一种非均相偶联催化剂的制备方法及其应用与流程

1.本发明属于化学及新材料技术领域，具体涉及一种非均相催化剂的制备方法及其应用。


背景技术：

2.最近数十年来，钯催化剂获得了飞速发展，已成功地应用于多种类型c-c和c-杂原子键生成的偶联反应，对有机合成化学意义重大。与其他金属催化的偶联反应相比，钯催化的偶联反应具有反应条件温和、可耐受多种活性官能团、产率高以及对潮气不敏感等优点，广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域。然而，在反应完成后，均相的钯催化剂难以从反应体系中分离，导致后处理纯化困难，且产物中往往含有较多钯，影响产品品质，特别是日化产品、制药以及电子工业中，关于产物中残留金属的含量要求很严格；此外价格昂贵的钯难以回收，导致成本过高。因此均相钯催化剂在工业中的应用受到了很大限制。
3.解决上述问题的一个有效方法是利用非均相催化剂替代传统的均相催化剂。谭必恩有报道使用scholl偶联反应(cn102887991 b)制备了有机多孔聚合物，并以其为载体制备的偶联催化剂具有较好的催化性能，然而scholl偶联反应需要在氧化性条件下完成，不适合含磷配体(容易被氧化而失活)的交联，而且难以放大生产。tao li使用苯、三苯基膦、二甲醇所甲醛为原料由fridel-craft反应制备了一种含磷聚合物，并以此为载体负载了氯化钯，得到的催化剂在简单底物的suzuki反应中具有较好的活性和钯留存率，可以实现套用(adv.mater.2012,24,3390
–
3395)。但是tao li的该款催化剂制备过程安全风险高，无法放大生产，无法实现工业应。并且在含有杂原子的底物的偶联反应使用实践中，该款催化剂暴露出了负载不牢固、钯流失率高、难以套用的缺点。


技术实现要素：

4.本发提供一种非均相偶联催化剂的制备方法及其应用，该催化剂负载牢固，具有高效的催化效率，底物适用范围广，而且多次循环使用后活性不会有明显降低。
5.一方面，本发明提供一种非均相催化剂，其特征在于，其由芳环化合物与双齿膦配体分散在二卤化物或二卤化物等价物的溶液中，在路易斯酸的催化下，通过fridel-craft烷基化反应获得催化剂载体，该催化剂载体再经过钯盐负载后制得。
6.优选的，所述双齿膦配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(binap)、二苯基膦二茂铁(dppf)、1,1'-联苯醚-2,2'-双二苯膦(dpephos)、二苯基膦乙烷(dppe)、二苯基膦丙烷(dppp)或二苯基膦丁烷(dppd)。
7.优选的，所述芳环化合物选自苯、甲苯、联苯或萘。
8.优选的，所述二卤化物选自二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、对二苄氯或对二苄溴；所述二卤化物等价物选自二甲醇缩甲醛。
9.优选的，所述路易斯酸选自三氯化铝、无水三氯化铁、四氯化钛、三氟化硼、三氯化硼或三溴化硼。
10.优选的，所述钯盐选自氯化钯、硝酸钯、醋酸钯或双二亚苄基丙酮钯。
11.另一方面，本发明提供一种非均相催化剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
12.(1)将芳环化合物与双齿膦配体分散在二卤化物或二卤化物等价物的溶液中，在路易斯酸的催化下，通过fridel-craft烷基化反应获得催化剂载体粗品，温度具体控制过程为：升温至35-45℃，恒温反应2-12小时；升温至55-65℃，恒温反应2-12小时；
13.(2)催化剂载体粗品经打浆，离心或过滤后干燥得催化剂载体；
14.(3)将钯盐溶解于溶剂中形成盐溶液，将步骤(2)得到的催化剂载体加入到盐溶液中；
15.(4)将步骤(3)得到的体系升温至50-100℃，保温反应；
16.(5)将步骤(4)得到的母液抽滤，洗涤，干燥后得到前述非均相催化剂。
17.优选的，所述双齿膦配体为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(binap)、二苯基膦二茂铁(dppf)、1,1'-联苯醚-2,2'-双二苯膦(dpephos)、二苯基膦乙烷(dppe)、二苯基膦丙烷(dppp)或二苯基膦丁烷(dppd)。
18.优选的，所述芳环化合物选自苯、甲苯、联苯或萘。
19.优选的，所述二卤化物选自二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、对二苄氯或对二苄溴；所述二卤化物等价物选自二甲醇缩甲醛。
20.优选的，所述路易斯酸选自三氯化铝、无水三氯化铁、四氯化钛、三氟化硼、三氯化硼或三溴化硼；所述钯盐选自氯化钯、硝酸钯、醋酸钯或双二亚苄基丙酮钯。
21.另一方面，本发明提供前述的非均相催化剂用于suzuki偶联反应或miyaura偶联反应的用途。
22.本发明的非均相催化剂具有如下有益效果：1、负载牢固，具有高效的催化效率，多次循环使用后活性不会有明显下降；2、底物适用范围广，在多杂原子底物上表现出来更高的pd留存率和循环使用潜力；3、催化剂的制备与后处理工艺简单安全，可实现公斤级生产和工业化应用。
具体实施方式
23.实施例1非均相催化剂的制备
24.反应釜中，将甲苯(0.74kg)和binap(1.3kg)溶于到1,2-二氯乙烷(7.4l)，在17-25℃分批加入三氯化铝(4.0kg)，然后依次在40℃和60℃保温2小时；保温结束后加入稀盐酸(24.0l)淬灭反应，升温至70℃，打浆12小时；抽滤，收集滤饼依次用甲醇(30.0l)和丙酮(20.0l)在70℃打浆3小时，收集滤饼干燥后得到催化剂载体。
25.将醋酸钯(43.0g)溶于丙酮(4.2l)，室温搅拌1小时，至溶液完全澄清；将催化剂载体(700.0g)加入到醋酸钯溶液中，升温至70℃保温反应；抽滤，收集滤饼用丙酮(4.2l)打浆后抽滤，滤饼干燥后得非均相催化剂。
26.实验例1溴苯和苯硼酸的suzuki偶联反应
[0027][0028]
将实施例1提供的非均相催化剂用于溴苯和苯硼酸的suzuki偶联反应，其中溴苯
为1.57g(10.0mmol)，苯硼酸为1.82g(15.0mmol)，碳酸钾为4.1g(30.0mmol)，非均相催化剂0.6g，etoh为30ml，水为20ml，反应温度70℃，反应时间为1小时。反应液中产品含量99.1％。将所述非均相催化剂过滤后，依次用水和丙酮充分洗涤所述催化剂，而后进行干燥，进而进行循环使用。所述非均相催化剂循环使用6次后催化性能无明显变化。
[0029]
实验例2对甲氧基溴苯和苯硼酸的suzuki偶联反应
[0030][0031]
将实施例1提供的非均相催化剂用于对甲氧基溴苯和苯硼酸的suzuki偶联反应，其中对甲氧基溴苯为1.87g(10.0mmol)，苯硼酸为1.82g(15.0mmol)，碳酸钾为4.1g(30.0mmol)，非均相催化剂0.6g，etoh为30ml，水为20ml，反应温度70℃，反应时间为0.5小时。反应液中产品含量92.8％。将所述非均相催化剂过滤后，依次用水和丙酮充分洗涤所述催化剂，而后进行干燥，进而进行循环使用。所述非均相催化剂循环使用6次后催化性能无明显变化。
[0032]
实验例3对乙酰基溴苯和苯硼酸的suzuki偶联反应
[0033][0034]
将实施例1提供的非均相催化剂用于对乙酰基溴苯和苯硼酸的suzuki偶联反应，其中对乙酰基溴苯为2.00g(10.0mmol)，苯硼酸为1.82g(15.0mmol)，碳酸钾为4.1g(30.0mmol)，非均相催化剂0.6g，etoh为30ml，水为20ml，反应温度70℃，反应时间为1小时。反应液中产品含量87.1％。将所述非均相催化剂过滤后，依次用水和丙酮充分洗涤所述催化剂，而后进行干燥，进而进行循环使用。所述非均相催化剂循环使用6次后催化性能无明显变化。
[0035]
实验例4溴苯和联硼酸频那醇酯的miyaura偶联反应
[0036][0037]
将上述实施例提供的非均相催化剂用于溴苯和联硼酸频那醇酯的miyaura偶联反应，其中溴苯为3.14g(20.0mmol)，联硼酸频那醇酯为5.33g(21.0mmol)，醋酸钾为5.88g(60.0mmol)，非均相催化剂0.8g，二氧六环为25ml，反应温度100℃，反应时间为1小时。反应液中产品含量88.7％。将所述非均相催化剂过滤后，依次用水和丙酮充分洗涤所述催化剂，而后进行干燥，进而进行循环使用。所述非均相催化剂循环使用6次后催化性能无明显变化。
[0038]
实验例5对甲氧基溴苯和联硼酸频那醇酯的miyaura偶联反应
[0039][0040]
将上述实施例提供的非均相催化剂用于对甲氧基溴苯和联硼酸频那醇酯的miyaura偶联反应，其中对甲氧基溴苯为3.74g(20.0mmol)，联硼酸频那醇酯为5.33g
(21.0mmol)，醋酸钾为5.88g(60.0mmol)，非均相催化剂0.8g，二氧六环为25ml，反应温度100℃，反应时间为2小时。反应液中产品含量82.0％。将所述非均相催化剂过滤后，依次用水和丙酮充分洗涤所述催化剂，而后进行干燥，进而进行循环使用。所述非均相催化剂循环使用6次后催化性能无明显变化。
[0041]
对比例1
[0042][0043]
将tao li报导(adv.mater.2012,24,3390
–
3395)催化剂(lt cat.)用于6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶和联硼酸频哪醇酯的miyaura偶联反应，其中6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶为78g(3.97mmol)，联硼酸频那醇酯为131g(5.16mmol)，醋酸钾117g(11.92mmol)，催化剂15.6g，二氧六环300ml。反应温度为85℃，反应时间为2.5小时。反应液中产品含量91.1％。
[0044]
将前述非均相催化剂过滤后，依次用二氧六环、水和甲醇充分洗涤所述催化剂，而后进行干燥，进而进行循环使用。其中6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶为78g(3.97mmol)，联硼酸频那醇酯为131g(5.16mmol)，醋酸钾117g(11.92mmol)，回收催化剂15.6g，二氧六环300ml。反应温度为85℃，反应时间为6小时。反应液中产品含量82.3％。相比新鲜催化剂，回收催化剂反应的反应液中产品含量明显下降且转化速度明显变慢。进一步地，icp-ms测试显示该催化剂的新鲜状态中pd含量4.3wt％，其回收状态中pd含量2.0wt％。
[0045][0046]
将本技术所述非均相催化剂用于6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶和联硼酸频哪醇酯的miyaura偶联反应，其中6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶为78g(3.97mmol)，联硼酸频那醇酯为131g(5.16mmol)，醋酸钾117g(11.92mmol)，催化剂15.6g，二氧六环300ml。反应温度为85℃，反应时间为3小时。反应液中产品含量91.6％。
[0047]
第一次套用：将前述非均相催化剂过滤后，依次用二氧六环、水和甲醇充分洗涤所述催化剂，而后进行干燥，进而进行循环使用。其中6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶为78g(3.97mmol)，联硼酸频那醇酯为131g(5.16mmol)，醋酸钾117g(11.92mmol)，回收催化剂15.6g，二氧六环300ml。反应温度为85℃，反应时间为3小时。反应液中产品含量90.8％。
[0048]
第二次套用：将所述非均相催化剂过滤后，依次用二氧六环、水和甲醇充分洗涤所述催化剂，而后进行干燥，进而进行循环使用。其中6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶为78g(3.97mmol)，联硼酸频那醇酯为131g(5.16mmol)，醋酸钾117g(11.92mmol)，回收催化剂15.6g，二氧六环300ml。反应温度为85℃，反应时间为3小时。反应液中产品含量90.4％。
[0049]
第三次套用：将所述非均相催化剂过滤后，依次用二氧六环、水和甲醇充分洗涤所述催化剂，而后进行干燥，进而进行循环使用。其中6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶为78g(3.97mmol)，联硼酸频那醇酯为131g(5.16mmol)，醋酸钾117g(11.92mmol)，回收催化剂15.6g，二氧六环300ml。反应温度为85℃，反应时间为3小时。反应液中产品含量82.3％，回收催化剂反应开始出现反应液中产品含量下降。
[0050]
进一步地，icp-ms测试显示新鲜催化剂中pd含量3.0wt％，三次套用后回收催化剂pd含量1.7wt％。相比lt cat.，本发明中的新款催化剂在多杂原子底物上表现出来更高的pd留存率，具有更高的套用次数，并且可以实现大规模制备。

技术特征：
1.一种非均相催化剂，其特征在于，其由芳环化合物与双齿膦配体分散在二卤化物或二卤化物等价物的溶液中，在路易斯酸的催化下，通过fridel-craft烷基化反应获得催化剂载体，该催化剂载体再经过钯盐负载后制得。2.根据权利要求1所述的非均相催化剂，其特征在于，所述双齿膦配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、二苯基膦二茂铁、1,1'-联苯醚-2,2'-双二苯膦、二苯基膦乙烷、二苯基膦丙烷或二苯基膦丁烷。3.根据权利要求1或2所述的非均相催化剂，其特征在于，所述芳环化合物选自苯、甲苯、联苯或萘。4.根据权利要求1或2所述的非均相催化剂，其特征在于，所述二卤化物选自二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、对二苄氯或对二苄溴；所述二卤化物等价物选自二甲醇缩甲醛。5.根据权利要求1或2所述的非均相催化剂，其特征在于，所述路易斯酸选自三氯化铝、无水三氯化铁、四氯化钛、三氟化硼、三氯化硼或三溴化硼。6.根据权利要求1或2所述的非均相催化剂，其特征在于，所述钯盐选自氯化钯、硝酸钯、醋酸钯或双二亚苄基丙酮钯。7.一种非均相催化剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将芳环化合物与双齿膦配体分散在二卤化物或二卤化物等价物的溶液中，在路易斯酸的催化下，通过fridel-craft烷基化反应获得催化剂载体粗品，温度具体控制过程为：升温至35-45℃，恒温反应2-12小时；升温至55-65℃，恒温反应2-12小时；(2)催化剂载体粗品经打浆，离心或过滤后干燥得催化剂载体；(3)将钯盐溶解于溶剂中形成盐溶液，将步骤(2)得到的催化剂载体加入到盐溶液中；(4)将步骤(3)得到的体系升温至50-100℃，保温反应；(5)将步骤(4)得到的母液抽滤，洗涤，干燥后得到前述非均相催化剂。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述双齿膦配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、二苯基膦二茂铁、1,1'-联苯醚-2,2'-双二苯膦、二苯基膦乙烷、二苯基膦丙烷或二苯基膦丁烷。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述芳环化合物选自苯、甲苯、联苯或萘。10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述二卤化物选自二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、对二苄氯或对二苄溴；所述二卤化物等价物选自二甲醇缩甲醛。11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自三氯化铝、无水三氯化铁、四氯化钛、三氟化硼、三氯化硼或三溴化硼；所述钯盐选自氯化钯、硝酸钯、醋酸钯或双二亚苄基丙酮钯。12.权利要求1所述的非均相催化剂用于suzuki偶联反应或miyaura偶联反应的用途。

技术总结
本发明公开了一种非均相催化剂的制备方法及其应用，其由芳环化合物与双齿膦配体分散在二卤化物或二卤化物等价物的溶液中，在路易斯酸的催化下，通过Fridel-Craft烷基化反应获得催化剂载体，该催化剂载体再经过钯盐负载后制得。所述非均相催化剂具有如下特点：1、负载牢固，具有高效的催化效率，多次循环使用后活性不会有明显下降；2、底物适用范围广，在多杂原子底物上表现出来更高的Pd留存率和循环使用潜力；3、催化剂的制备与后处理工艺简单安全，可实现公斤级生产和工业化应用。可实现公斤级生产和工业化应用。


技术研发人员：郑海荣 王苑先
受保护的技术使用者：南京药石科技股份有限公司
技术研发日：2022.03.09
技术公布日：2023/9/20