4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物及其制备方法和应用

1.本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物及其制备方法和在制备组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lsd1)抑制剂中的应用。


背景技术：

2.lsd1是第一个被发现的组蛋白去甲基化酶，通过黄素腺嘌呤二核苷酸(fad)依赖型机制特异性脱去单甲基化和二甲基化h3k4和h3k9位点上的甲基基团，从而调节基因表达和转录活性。研究表明：lsd1在多种肿瘤细胞中过表达，可通过组蛋白的去甲基化作用激活或抑制的染色质结构域从而调控基因的表达，并且通过影响细胞增殖、分化中所必需因子的表达，从而调控肿瘤的发生与发展(biomolecules,2022,12,462)。此外，lsd1与其他疾病如病毒感染、中枢神经系统疾病、心脑血管疾病等发生发展亦密切相关(epigenomics,2016,8,1103
–
1116；journal of hematology&oncology,2019,12,129)。
3.目前已有较多的lsd1抑制剂报道，但尚无用于肿瘤治疗的上市lsd1抑制剂(journal of medicinal chemistry,2023,66,71
–
94)。lsd1抑制剂根据作用方式分为共价抑制剂和可逆抑制剂，处于临床研究阶段的lsd1抑制剂多数为苯环丙胺类共价抑制剂，这类lsd1共价抑制剂不可逆共价结合fad，对以fad为辅因子的多种靶标均表现出高亲和力，具有一定的潜在毒性。可逆抑制剂是通过非共价的方式与fad结合，在安全性方面具有一定的优势，其中cc-90011和sp-2577已进入i/ii期临床用于肿瘤治疗(journal of medicinal chemistry,2020,63,14522
–
14529；journal of clinical oncology,2021,39,11514-11514)。此外，lsd1抑制剂与其他药物联用治疗肿瘤也已经进入临床研究阶段。虽然可逆抑制剂在安全性方面有潜在优势，但其结构类型相对有限。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明的一个目的是开发一类安全有效、结构新颖的4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物及其制备方法和应用，该类化合物作为lsd1抑制剂具有较好的临床应用前景，为靶向lsd1的创新药物开发提供物质基础。
5.为此，本发明提供的技术方案为：一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物，包括结构通式i所示的4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物或其药学上可接受的盐：
[0006][0007]
其中r1为氨基、c
1-c
10
n-单取代胺基、c
1-c
10
n,n-双取代胺基、氮杂4～8元脂肪环基、苯胺基、取代苯胺基、杂芳香胺基；“取代苯胺基”为苯环上一个或者多个h原子被二甲胺基或n-甲基哌嗪等其他基团取代，“杂芳香胺基”是苯环中至少一个碳原子被n、s或o等其他
杂原子取代。r1优选以下基团：
[0008][0009]
r2为h、c
1-c8直链或支链烷基、磺酰基、甲酸酯基、苯基、取代苯基、杂芳香基、苄基、取代苄基，其中，“取代苯基”为苯环上至少有一个取代基，“取代苄基”为苄基中苯环上至少有一个取代基；“杂芳香基”是指苯环中至少一个碳原子被其他杂原子如n、s或o取代。r2优选以下基团：
[0010][0011][0012]
r3为h、苯基、取代苯基、杂芳香基，“取代苯基”为苯环上至少有一个h原子被硝基、氰基、卤素、胺基或烷氧基等基团取代；“杂芳香基”是指苯环中至少一个碳原子被其他杂原子如n、s或o取代；r3优选以下基团：
[0013][0014]
上述4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物药学可接受的盐为三氟乙酸盐、硫酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐等。
[0015]
本发明还提供一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物的制备方法，包括步骤：
[0016]
中间体b的制备：3-乙酰吲哚在碱性条件下进行boc保护合成中间体a，该中间体a与溴化铜发生溴代反应，合成中间体b；
[0017]
中间体d的制备：苯甲酰基异硫氰酸酯与胺r1nh2反应，合成中间体c；中间体c在碱性条件下水解，合成中间体d；
[0018]
目标产物f的制备：中间体d和中间体d在碱性条件下进行hantzsch噻唑关环反应合成中间体e；对中间体e进行脱去boc保护基处理，获得目标产物f。
[0019]
中间体a、b、c、d、e、f的结构式依次为：中间体a、b、c、d、e、f的结构式依次为：
[0020]
所述中间体b的制备包括：3-乙酰吲哚在碱性条件下将吲哚1位boc保护得到化合物a，将化合物a于chcl3/etoac/meoh(1/1/0.1,v/v/v)中使用溴化铜进行溴代，得到化合物b。其中，该步骤中使用的碱为氢化钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶，所使用的溶剂为四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯或甲醇。
[0021]
所述中间体d的制备包括：苯甲酰基异硫氰酸酯在有机溶剂中与胺r1nh2反应得到中间体c；中间体c在碱性条件下于醇溶剂中裂解苯甲酰基得到中间体d。该步骤中采用的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，有机溶剂为水、甲醇或乙醇。
[0022]
所述目标产物f的制备包括：中间体b和中间体d在碱性条件下，于醇性溶剂中进行hantzsch噻唑关环反应，得到中间体e；将e在强酸条件下脱去boc保护基，蒸干可得目标产物f。其中，该步骤中采用的碱为碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶，采用的醇性溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇。
[0023]
本发明还提供一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物的制备方法，包括步骤：
[0024]
2,4-二溴噻唑在碱性条件下与胺r1nh2发生亲核取代反应，合成中间体g；中间体g与硼酸酯在催化剂作用下发生偶联反应，合成中间体h；对中间体h进行脱boc保护基处理，获得目标产物f。其中，中间体g、h以及硼酸酯的结构式依次为：
[0025]
具体地，2,4-二溴噻唑在碱性条件下与胺发生亲核取代反应得到g，其在pdcl2(dppf)条件下与硼酸偶联得到h，h在强酸条件下脱去boc保护基得到化合物f。目标产物f在
制备过程中采用的碱为碳酸钾、三乙胺、dipea，所采用的溶剂为二氯甲烷、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、二氧六环或水。
[0026]
本发明还提供一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物的制备方法，包括步骤：
[0027]
3-乙酰吲哚在碱性条件下与碘代物r
2-i发生乌尔曼(ullmann)偶联反应，合成中间体i；中间体i与溴化铜发生溴代反应，合成中间体j；中间体j与4-吗啉硫代甲酰胺在碱性条件下发生hantzsch噻唑环合反应，合成目标产物k。其中，中间体i、j、k的结构式依次为：
[0028]
具体地，3-乙酰吲哚在碱性条件下与碘代物发生ullmann偶联反应得到中间体i，中间体i于chcl3/etoac/meoh(1/1/0.1,v/v/v)中使用溴化铜进行溴代得到中间体j；在碱性条件下，中间体j与4-吗啉硫代甲酰胺于醇性溶剂中进行hantzsch噻唑环合反应得到目标产物k。目标产物k在制备过程中采用的碱为氢化钠或吡啶，采用的溶剂为dmso、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇。
[0029]
本发明还提供一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物的制备方法，包括步骤：
[0030]
化合物17与r2x在碱性条件下经亲核取代反应得到目标产物m；r2x中的x为卤素。其中，目标产物m的结构式为其中，目标产物m合成过程过程中使用的碱为氢化钠、dmap，使用的溶剂为dmf、四氢呋喃或二氯甲烷。
[0031]
本发明还提供一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物的制备方法，包括步骤：
[0032]
化合物41和液溴发生亲电取代反应，合成中间体p；中间体p和r
3-b(oh)2发生偶联反应，合成中间体r；对中间体r进行脱去boc保护基处理，获得目标产物s。其中，中间体p、r及目标产物s的结构式依次为：及目标产物s的结构式依次为：
[0033]
具体地，化合物41在液溴作用下，于非极性溶剂中发生亲电取代反应得到化合物p；化合物p在pdcl2(dppf)条件下与取代硼酸r
3-b(oh)2进行偶联得到化合物r，接着r强酸作用下脱去boc可得化合物s。在目标产物s制备过程中，采用的碱为碳酸氢钠、碳酸钾，采用的溶剂为1,4-二氧六环、水、二氯甲烷。
[0034]
本发明还提供一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物的制备方法，包括步骤：
[0035]
化合物t和液溴发生亲电取代反应，合成中间体u；中间体u和和3-甲氧基苯基硼酸发生偶联反应，合成中间体v；对中间体v进行脱去boc保护基处理，获得目标产物w。中间体
t、u、v及目标产物w的结构式依次为：t、u、v及目标产物w的结构式依次为：
[0036]
化合物t在液溴作用下，于非极性溶剂中发生亲电取代反应得到化合物u，化合物u在pdcl2(dppf)条件下与3-甲氧基苯基硼酸偶联得到化合物v，接着v强酸作用下脱去boc可得化合物w。所述过程中使用的碱可能为碳酸氢钠、碳酸钾，所使用的溶剂为1,4-二氧六环、水、二氯甲烷。
[0037]
本发明还提供一种上述4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物在制备lsd1抑制剂中的应用。
[0038]
因此，经试验证明：本发明提供的上述4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物具有抑制lsd1的作用，为寻找一类新的基于lsd1靶点的创新药物发现开辟一条新途径。
具体实施方式
[0039]
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。若未特别指明，以下实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
[0040]
实施例1化合物1的制备
[0041]
本实施例提供一种化合物1，该化合物的结构式及制备方法如下：
[0042][0043]
1)b的制备
[0044]
取3-乙酰吲哚(1g,6.28mmol)溶于15ml四氢呋喃中，在冰浴搅拌下加入氢化钠(含量为60％,503mg,12.56mmol)，接着转至室温搅拌30min，加入boc酸酐(2.8ml,12.56mmol)，反应2h后减压蒸干反应液，饱和氯化钠溶液和二氯甲烷萃取(100ml
×
3)，将有机层除水后蒸干得1.6g a；将a(1.6g,6.17mmol)溶于chcl3/etoac/meoh(20.0ml,1/1/0.1)的混合溶剂中，加入溴化铜(2.1g,6.17mmol)、吡啶(250μl,1.23mmol)，80℃回流6h，得到白色固体b1.4 g，将脱掉boc的b1核磁确认。产率：70％；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.48(d,j＝3.2hz,1h),8.18
–
8.13(m,1h),7.53
–
7.48(m,1h),7.27
–
7.20(m,2h),4.65(s,2h).
[0045]
2)d的制备
[0046][0047]
0℃下向溶于二氯甲烷(15ml)的苯甲酰基异硫氰酸酯(824μl,6.13mmol)中加入1-boc-4-氨基哌啶(1.5g,7.35mmol)，而后转入室温搅拌2h，将析出的固体抽滤，并用石油醚洗涤(10ml
×
3)，得到2.2g中间体c1；第二步以etoh/h2o(20.0ml,3/1)为溶剂，加入上步中间体c1(2.2g,6.05mmol)、碳酸钾(1.7g,12.11mmol)，80℃回流4h，得1.4g产物d1，产率：89％；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57(s,1h),6.88(brs,2h),4.18
–
3.98(m,1h),3.86
–
3.71(m,2h),2.94
–
2.77(m,2h),1.93
–
1.68(m,2h),1.39(s,9h),1.29
–
1.09(m,2h).
[0048]
3)化合物1的制备
[0049][0050]
b(300mg,0.89mmol)、d1(276mg,1.06mmol)、吡啶(143μl,1.77mmol)于15ml无水乙醇中，80℃搅拌4h，将其冷却至室温20min，将析出晶体滤去并蒸干滤液，以饱和氯化钠溶液和二氯甲烷萃取(50ml
×
3)，柱层析纯化得到黄色油状物275mg；将上步产物溶于5ml乙酸乙酯中，搅拌下加入4m的氯化氢乙酸乙酯溶液(4ml)脱boc，常温搅拌4h，将反应体系蒸干，而后将其溶于10ml无水甲醇，加入500mg碳酸氢钠中和残余的盐酸，将固体滤去，减压蒸干滤液后以二氯甲烷和水萃取(25ml
×
3)，除水、蒸干得到105mg终产物，产率：62％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(s,1h),8.77(brs,1h),8.56(s,1h),7.98(d,j＝7.8hz,1h),7.71(d,j＝2.6hz,1h),7.43(d,j＝7.9hz,1h),7.23
–
7.02(m,2h),6.80(s,1h),4.14
–
3.80(m,1h),3.47
–
3.17(m,2h),3.16
–
2.86(m,2h),2.26
–
2.08(m,2h),1.92
–
1.62(m,2h).
[0051]
实施例2化合物2的制备
[0052]
本实施例提供一种化合物2，该化合物的结构式如下：
[0053][0054]
化合物2的制备方法与实施例1中化合物1的制备基本相同，不同之处在于终产物以盐酸/乙酸乙酯溶液脱boc后将溶剂蒸干即可，产率：60％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.77(s,1h),10.43(brs,1h),9.79(s,1h),9.60(s,1h),8.24(s,1h),7.84(d,j＝7.7hz,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.27
–
7.11(m,2h),7.04(s,1h),5.03
–
4.72(m,1h),3.63
–
3.53(m,1h),3.51
–
3.39(m,1h),3.38
–
3.23(m,2h),2.42
–
2.27(m,1h),2.19
–
1.99(m,1h).
[0055]
实施例3化合物3的制备
[0056]
本实施例提供一种化合物3，该化合物的结构式如下：
[0057][0058]
化合物3的制备方法参见实施例1中化合物1的制备过程，产品为白色固体。不同之处在于终产物以三氟乙酸脱boc后将溶剂蒸干，得到三氟乙酸盐，产率：64％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.30(s,1h),8.86(s,2h),8.34(s,1h),7.99(d,j＝7.8hz,1h),7.75(d,j＝2.6hz,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.27
–
7.02(m,2h),6.86(s,1h),4.88
–
4.66(m,1h),4.33
–
4.18(m,2h),4.15
–
3.94(m,2h).
[0059]
实施例4化合物4的制备
[0060]
本实施例提供一种化合物4，该化合物的结构式如下：
[0061][0062]
化合物4的制备方法参见实施例1中化合物1的制备过程，产率：67％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.78(s,1h),9.88(brs,1h),8.11(s,1h),7.82(d,j＝7.8hz,1h),7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.33
–
7.03(m,2h),7.00(s,1h),2.05
–
1.94(m,2h),1.93
–
1.86(m,1h),1.81
–
1.68(m,2h),1.61
–
1.53(m,1h),1.45
–
1.32(m,4h),1.29
–
1.12(m,1h).
[0063]
实施例5化合物5的制备
[0064]
本实施例提供一种化合物5，该化合物的结构式如下：
[0065][0066]
化合物5的制备方法参见实施例2中化合物2的制备过程，产率：62％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.70(s,1h),10.88(s,1h),9.92(brs,1h),8.28(s,1h),7.85(d,j＝7.4hz,1h),7.49(d,j＝7.9hz,1h),7.30
–
7.06(m,2h),6.99(s,1h),4.36
–
4.20(m,1h),3.51
–
3.43(m,2h),3.19
–
2.98(m,2h),2.75(s,3h),2.32
–
2.18(m,2h),2.08
–
1.87(m,2h).
[0067]
实施例6化合物6的制备
[0068]
本实施例提供一种化合物6，该化合物的结构式如下：
[0069][0070]
化合物6的制备方法参见实施例2中化合物2的制备过程，产率：60％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.75(s,1h),9.93(brs,1h),9.09(s,1h),8.85(s,1h),8.17(s,1h),7.84(d,j＝7.9hz,1h),7.50(d,j＝8.0hz,1h),7.26
–
7.10(m,2h),7.01(s,1h),3.56
–
3.47(m,2h),3.32
–
3.12(m,2h),3.11
–
2.70(m,2h),2.07
–
1.97(m,1h),1.98
–
1.86(m,2h),1.59
–
1.37(m,2h).
[0071]
实施例7化合物7的制备
[0072]
本实施例提供一种化合物7，该化合物的结构式如下：
[0073][0074]
化合物7的制备方法参见实施例2中化合物2的制备过程，产率：68％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.81(s,1h),9.89(brs,1h),8.26(s,3h),8.09(s,1h),7.84(d,j＝7.9hz,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.31
–
7.10(m,2h),7.03(s,1h),4.12
–
4.00(m,1h),3.24
–
3.05(m,1h),1.97
–
1.83(m,4h),1.83
–
1.75(m,4h).
[0075]
实施例8化合物8的制备
[0076]
本实施例提供一种化合物8，该化合物的结构式如下：
[0077][0078]
化合物8的制备方法参见实施例1中化合物1的制备过程，产率：66％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(s,1h),7.97(d,j＝7.2hz,1h),7.67(d,j＝2.6hz,1h),7.45
–
7.33(m,1h),7.24
–
7.16(m,2h),6.64(s,1h),5.64(brs,1h),4.05
–
3.95(m,2h),3.78
–
3.60(m,1h),3.59
–
3.46(m,2h),2.37
–
2.07(m,3h),1.73
–
1.46(m,1h).
[0079]
实施例9化合物9的制备
[0080]
本实施例提供一种化合物9，该化合物的结构式如下：
[0081][0082]
化合物9的制备方法参见实施例1中化合物1的制备过程，产率：69％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.76(s,1h),9.80(brs,1h),8.12(s,1h),7.83(d,j＝7.9hz,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.30
–
7.12(m,2h),7.01(s,1h),4.04
–
3.65(m,2h),3.49
–
3.40(m,2h),3.30(t,j＝11.1hz,2h),2.10
–
1.83(m,1h),1.78
–
1.54(m,2h),1.41
–
1.15(m,2h).
[0083]
实施例10化合物10的制备
[0084]
本实施例提供一种化合物10，该化合物的结构式如下：
[0085][0086]
化合物10的制备方法参见实施例1中化合物1的制备过程，产率：65％。1h nmr
(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),10.26(s,1h),8.06(d,j＝7.7hz,1h),7.82(d,j＝2.6hz,1h),7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,1h),7.36(t,j＝7.7hz,2h),7.22
–
7.07(m,2h),7.00(s,1h),6.98
–
6.95(m,1h).
[0087]
实施例11化合物11的制备
[0088]
本实施例提供一种化合物11，该化合物的结构式如下：
[0089][0090]
化合物11的制备方法参见实施例1中化合物1的制备过程，产率：61％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.97(brs,1h),11.56(s,1h),9.67(s,1h),8.73(d,j＝8.4hz,1h),8.52(d,j＝4.9hz,1h),8.09
–
7.99(m,2h),7.97
–
7.93(m,1h),7.47(d,j＝8.2hz,1h),7.25(s,1h),7.21
–
7.10(m,2h).
[0091]
实施例12化合物12的制备
[0092]
本实施例提供一种化合物12，该化合物的结构式如下：
[0093][0094]
化合物12的制备方法参见实施例1中化合物1的制备过程，产率：59％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.25(s,1h),9.75(s,1h),8.05(d,j＝7.7hz,1h),7.76(d,j＝2.5hz,1h),7.58
–
7.49(m,2h),7.44(d,j＝7.9hz,1h),7.21
–
7.02(m,2h),6.86(s,1h),6.82
–
6.61(m,2h),2.86(s,6h).
[0095]
实施例13化合物13的制备
[0096]
本实施例提供一种化合物13，该化合物的结构式如下：
[0097][0098]
化合物13的制备方法参见实施例3中化合物3的制备过程，产率：54％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(s,1h),10.10(s,1h),9.85(brs,1h),8.05(d,j＝7.7hz,1h),7.84
–
7.70(m,1h),7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝7.9hz,1h),7.27
–
7.08(m,2h),7.04(d,j＝8.5hz,2h),6.93(s,1h),3.84
–
3.69(m,2h),3.58
–
3.47(m,2h),3.27
–
3.12(m,2h),3.01
–
2.89(m,2h),2.87(s,3h).
[0099]
实施例14化合物14的制备
[0100]
本实施例提供一种化合物14，该化合物的结构式如下：
[0101]
[0102]
化合物14的制备方法参见实施例2中化合物2的制备过程，产率：61％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.72(s,1h),11.03(s,1h),9.50(brs,1h),8.15(s,1h),7.91(d,j＝7.9hz,1h),7.47(d,j＝7.9hz,1h),7.26
–
7.05(m,2h),6.98(s,1h),4.17
–
3.93(m,2h),3.54
–
3.27(m,2h),2.85(s,6h).
[0103]
实施例15化合物15的制备
[0104]
本实施例提供一种化合物15，该化合物的结构式如下：
[0105][0106]
化合物15的制备方法参见实施例1中化合物1的噻唑环合制备过程，不同之处在于此步只需要硫脲环合即可，产率：67％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),8.00(d,j＝7.9hz,1h),7.63(s,1h),7.41(d,j＝7.9hz,1h),7.21
–
7.03(m,2h),6.92(s,2h),6.68(s,1h).
[0107]
实施例16化合物16的制备
[0108]
本实施例提供一种化合物16，该化合物的结构式如下：
[0109][0110]
化合物16的制备方法参见实施例1中化合物1的制备过程，不同之处在于制备硫脲中间体，0℃下向溶于二氯甲烷(15ml)的苯甲酰基异硫氰酸酯(824μl,6.13mmol)中加入哌啶(788μl,7.97mmol)，转至常温搅拌2h，将析出的固体抽滤并收集；第二步将上步中间体溶于etoh/h2o(20ml,3/1)，加入氢氧化钠(489mg,12.22mmol)，80℃搅拌8h，反应液蒸干、柱层析纯化(v
pe
:v
etoac
＝3:1)，可得360mg产物；随后噻唑环合参见实施例1中化合物1的制备过程，产率：51％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.82(s,1h),8.39
–
8.18(m,1h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.31
–
7.12(m,2h),7.09(s,1h),3.96
–
3.65(m,4h),1.99
–
1.19(m,6h).
[0111]
实施例17化合物17的制备
[0112]
本实施例提供一种化合物17，该化合物的结构式如下：
[0113]
化合物17的制备方法参见实施例16中化合物16的制备过程，产率：50％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.59(s,1h),8.06(s,1h),7.93(d,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.22
–
7.09(m,2h),7.08(s,1h),3.86
–
3.72(m,4h),3.69
–
3.59(m,4h).
[0114]
实施例18化合物18的制备
[0115]
本实施例提供一种化合物18，该化合物的结构式如下：
[0116][0117]
化合物18的制备方法参见实施例16中化合物16的制备过程，产率：55％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),8.03(d,j＝7.3hz,1h),7.68
–
7.61(m,1h),7.39(d,j＝7.2hz,1h),7.30
–
7.12(m,2h),6.70(s,1h),4.01
–
3.73(m,4h),2.96
–
2.08(m,4h).
[0118]
实施例19化合物19的制备
[0119]
本实施例提供一种化合物19，该化合物的结构式如下：
[0120][0121]
化合物19的制备方法参见实施例16中化合物16的制备过程，不同之处在于化合物19脱去boc后将溶剂蒸干，即可得粉末状产物，产率：59％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),8.99(s,2h),8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.75(d,j＝2.6hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),7.17
–
7.06(m,2h),7.05(s,1h),3.73
–
3.68(m,4h),3.33
–
3.28(m,4h).
[0122]
实施例20化合物20的制备
[0123]
本实施例提供一种化合物20，该化合物的结构式如下：
[0124][0125]
化合物20的制备方法参见实施例19中化合物19的制备过程，产率：60％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),10.20(s,1h),8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.75(d,j＝2.4hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),7.17
–
7.08(m,2h),7.06(s,1h),4.24
–
4.04(m,2h),3.63
–
3.47(m,2h),3.43
–
3.35(m,2h),3.26
–
3.16(m,2h),2.89(s,3h).
[0126]
实施例21化合物21的制备
[0127]
本实施例提供一种化合物21，该化合物的结构式如下：
[0128][0129]
化合物21的制备方法参见实施例19化合物19的制备过程，产率：53％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.40(s,1h),11.34(s,1h),8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.82(d,j＝2.6hz,1h),7.43(d,j＝7.9hz,1h),7.19
–
7.07(m,2h),7.08(s,1h),4.23
–
4.05(m,2h),3.67
–
3.55
(m,4h),3.24
–
3.12(m,4h),1.30(t,j＝7.2hz,3h).
[0130]
实施例22化合物22的制备
[0131]
本实施例提供一种化合物22，该化合物的结构式如下：
[0132][0133]
化合物22的制备方法参见实施例16中化合物16的制备过程，不同之处在于终产物以氯化氢乙酸乙酯溶液脱boc后将溶剂蒸干所得为盐酸盐。产率：58％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),8.39(s,3h),8.00(s,1h),7.94(d,j＝7.7hz,1h),7.46(d,j＝7.9hz,1h),7.19
–
7.10(m,2h),7.04(s,1h),4.20
–
4.14(m,2h),3.37
–
3.26(m,3h),2.13
–
2.06(m,2h),1.79
–
1.69(m,2h).
[0134]
实施例23化合物23的制备
[0135]
本实施例提供一种化合物23，该化合物的结构式如下：
[0136][0137]
化合物23的制备方法参见实施例22中化合物22的制备过程，产率：56％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.75(s,1h),8.31(s,3h),8.22(d,j＝14.6hz,1h),7.87(d,j＝6.4hz,1h),7.49(d,j＝7.9hz,1h),7.23
–
7.11(m,2h),7.07(s,1h),4.27
–
4.19(m,2h),3.48
–
3.12(m,2h),2.92
–
2.58(m,2h),2.02
–
1.90(m,3h),1.46
–
1.35(m,2h).
[0138]
实施例24化合物24的制备
[0139]
本实施例提供一种化合物24，该化合物的结构式如下：
[0140][0141]
化合物24的制备方法参见实施例19中化合物19的制备过程，产率：62％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.28(s,1h),8.06(s,3h),8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.74(d,j＝2.6hz,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.20
–
7.02(m,2h),6.95(s,1h),3.96
–
3.59(m,2h),3.54
–
3.23(m,2h),1.98
–
1.66(m,4h),1.40(s,3h).
[0142]
实施例25化合物25的制备
[0143]
本实施例提供一种化合物25，该化合物的结构式如下：
[0144][0145]
化合物25的制备方法参见实施例19中化合物19的制备过程，产率：62％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.60(s,1h),9.61(s,2h),8.07(s,1h),7.92(d,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.24
–
7.08(m,2h),7.03(s,1h),4.36
–
4.06(m,2h),3.88
–
3.69(m,2h),3.44
–
3.35(m,2h),3.28
–
3.22(m,2h),2.32
–
2.13(m,2h).
[0146]
实施例26化合物26的制备
[0147]
本实施例提供一种化合物26，该化合物的结构式如下：
[0148][0149]
化合物26的制备方法参见实施例16中化合物16的制备过程，产率：64％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(s,1h),8.05
–
7.87(m,1h),7.58(d,j＝2.5hz,1h),7.35
–
7.27(m,1h),7.18
–
7.08(m,2h),6.55(s,1h),3.97
–
3.78(m,2h),3.61(t,j＝6.2hz,2h),2.90
–
2.76(m,2h),2.70
–
2.61(m,2h),2.40(s,3h),2.14
–
1.93(m,2h).
[0150]
实施例27化合物27的制备
[0151]
本实施例提供一种化合物27，该化合物的结构式如下：
[0152][0153]
化合物27的制备方法参见实施例16中化合物16的制备过程，产率：57％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(s,1h),8.14
–
8.10(m,1h),7.76(d,j＝2.6hz,1h),7.47
–
7.43(m,1h),7.30
–
7.25(m,2h),6.68(s,1h),3.67
–
3.61(m,2h),3.53
–
3.48(m,2h),2.49
–
2.44(m,2h),1.75
–
1.71(m,2h),1.66
–
1.60(m,4h),1.53
–
1.46(m,2h).
[0154]
实施例28化合物28的制备
[0155]
本实施例提供一种化合物28，该化合物的结构式如下：
[0156][0157]
化合物28的制备方法参见实施例22中化合物22的制备过程，产率：54％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.59(s,1h),11.18(s,1h),7.97(d,j＝7.0hz,1h),7.45(d,j＝7.9hz,1h),7.20
–
7.06(m,2h),6.99(s,1h),4.11(t,j＝6.6hz,2h),3.53
–
3.37(m,2h),3.16(s,3h),2.85(s,3h),2.84(s,3h).
[0158]
实施例29化合物29的制备
[0159]
本实施例提供一种化合物29，该化合物的结构式及制备方法如下：
[0160][0161]
化合物29的制备方法如下：第一步，取2,4-二溴噻唑(500mg,2.06mmol)于50ml茄形烧瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺(15ml)，搅拌下加入三乙胺(572μl,4.12mmol)、4-(4-哌啶基)吗啉(526mg,3.09mmol)，90℃回流8h，向体系中加入10ml冰水搅拌20min，将析出的固体抽滤、水洗(10ml
×
3)、烘干，得到550mg中间体g1，产率：82％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.40(s,1h),4.14
–
3.93(m,2h),3.86
–
3.61(m,4h),3.17
–
2.88(m,2h),2.72
–
2.41(m,4h),2.46
–
2.34(m,1h),2.05
–
1.89(m,2h),1.75
–
1.43(m,2h)；以50ml两颈烧瓶为容器，取g1(500mg,1.50mmol)、1-boc-吲哚-3-硼酸频哪醇酯(775mg,2.26mmol)、pdcl2(dppf)(56mg,0.08mmol)、碳酸钾(416mg,3.01mmol)，将体系在氮气保护下注入1,4-dioxane/h2o(20ml,5/1)，90℃搅拌10h，经柱层析纯化得到300mg黄色油状液体h1；随后将h1以三氟乙酸脱去boc，蒸干后得到183mg固体，产率：54％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(s,1h),8.10
–
7.94(m,1h),7.62(d,j＝2.6hz,1h),7.47
–
7.30(m,1h),7.24
–
7.15(m,2h),6.67(s,1h),4.23
–
3.96(m,2h),3.94
–
3.57(m,4h),3.30
–
2.89(m,2h),2.69
–
2.46(m,4h),2.47
–
2.32(m,1h),2.05
–
1.83(m,2h),1.75
–
1.55(m,2h).
[0162]
实施例30化合物30的制备
[0163]
本实施例提供一种化合物30，该化合物的结构式如下：
[0164][0165]
化合物30的制备方法参见实施例29中化合物29的制备过程，产率：50％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(s,1h),9.99(s,1h),8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.76(d,j＝2.6hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),7.18
–
7.08(m,2h),7.06(s,1h),4.28
–
4.00(m,2h),3.67
–
3.58(m,3h),3.34
–
3.16(m,3h),2.21
–
2.01(m,2h),1.93
–
1.78(m,2h),1.71
–
1.55(m,1h),1.51
–
1.20(m,5h),1.18
–
1.08(m,1h).
[0166]
实施例31化合物31的制备
[0167]
本实施例提供一种化合物31，该化合物的结构式如下：
[0168]
[0169]
化合物31的制备方法参见实施例29中化合物29的制备过程，产率：49％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.24(s,1h),8.03(d,j＝7.8hz,1h),7.72(d,j＝2.5hz,1h),7.41(d,j＝7.9hz,1h),7.20
–
7.02(m,2h),6.92(s,1h),4.22
–
3.96(m,2h),3.16
–
2.99(m,3h),2.86
–
2.81(m,3h),2.08
–
1.91(m,2h),1.72
–
1.57(m,7h),1.50
–
1.39(m,2h).
[0170]
实施例32化合物32的制备
[0171]
本实施例提供一种化合物32，该化合物的结构式如下：
[0172][0173]
化合物32的制备方法参见实施例29中化合物29的制备过程，产率：58％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.30(s,1h),10.09(brs,1h),7.98(d,j＝7.9hz,1h),7.74(d,j＝2.6hz,2h),7.43(d,j＝7.9hz,1h),7.22
–
6.96(m,2h),6.84(s,1h),3.91
–
3.80(m,4h),3.79
–
3.70(m,2h),3.44(t,j＝6.2hz,2h),3.40
–
3.33(m,4h).
[0174]
实施例33化合物33的制备
[0175]
本实施例提供一种化合物33，该化合物的结构式如下：
[0176][0177]
化合物33的制备方法参见实施例29中化合物29的制备过程，产率：45％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.65(s,1h),8.11(s,1h),7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),7.42(s,1h),7.24
–
7.09(m,2h),7.06(s,1h),6.90(brs,1h),4.35
–
4.00(m,2h),3.34(t,j＝12.6hz,2h),2.48
–
2.39(m,1h),1.96
–
1.85(m,2h),1.79
–
1.62(m,2h).
[0178]
实施例34化合物34的制备
[0179]
本实施例提供一种化合物34，该化合物的结构式及制备方法如下：
[0180][0181]
化合物34的制备如下：3-乙酰吲哚(2g,12.56mmol)，30mldmso，氢化钠(603mg,25.13mmol)搅拌30min，随后加入脯氨酸(145mg,1.26mmol)、碘化亚铜(120mg,0.63mmol)、碘苯(2.8ml,25.13mmol)，120℃搅拌48h，经柱层析纯化得到1g固体i1，产率：34％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(d,j＝7.5hz,1h),8.24(s,1h),7.89
–
7.77(m,6h),7.67
–
7.58(m,2h),2.88(s,3h)；第二步取100ml茄形烧瓶，加入i1(1g,4.25mmol)、溴化铜(1.4g,6.38mmol)，以chcl3/etoac/meoh(20ml,1/1/0.1)为溶剂，80℃回流6h，经柱层析纯化得
670mg中间体j1；接下来进行噻唑环合，投料为j1(400mg,1.27mmol)、4-吗啉硫代甲酰胺(223mg,1.53mmol)、吡啶(206μl,2.55mmol)，80℃反应4h，经萃取、蒸干、柱层析纯化(v
pe
:v
etoac
＝10:1)得136mg终产物，产率：40％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.17
–
8.02(m,1h),7.82(s,1h),7.61
–
7.46(m,5h),7.41
–
7.32(m,1h),7.31
–
7.17(m,2h),6.78(s,1h),3.90
–
3.71(m,4h),3.64
–
3.51(m,4h).
[0182]
实施例35化合物35的制备
[0183]
本实施例提供一种化合物35，该化合物的结构式如下：
[0184][0185]
化合物35的制备方法参见实施例34中化合物34的制备过程，产率：46％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.64
–
8.53(m,1h),8.31(d,j＝8.1hz,1h),8.17(s,1h),8.10(d,j＝7.1hz,1h),7.89
–
7.76(m,1h),7.55(d,j＝8.2hz,1h),7.45
–
7.28(m,2h),7.24
–
7.11(m,1h),6.84(s,1h),3.99
–
3.77(m,4h),3.66
–
3.41(m,4h).
[0186]
实施例36化合物36的制备
[0187]
本实施例提供一种化合物36，该化合物的结构式如下：
[0188][0189]
化合物36的制备方法参见实施例34中化合物34的制备过程，产率：42％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.02
–
7.95(m,1h),7.68(s,1h),7.42
–
7.26(m,3h),7.23
–
7.11(m,2h),7.04
–
6.87(m,2h),6.69(s,1h),3.80(s,3h),3.79
–
3.75(m,4h),3.52
–
3.41(m,4h).
[0190]
实施例37化合物37的制备
[0191]
本实施例提供一种化合物37，该化合物的结构式及制备方法如下：
[0192][0193]
化合物37的制备方法如下：取17(200mg,0.70mmol)，加入10ml n,n-二甲基甲酰胺使之溶解，0℃下边搅拌边加入氢化钠(含量60％,56mg,1.40mmol)，转至常温搅拌30min，然后加入对氟氰基苯(148mg,1.05mmol)，继续搅拌2h，加入10ml冰水搅拌30min，将析出的固
体抽滤、水洗(10ml
×
3)，而后将固体进一步以二氯甲烷和水萃取(25ml
×
3)、除水、蒸干即可，得到230mg产物，产率：83％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.15
–
8.01(m,1h),7.84
–
7.77(m,3h),7.70
–
7.64(m,2h),7.62
–
7.57(m,1h),7.38
–
7.28(m,2h),6.81(s,1h),3.93
–
3.72(m,4h),3.57
–
3.44(m,4h).
[0194]
实施例38化合物38的制备
[0195]
本实施例提供一种化合物38，该化合物的结构式如下：
[0196][0197]
化合物38的制备方法参见实施例37中化合物37的制备过程，产率：80％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.44
–
8.33(m,2h),8.13
–
8.06(m,1h),7.84(s,1h),7.75
–
7.68(m,2h),7.67
–
7.62(m,1h),7.41
–
7.29(m,2h),6.84(s,1h),3.95
–
3.81(m,4h),3.70
–
3.52(m,4h).
[0198]
实施例39化合物39的制备
[0199]
本实施例提供一种化合物39，该化合物的结构式及制备方法如下：
[0200][0201]
化合物39的制备方法如下：向17(300mg,1.05mmol)中加入15ml四氢呋喃，于冰浴下加入氢化钠(84mg,2.10mmol)反应30min，随后加入3-(三氟甲基)溴苄(241μl,1.58mmol)，常温搅拌4h，经柱层析纯化，得到185mg固体，产率：56％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(d,j＝7.6hz,1h),7.96(s,1h),7.68
–
7.59(m,2h),7.57
–
7.49(m,2h),7.47
–
7.42(m,1h),7.22
–
7.10(m,2h),7.03(s,1h),5.59(s,2h),3.83
–
3.70(m,4h),3.55
–
3.43(m,4h).
[0202]
实施例40化合物40的制备
[0203]
本实施例提供一种化合物40，该化合物的结构式如下：
[0204][0205]
化合物40的制备方法参见实施例39中化合物39的制备过程，产率：53％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.12
–
7.89(m,1h),7.63(s,1h),7.34
–
7.27(m,1h),7.24
–
7.18(m,2h),7.14
–
7.07(m,2h),6.90
–
6.77(m,2h),6.71(s,1h),5.27(s,2h),3.90
–
3.83(m,4h),3.77(s,
1h),3.59
–
3.48(m,4h).
[0206]
实施例41化合物41的制备
[0207]
本实施例提供一种化合物41，该化合物的结构式及制备方法如下：
[0208][0209]
化合物41的制备方法如下：将17(300mg,1.05mmol)中溶于15ml二氯甲烷中，常温下加入三乙胺(219μl,1.58mmol)、boc酸酐(484μl,2.10mmol)、4-二甲氨基吡啶(13mg,0.11mmol)，继续搅拌2h，经柱层析纯化得到380mg产物，产率：94％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(d,j＝7.8hz,1h),8.14(d,j＝8.2hz,1h),8.01(s,1h),7.42
–
7.36(m,1h),7.36
–
7.30(m,2h),3.88
–
3.67(m,4h),3.52
–
3.43(m,4h),1.66(s,9h).
[0210]
实施例42化合物42的制备
[0211]
本实施例提供一种化合物42，该化合物的结构式如下：
[0212][0213]
化合物42的制备方法参见实施例41中化合物41的制备过程，产率：90％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝7.8hz,1h),8.13(s,1h),7.98(d,j＝8.2hz,1h),7.91
–
7.85(m,2h),7.45
–
7.27(m,5h),3.80
–
3.70(m,4h),3.54
–
3.44(m,4h),2.30(s,3h).
[0214]
实施例43化合物43的制备
[0215]
本实施例提供一种化合物43，该化合物的结构式及制备方法如下：
[0216][0217]
化合物43的制备方法如下：将17(500mg,1.75mmol)溶于15ml thf，搅拌下加入氢化钠(140mg,3.50mmol)并反应30min，随后加入4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(934mg,2.63mmol)，于70℃、氮气保护下搅拌24h，经柱层析纯化得到180mg油状物o1。将上步所得o1溶于10ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸常温反应4h脱去boc，将反应液蒸干后得到89mg产物，产率：26％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.86(s,1h),8.54(s,1h),8.07(d,j＝8.0hz,1h),7.77(s,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.24(t,j＝7.6hz,1h),7.16(t,j＝7.4hz,1h),7.04(s,1h),4.89
–
4.67(m,1h),3.92
–
3.62(m,4h),3.60
–
3.37(m,6h),3.24
–
3.12(m,1h),2.27
–
2.04(m,4h).
[0218]
实施例44化合物44的制备
[0219]
本实施例提供一种化合物44，该化合物的结构式如下：
[0220][0221]
化合物44的制备方法参见实施例39中化合物39的制备过程，产率：81％，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.05(d,j＝7.9hz,1h),7.73(s,1h),7.45(d,j＝8.1hz,1h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),7.12(t,j＝7.5hz,1h),6.96(s,1h),3.81(s,3h),3.78
–
3.72(m,4h),3.53
–
3.41(m,4h).
[0222]
实施例45化合物45的制备
[0223]
本实施例提供一种化合物45，该化合物的结构式及制备方法如下：
[0224][0225]
化合物45的制备方法如下：将41(1g,2.59mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，加入碳酸氢钠(545mg,6.49mmol)，将液溴(173μl,3.37mmol)溶于1ml 1,4-二氧六环中，0℃搅拌下滴加，随后转至常温搅拌10min，经柱层析纯化可得溴代物p 785mg，产率：60％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(s,1h),8.19
–
8.09(m,2h),3.96
–
3.77(m,4h),3.64
–
3.38(m,4h),1.69(s,9h).取p(500mg,1.08mmol)、4-硝基苯硼酸(270mg,1.62mmol)、pdcl2(dppf)(40mg,0.05mmol)、碳酸钾(298mg,2.15mmol)于50ml耐压瓶中，加入1,4-dioxane/h2o(15ml,5/1)使之溶解，90℃搅拌10h，经柱层析纯化，紧接着将其以三氟乙酸反应4h脱boc，将反应液蒸干得到99mg产物，产率45％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.37(s,1h),8.07(d,j＝8.8hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.46
–
7.42(m,1h),7.42
–
7.36(m,2h),7.10(t,j＝7.5hz,1h),6.94(t,j＝7.5hz,1h),3.79
–
3.73(m,4h),3.57
–
3.48(m,4h).
[0226]
实施例46化合物46的制备
[0227]
本实施例提供一种化合物46，该化合物的结构式如下：
[0228][0229]
化合物46的制备方法参见实施例45中化合物45的制备过程，产率：42％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.47
–
7.33(m,5h),7.29
–
7.22(m,1h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),7.05(t,j＝7.5hz,1h),3.94
–
3.78(m,4h),3.67
–
3.43(m,4h).
[0230]
实施例47化合物47的制备
[0231]
本实施例提供一种化合物47，该化合物的结构式如下：
[0232][0233]
化合物47的制备方法参见实施例45中化合物45的制备过程，产率：38％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(s,1h),7.38(d,j＝8.0hz,1h),7.31
–
7.25(m,1h),7.19(d,j＝2.6hz,1h),7.15(s,1h),7.10(t,j＝7.6hz,1h),7.05
–
7.00(m,2h),6.96(t,j＝7.5hz,1h),3.77
–
3.67(m,4h),3.56
–
3.42(m,4h).
[0234]
实施例48化合物48的制备
[0235]
本实施例提供一种化合物48，该化合物的结构式如下：
[0236][0237]
化合物48的制备方法参见实施例45中化合物45的制备过程，产率：39％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.38
–
7.19(m,4h),7.14(t,j＝7.5hz,1h),7.10
–
7.02(m,1h),6.62(d,j＝8.5hz,2h),3.93
–
3.69(m,4h),3.60
–
3.43(m,4h),2.93(s,6h).
[0238]
实施例49化合物49的制备
[0239]
本实施例提供一种化合物49，该化合物的结构式如下：
[0240][0241]
化合物49的制备方法参见实施例45中化合物45的制备过程，产率：50％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.36
–
7.23(m,3h),7.16(t,j＝7.6hz,1h),7.10
–
7.02(m,2h),6.82
–
6.77(m,2h),3.90
–
3.81(m,4h),3.79(s,3h),3.65
–
3.46(m,4h).
[0242]
实施例50化合物50的制备
[0243]
本实施例提供一种化合物50，该化合物的结构式如下：
[0244][0245]
化合物50的制备方法参见实施例45中化合物45的制备过程，产率：48％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.37(d,j＝7.9hz,1h),7.26
–
7.15(m,2h),7.07(t,j＝7.6hz,1h),6.96
–
6.88(m,2h),6.86
–
6.77(m,2h),3.78
–
3.72(m,
4h),3.56(s,3h),3.49
–
3.44(m,4h).
[0246]
实施例51化合物51的制备
[0247]
本实施例提供一种化合物51，该化合物的结构式如下：
[0248][0249]
化合物51的制备方法参见实施例45中化合物45的制备过程，产率：46％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.37(d,j＝8.1hz,1h),7.22
–
7.16(m,1h),7.12
–
7.05(m,4h),6.94(t,j＝7.5hz,1h),3.82(s,3h),3.79
–
3.67(m,4h),3.51
–
3.40(m,4h).
[0250]
实施例52化合物52的制备
[0251]
本实施例提供一种化合物52，该化合物的结构式如下：
[0252][0253]
化合物52的制备方法参见实施例45中化合物45的制备过程，产率：48％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝8.1hz,1h),7.16(d,j＝2.5hz,1h),7.07(t,j＝7.5hz,1h),6.95(t,j＝7.5hz,1h),6.80
–
6.77(m,3h),4.24
–
4.19(m,4h),3.84
–
3.68(m,4h),3.57
–
3.39(m,4h).
[0254]
实施例53化合物53的制备
[0255]
本实施例提供一种化合物53，该化合物的结构式及制备方法如下：
[0256][0257]
化合物53的制备方法如下：取t1(1g,2.41mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，加入碳酸氢钠(404mg,4.81mmol)，将液溴(160μl,3.13mmol)溶于1ml 1,4-二氧六环中，0℃搅拌下缓慢滴加，随后转至常温搅拌10min，经柱层析纯化可得u1 719mg；接着取u1(500mg,1.01mmol)、3-甲氧基苯硼酸(231mg,1.52mmol)、pdcl2(dppf)(38mg,0.05mmol)、碳酸钾(280mg,2.02mmol)置于50ml耐压瓶中，加入1,4-dioxane/h2o(20ml,5/1)，90℃反应10h，经柱层析纯化得到黄色油状物v1 195mg；随后将v1以4ml三氟乙酸脱去boc，将反应液蒸干得到化合物53，产率：37％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝8.1hz,1h),7.25(d,j＝2.5hz,1h),7.15(t,j＝7.9hz,1h),7.08
–
7.03(m,3h),6.90
–
6.83(m,2h),6.77
–
6.72(m,2h),3.50(s,3h).
[0258]
实施例54化合物54的制备
[0259]
本实施例提供一种化合物54，该化合物的结构式如下：
[0260][0261]
化合物54的制备方法参见实施例53中化合物53的制备过程，不同之处在于化合物54在脱去boc时并成三氟乙酸盐，产率：41％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.23(s,1h),9.05(s,2h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.38(d,j＝8.1hz,1h),7.27
–
7.21(m,2h),7.08(t,j＝7.3hz,1h),6.96
–
6.90(m,2h),6.86
–
6.82(m,2h),3.80
–
3.66(m,4h),3.58(s,3h),3.39
–
3.25(m,4h).
[0262]
实施例55化合物55的制备
[0263]
本实施例提供一种化合物55，该化合物的结构式如下：
[0264][0265]
化合物55的制备方法参见实施例54中化合物54的制备过程，产率：39％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.23(s,1h),8.02(s,3h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.38(d,j＝8.1hz,1h),7.25(d,j＝2.6hz,1h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),7.08(t,j＝7.5hz,1h),6.93(t,j＝7.5hz,1h),6.89(d,j＝7.6hz,1h),6.83
–
6.79(m,2h),4.09
–
3.98(m,2h),3.56(s,3h),3.39
–
3.32(m,1h),3.24
–
3.17(m,2h),2.08
–
1.88(m,2h),1.71
–
1.63(m,2h).
[0266]
实施例56化合物56的制备
[0267]
本实施例提供一种化合物56，该化合物的结构式如下：
[0268][0269]
化合物56的制备方法参见实施例54中化合物54的制备过程，产率：43％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.25(s,1h),7.85(s,3h),7.50(d,j＝8.0hz,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.31
–
7.24(m,1h),7.20(t,j＝7.8hz,1h),7.08(t,j＝7.5hz,1h),6.97
–
6.85(m,2h),6.83
–
6.77(m,2h),4.03
–
3.98(m,2h),3.55(s,3h),3.13(t,j＝12.3hz,2h),2.83
–
2.78(m,2h),1.98
–
1.63(m,2h),1.39
–
1.33(m,2h),1.24
–
1.23(m,1h).
[0270]
lsd1抑制活性测定
[0271]
实验方法：样品为上述实施例制备的化合物(如表1所示)。样品储备液：分别称取样品1～2mg，用dmso(二甲基亚砜)溶解成浓度为10mm的母液，实验时用dmso稀释至需要测定浓度。分别将样品与从大肠杆菌表达体系中纯化获得的人源复合体蛋白lsd1/corest孵育，随后加入由吉尔生化(上海)有限公司制备的底物h3k4me2孵育反应30min。孵育结束后，加入荧光染料amplex red和辣根过氧化物酶hrp反应5min，随后使用envision酶标仪(perkinelmer,waltham,ma,usa)测定荧光信号(e
x
＝535nm，em＝595nm)，并计算其抑制率，
结果如表1所示。具体地，抑制率计算公式如下：
[0272][0273]
其中，上述抑制率计算公式中的“样品组荧光强度”、“标准组荧光强度”和“空白组荧光强度”均是采用参照上述实验方法测得的荧光强度数值，不同之处在于：在相同条件下，“样品组荧光强度”的测定对象是含待测上述化合物的样品液，“标准组荧光强度”的测定对象是标准液，且该标准液与所述样品液相比不含有样品。“空白组荧光强度”的测定对象是不含lsd1/corest复合体蛋白和h3k4me2多肽的空白样品。部分化合物ic
50
值如表1所示。结果表明：该系列化合物对lsd1均具有良好的抑制活性。
[0274]
表1本发明实施例中部分代表性化合物对lsd1的抑制活性
[0275]
化合物ic
50
(μm)化合物ic
50
(μm)化合物ic
50
(μm)14.23
±
0.0521.41
±
0.0332.55
±
0.0543.44
±
0.0453.98
±
0.0862.78
±
0.0672.86
±
0.1081.23
±
0.0391.09
±
0.05105.46
±
0.10115.03
±
0.09122.84
±
0.07132.78
±
0.10150.31
±
0.04167.92
±
0.04170.98
±
0.01181.35
±
0.01191.01
±
0.02211.81
±
0.01222.45
±
0.10231.90
±
0.01241.92
±
0.03251.71
±
0.01262.31
±
0.05271.73
±
0.01283.35
±
0.02290.65
±
0.01300.65
±
0.02310.39
±
0.01324.43
±
0.01330.57
±
0.01431.59
±
0.03440.31
±
0.02452.93
±
0.10463.42
±
0.01481.13
±
0.01490.64
±
0.03500.47
±
0.03510.64
±
0.02520.63
±
0.01530.10
±
0.01540.16
±
0.01550.13
±
0.02560.19
±
0.01
ꢀꢀ
[0276]
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

技术特征：
1.一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物，其特征在于：包括结构通式i所示的4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物或其药学上可接受的盐：其中，基团r1为氨基、c
1-c
10
n-单取代胺基、c
1-c
10
n,n-双取代胺基、氮杂4～8元脂肪环系、苯胺基、取代苯胺基或杂芳香胺基；基团r2为h、c
1-c8直链或支链烷基、磺酰基、甲酸酯基、苯基、取代苯基、杂芳香基、苄基或取代苄基；基团r3为h、苯基、取代苯基或杂芳香基。2.根据权利要求1所述的4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物，其特征在于：基团r1选自以下基团中的一个：3.根据权利要求1或2所述的4-(3-吲哚基1,3-噻唑类化合物，其特征在于：基团r2选自以下基团中的一个：以下基团中的一个：以下基团中的一个：h。
4.根据权利要求1或2所述的4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物，其特征在于：基团r3选自以下基团中的一个：自以下基团中的一个：h。5.根据权利要求1所述的4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物，其特征在于：它为结构通式如所述通式ⅰ所示且具有下列基团的化合物中的一个：
6.根据权利要求1所述的4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物，其特征在于：所述药学可接受的盐为三氟乙酸盐、硫酸盐、盐酸盐或甲磺酸盐。
7.一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物的制备方法，包括步骤：中间体b的制备：3-乙酰吲哚在碱性条件下进行boc保护合成中间体a，该中间体a与溴化铜发生溴代反应，合成中间体b；中间体d的制备：苯甲酰基异硫氰酸酯与胺r1nh2反应，合成中间体c；中间体c在碱性条件下水解，合成中间体d；其中，胺r1nh2中的基团r1为氨基、c
1-c
10
n-单取代胺基、c
1-c
10
n,n-双取代胺基、氮杂4～8元脂肪环系、苯胺基、取代苯胺基或杂芳香胺基；目标产物f的制备：中间体d和中间体d在碱性条件下进行hantzsch噻唑关环反应合成中间体e；对中间体e进行脱去boc保护基处理，获得目标产物f；。其中，所述中间体a、b、c、d、e、f的结构式依次为：其中，所述中间体a、b、c、d、e、f的结构式依次为：8.一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物的制备方法，包括步骤：原料与r2x在碱性条件下经亲核取代反应得到目标产物m，其中，所述原料的结构式为r2x中的基团r2为h、c
1-c8直链或支链烷基、磺酰基、甲酸酯基、苯基、取代苯基、杂芳香基、苄基或取代苄基；基团x为卤素，其中，目标产物m的结构式为9.一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物的制备方法，包括步骤：原料化合物和液溴发生亲电取代反应，合成中间体p；中间体p和r3b(oh)2发生偶联反应，合成中间体r；对中间体r进行脱去boc保护基处理，获得目标产物s；其中，所述原料化合物的结构式为r
3-b(oh)2中的基团r3为h、苯基、取代苯
基或杂芳香基；所述中间体p、r及目标产物s的结构式依次为：基或杂芳香基；所述中间体p、r及目标产物s的结构式依次为：10.一种权利要求1～8任一项所述的4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物在制备lsd1抑制剂中的应用。

技术总结
本发明提供了一种4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物及其制备方法和应用。4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物包括结构通式所示的4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，基团R1为氨基、C


技术研发人员：余斌 宋宜辉
受保护的技术使用者：郑州大学
技术研发日：2023.06.30
技术公布日：2023/9/19