离子体蚀刻，以完全去除聚对二甲苯；进行电子束蒸发以将180nmag图案化到最终电极区域上，并在丙酮中剥离；将最终电极区域上的ag图案在6m硝酸中溶解1分钟，形成多个ag参比电极；使用微量移液器在每个ag参比电极上注入10μl 0.1m氯化铁溶液并反应1分钟，获得ag/agcl参比电极。9.根据权利要求7所述的非侵入式可穿戴唾液传感器的制备方法，其特征在于，在电极阵列上制备传感阵列中离子选择性传感器的方法包括：当离子选择性传感器包括钠离子选择性传感器、钾离子选择性传感器和钙离子选择性传感器时：将100mg的钠离子膜混合物溶解在680μl四氢呋喃中，形成钠离子选择性膜混合物；所述钠离子膜混合物包括1.5％钠离子载体(重量/重量)、0.8％na-tfpb(重量/重量)、35％pvc(重量/重量)和62.7％dos(重量/重量)；将100mg的钾离子膜混合物溶解在340μl环己酮中，形成钾离子选择性膜混合物；所述钾离子膜混合物包括2.5％缬氨霉素(重量/重量)、1％natpb(重量/重量)、33.7％pvc(重量/重量)和62.8％dos(重量/重量)；将100mg的钙离子膜混合物溶解于660μl四氢呋喃溶液中，形成钙离子选择性膜混合物；所述钙离子膜混合物包括2％二癸基磷酸钙(重量/重量)、31.4％pvc(重量/重量)和66.6％磷酸酯(重量/重量)；
将钠离子选择性膜混合物、钾离子选择性膜混合物和钙离子膜混合物密封并在4℃温度下储存；将79.1mg pvb和50mg nacl溶解在1ml甲醇中制备得到pvb参比电极溶液；将2mg f127和0.2mg多壁碳纳米管添加到pvb参比电极溶液中，并将添加后的pvb参比电极溶液滴加在参比电极上，制作得到参比电极；将8μ钠离子选择性膜混合物、5μl钾离子选择性膜混合物、4μl钙离子选择性膜混合物滴注到各自相应的工作电极上。10.根据权利要求7所述的非侵入式可穿戴唾液传感器的制备方法，其特征在于，在电极阵列上制备传感阵列中酶选择性传感器的方法包括：当酶选择性传感器包括葡萄糖传感器、乳酸传感器、肌酐纳米生物传感器和d-二聚体生物传感器时：所述葡萄糖传感器的制备方法包括：在含有2.5mm fecl3、100mm kcl、2.5mm k3fe(cn)6和100mm hcl的溶液中，以20mv/s的扫描速率将普鲁士蓝介质层通过循环伏安法在0v-0.5v的电势下通过1个循环沉积到au电极上；通过将3μl葡萄糖氧化酶/壳聚糖/碳纳米管溶液滴注到普鲁士蓝/au电极上，获得葡萄糖传感器；所述乳酸传感器的制备方法包括：在2.5mm fecl3、100mm kcl、2.5mmk3fe(cn)6和100mm hcl的溶液中，将普鲁士蓝介体层在-0.5v-0.6v的电势下通过50 mv/s电位扫描速率下进行循环伏安法进行10个循环的沉积；将3μl壳聚糖/碳纳米管溶液滴注到普鲁士蓝/au电极上并在环境中干燥；用2μl乳酸氧化酶溶液和3μl壳聚糖/碳纳米管溶液覆盖普鲁士蓝/au电极，并在4℃下避光干燥过夜，获得乳酸传感器；所述肌酐纳米生物传感器的制备方法包括：在含有2.0
×
10-3
m fecl和2.0
×
10-3
m k[fe(cn)6]配制的电解质中，在0.4v的恒电位条件下，将普鲁士蓝层电沉积在两个相邻的aunf电极位点上，并沉积60s；采用物理吸附法将ca、cl、sox和hrp共固定在pb/aunf/电极位点表面；将15ulc-mwcnt掺杂的酶混合物溶液滴加在相邻修饰工作电极的表面上，形成修饰工作电极阵列；将修饰工作电极阵列置于湿度为60％rh，25℃的恒温恒湿箱中放置2h，形成均匀的膜，获得肌酐纳米生物传感器；所述d-二聚体生物传感器的制备方法包括：将10μl aunps溶液浇注到pet上的电极位点表面，在室温下干燥2小时，获得电极位点区域；将8μl的dhp溶于50％v/v的pbs溶液后浇注到电极位点区域，然后在室温下干燥24小时；在电极位点处用60μl单克隆抗体缓冲溶液覆盖1小时；电极位点用pbs冲洗后在氮气下干燥，干燥完成后用60μl酪蛋白浸泡30分钟；电极位点用pbs再次冲洗后与d-二聚体一起培养，获得d-二聚体生物传感器。

技术总结
本发明公开一种非侵入式可穿戴唾液传感器及其制备方法，属于分析与人工智能领域。传感阵列集成于护齿器内，护齿器戴在重症监护室中禁食患者的牙齿上，传感阵列实时监测禁食患者唾液中生物标志物的浓度和口腔温度，移动应用终端根据实时监测的禁食患者唾液中生物标志物的浓度和口腔温度，确定禁食患者血液中生物标志物的浓度，进而依据血液中生物标志物的浓度进行危重症病情预警，以无创的方式实现了重症监护室的禁食患者生物标志物的实时检测与预警，避免了因间歇性血生化检查造成对病情变化的延后性判断。变化的延后性判断。变化的延后性判断。


技术研发人员：潘景业 全世超 帅建伟 楚刘喜 黄鋆清 潘烁 梁成龙 史依 张成玺 陈星羽 韦超祎 陈钒萱 陈浩满
受保护的技术使用者：温州医科大学附属第一医院
技术研发日：2023.07.10
技术公布日：2023/9/14