一种含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物及其制备方法与应用

1.本发明涉及化合物农药技术领域，具体地说是涉及一种含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.异噁唑啉类衍生物及其取代化合物具有农用杀菌、杀虫、抗病毒和除草等活性，从而在绿色农药方面得到广泛的应用。例如，2014年宁国慧合成的3,5-二取代的异噁唑啉类衍生物是一种高效、广谱的农用杀菌剂(宁国慧等，有机化学，2014，34(09):1800)，目标化合物对黄瓜灰霉、番茄早疫、花生褐斑、油菜菌核、苹果轮纹、小麦赤霉、辣椒疫霉、水稻纹枯等8种真菌具有很好的防效，表现出了广谱的抑菌活性。先后开发了多个杀菌剂，如抗菌药物磺胺甲基异噁唑及苯唑西林。由于异噁唑啉类化合物具有高效、低毒和对环境友好等优点，因此，异噁唑啉类化合物仍然是当今绿色农药创制的一个热点。然而，现有的异噁唑啉类化合物或制备方法复杂，或活性待提高，因此，需开发新型的异噁唑啉类化合物用于防治植物致病菌。


技术实现要素：

3.本发明的目的之一是提供一种含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐。
4.本发明的目的之二是提供一种含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物的制备方法。
5.本发明的目的之三是提供一种含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐在农业杀菌剂方面的应用。
6.本发明的目的之四是提供一种农药组合物。
7.本发明的目的之一是这样实现的：
8.一种含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐，其化学结构式如式(i)所示：
[0009][0010][0011]
其中，r选自c1～c6直链或支链烷基、卤素取代的c1～c6直链或支链烷基、c3～c6环烷基、c1～c6直链或支链烷基取代的c3～c6环烷基、卤素取代的c3～c6环烷基、苯基、c1～c6直链或支链烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、卤素取代的c1～c6直链或支链烷基苯基、苯基
c1～c6直链或支链烷基。
[0012]
可选地，所述r为c1～c4直链或支链烷基，单卤素单取代的c1～c4直链或支链烷基；优选地，所述r为c1～c4直链或支链烷基；更优选地，所述r为甲基、乙基、丙基或异丙基；更优选地，所述r为丙基。
[0013]
可选地，所述r为c3～c6环烷基，c1～c4直链或支链烷基取代的c3～c6环烷基，卤素单取代或双取代的c3～c6环烷基；优选地，所述r为c3～c6环烷基，c1～c4直链或支链烷基单取代的c3～c6环烷基，卤素单取代的c3～c6环烷基；优选地，所述r为环己基，c1～c6直链或支链烷基取代的环己基，卤素单取代或双取代的环己基；优选地，所述r为环己基，c1～c4直链或支链烷基单取代的环己基，卤素单取代的环己基；更优选地，所述r为环己基。
[0014]
可选地，所述r为苯基，c1～c4直链或支链烷基取代的苯基，卤素取代的苯基；优选地，所述r为苯基，c1～c4直链或支链烷基单取代的苯基，卤素单取代的苯基；优选地，所述r为苯基，卤素单取代的苯基；更优选地，所述r为苯基，甲苯基，氯元素取代的苯基；更优选地，所述r为苯基或4-甲基苯基。
[0015]
可选地，所述r为卤素取代的c1～c4直链或支链烷基苯基；优选地，所述r为卤素取代的甲苯基或乙苯基。
[0016]
可选地，所述r为苯基c1～c4直链或支链烷基；优选地，所述r为苯基乙基。
[0017]
优选地，含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐选自以下化合物中的一种：
[0018][0019][0020]
本发明的目的之二是这样实现的：
[0021]
上述含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
[0022]
(a)将1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮即化合物b与取代苯甲醛
反应，得到1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮，即化合物c；
[0023]
(b)将1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮即化合物c与盐酸羟胺反应，得到化合物e，即目标化合物(i)。
[0024]
反应方程式为：
[0025][0026]
上述反应的具体步骤包括：
[0027]
(a)将1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮、取代苯甲醛和naoh溶于乙醇和水的混合溶剂中，并于室温反应6-10h，得到1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮；其中，1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮、取代苯甲醛和naoh的用量比为1mmol：1.0-1.3mmol：0.3-0.5g；
[0028]
(b)将1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮溶于乙醇和水的混合溶剂中，搅拌下加入盐酸羟胺和naoh，并于室温反应20-28h，得到目标化合物(i)；其中，1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮、盐酸羟胺和naoh的摩尔比为1：1.0-1.3：2.5-3.5。
[0029]
更具体地，将化合物b(1mmol)、取代苯甲醛(1.2mmol)和0.4g的naoh加入旋瓶中，加15ml的乙醇和5ml的水溶解，室温下反应，约8h,反应液为浅黄色溶液。反应完成后旋除乙醇，加入冰水，有黄色固体析出，纯化得化合物c。
[0030]
具体地，将纯化的化合物c(1mmol)溶于15ml的乙醇和5ml的水中，搅拌下加入naoh(3mmol)和盐酸羟胺(1.2mmol)，室温下反应。tlc监测，约24h。反应完成后，旋干乙醇，加入冰水，析出黄色固体，抽滤，晾干。得到的黄色固体用石油醚：乙酸乙酯＝10:1柱层析得到最终产物异噁唑啉e即目标化合物(i)。
[0031]
前述各步骤中，各反应原料用量可参照本领域技术人员已知的反应用量。
[0032]
本发明的目的之三是这样实现的：
[0033]
上述的含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐在农业杀菌剂方面的应用。所述杀菌剂用于防治植物病害。
[0034]
优选地，所述植物病害为黄瓜霜霉病。
[0035]
可选地，单独使用式(i)所示的3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-芳基异噁唑啉类化合物用作杀菌剂。
[0036]
可选地，将式(i)所示的3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-芳基异噁唑啉类化合物与具有杀菌活性的其他化合物联合使用用作杀菌剂。
[0037]
本发明的目的之四是这样实现的：
[0038]
一种农药组合物，其包括活性组分以及一种或多种农业上可接受的载体，所述活性组分包括式(i)所示的3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-芳基异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐。
[0039]
本发明的3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-芳基异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐制备方法简单，产率高，成本低，所得3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋
喃-5-基)-5-芳基异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐对黄瓜霜霉病表现出较高的活性，具有良好的防治效果，可作为植物杀菌剂的备选药物，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
[0040]
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
[0041]
在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
[0042]
实施例1
[0043]
1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮(c)的合成：
[0044][0045]
将化合物b(1mmol)、取代苯甲醛(1.2mmol)和0.4g的naoh加入旋瓶中，加15ml的乙醇和5ml的水溶解，反应液为浅黄色溶液。反应完成后旋除乙醇，加入冰水，纯化有黄色固体c析出。
[0046]
实施例2
[0047]
3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(3-硝基苯基)异噁唑啉(e1)的合成：
[0048][0049]
将纯化的化合物c(1mmol)溶于15ml的乙醇和5ml的水中，搅拌下加入naoh(3mmol)和盐酸羟胺(1.2mmol)，室温下反应。tlc监测，约24h。反应完成后，旋干乙醇，加入冰水，析出黄色固体，抽滤，晾干。得到的黄色固体用石油醚：乙酸乙酯＝10:1柱层析得到化合物e,异噁唑啉的产率分别为12.3％。
[0050]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),8.16(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),7.75(d,j＝7.7hz,1h),7.55(t,j＝7.9hz,1h),7.22(s,1h),6.99(s,1h),5.80(dd,j＝10.9,7.4hz,1h),3.90(s,3h),3.85(dd,j＝16.5,11.0hz,1h),3.31(dd,j＝16.5,7.4hz,1h),3.03(d,j＝1.8hz,2h),1.52(d,j＝5.5hz,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ171.02,163.11,149.50,144.96,130.05,129.56,128.97(d,j＝19.9hz),126.97,120.57,115.90,109.19,96.04,88.96,56.23,43.20,28.39.hr-ms-esi m/z calcd for c
20h20
n2o5[m+h]
+
369.1450,found 369.1441.
[0051]
实施例3
calcd for c
21h23
no3[m+h]
+
338.1756,found 338.1744.
[0066]
实施例6
[0067]
3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-苯基异噁唑啉(e5)的合成：
[0068][0069]
化合物e5的制备方法与实施例2类似。
[0070]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.38(dt,j＝15.1,7.4hz,4h),7.32(d,j＝7.0hz,1h),7.24(s,1h),6.99(s,1h),5.70(dd,j＝10.8,8.1hz,1h),3.90(s,3h),3.74(dd,j＝16.4,10.9hz,1h),3.31(dd,j＝16.4,8.1hz,1h),3.04(s,2h),1.52(d,j＝3.8hz,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ191.14,153.07,145.03,135.99,129.27,129.03,128.86,128.23,125.93,119.69,111.53,90.09,61.06,59.27,56.20,42.76,28.35.hr-ms-esi m/z calcd for c
20h21
no3[m+h]
+
324.1600,found324.1591.
[0071]
实施例7
[0072]
3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(4-氟苯基)异噁唑啉(e6)的合成：
[0073][0074]
化合物e6的制备方法与实施例2类似。
[0075]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.36(dd,j＝8.5,5.4hz,2h),7.23(s,1h),7.05(t,j＝8.6hz,2h),6.98(s,1h),5.67(dd,j＝10.6,8.2hz,1h),3.89(s,3h),3.73(dd,j＝16.4,10.8hz,1h),3.27(dd,j＝16.5,8.0hz,1h),3.03(s,2h),1.52(d,j＝3.7hz,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ190.92,164.07,162.43,153.14,145.04,131.76,129.21,128.28,127.65,119.66,115.97,115.83,111.62,90.09,60.99,58.62,56.19,42.74,28.32.hr-ms-esi m/z calcd for c
20h20
fno3[m+h]
+
342.1505,found 342.1493.
[0076]
实施例8
[0077]
3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(4-氯苯基)异噁唑啉(e7)的合成：
[0078][0079]
化合物e7的制备方法与实施例2类似。
[0080]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.36
–
7.29(m,4h),7.23(s,1h),6.98(s,1h),5.67(dd,j＝10.8,7.9hz,1h),3.89(s,3h),3.74(dd,j＝16.4,10.9hz,1h),3.25(dd,j＝16.4,7.8hz,1h),3.03(s,2h),1.52(d,j＝4.0hz,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ156.21,149.62,144.89,
139.90,134.09,129.04,128.26,127.36,122.06,117.01,109.52,88.84,81.62,56.14,43.78,43.15,28.33.hr-ms-esi m/z calcd for c
20h20
clno3[m+h]
+
358.1210,found 358.1208.
[0081]
实施例9
[0082]
3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(3-甲基苯基)异噁唑啉(e8)的合成：
[0083][0084]
化合物e8的制备方法同实施例2。
[0085]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.26(dd,j＝7.6,3.8hz,2h),7.22(s,1h),7.19(d,j＝7.6hz,1h),7.13(d,j＝7.5hz,1h),7.01(s,1h),5.68(dd,j＝10.8,8.2hz,1h),3.91(s,3h),3.74(dd,j＝16.4,10.9hz,1h),3.32(dd,j＝16.4,8.1hz,1h),3.05(s,2h),2.37(s,3h),1.54(d,j＝3.6hz,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ156.26,149.37,144.79,141.22,138.60,129.00,128.73,128.12,126.59,123.05,122.29,116.95,109.26,88.80,82.43,56.07,43.71,43.12,28.33,21.54.hr-ms-esi m/z calcd for c
21h23
no3[m+h]
+
338.1756,found 338.1746.
[0086]
实施例10
[0087]
3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(2-溴苯基)异噁唑啉(e9)的合成：
[0088][0089]
化合物e9的制备方法与实施例2类似。
[0090]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝7.9hz,2h),7.32(t,j＝7.6hz,1h),7.22(s,1h),7.16(td,j＝7.8,1.4hz,1h),6.98(s,1h),5.95(dd,j＝11.0,6.6hz,1h),3.95(s,1h),3.90(s,3h),3.16(dd,j＝16.6,6.6hz,1h),3.02(d,j＝3.3hz,2h),1.51(d,j＝7.5hz,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ156.17,149.52,144.81,140.97,132.83,129.42,128.16,127.95,127.05,121.97,120.95,117.10,109.29,88.86,81.32,56.09,43.48,43.09,28.33.hr-ms-esi m/z calcd for c
20h20
brno3[m+h]
+
402.0705,found 402.0695.
[0091]
实施例11
[0092]
3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(3-硝基苯基)异噁唑啉(e10)的合成：
[0093][0094]
化合物e10的制备方法与实施例2类似。
[0095]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.47(dd,j＝10.8,4.2hz,1h),7.26
–
7.23(m,1h),7.21(s,1h),7.12(t,j＝7.5hz,1h),7.06
–
7.00(m,1h),6.96(s,1h),5.91(dd,j＝10.9,7.4hz,1h),3.87(s,3h),3.78(dd,j＝16.5,11.0hz,1h),3.25(dd,j＝16.5,7.3hz,1h),3.00(d,j＝1.5hz,2h),1.49(d,j＝5.5hz,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ156.46,149.49,144.81,129.66(d,j＝8.1hz),128.16,127.32,124.52,122.03,117.03,115.58,115.44,109.29,88.84,76.58,56.07,43.10,28.33.hr-ms-esi m/z calcd for c
20h20
fno3[m+h]
+
342.1505,found 342.1504.
[0096]
实施例12
[0097]
3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(4-溴苯基)异噁唑啉(e11)的合成：
[0098][0099]
化合物e11的制备方法与实施例2类似。
[0100]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝8.3hz,2h),7.27(d,j＝6.7hz,2h),7.23(s,1h),6.97(s,1h),5.66(dd,j＝10.7,7.9hz,1h),3.90(s,3h),3.75(dd,j＝16.4,10.9hz,1h),3.25(dd,j＝16.4,7.8hz,1h),3.04(s,2h),1.52(d,j＝3.9hz,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ156.22,149.62,144.90,140.45,132.01,128.26,127.69,122.20,122.03,117.03,109.46,88.88,81.65,56.15,43.78,43.16,28.35.hr-ms-esi m/z calcd for c
20h20
brno3[m+h]
+
402.0705,found402.0694.
[0101]
实施例13
[0102]
杀菌活性测试方法如下：
[0103]
1.药液配制
[0104]
将化合物样品按照来样质量，溶解于二甲基亚砜中，配制成母液备用。试验时，将化合物样品和对照药用0.1％吐温80的水配制成100mg/l药液。
[0105]
2.寄主植物培养
[0106]
待黄瓜第1片真叶完全展开时备用。
[0107]
3.喷雾处理
[0108]
喷雾器类型为立体作物喷雾机，喷雾压力为1.5kg/cm2，喷液量约为1000l/hm2。处理后的上述试验材料自然阴干，24h后接种病原菌。
[0109]
4.接种病原菌
[0110]
采用接种器将黄瓜霜霉病孢子悬浮液(3-5
×
106个/ml)喷雾于寄主作物上，然后移入人工气候室培养(24
±
1℃，rh》90，无光照)。24h后，试验材料移于温室正常管理，5-7d后调查试验样品的杀菌活性。
[0111]
5.结果调查
[0112]
结果调查参照美国植病学会编写的《a manual of assessment keys for plant diseases》，根据对照的发病程度，采用目测方法，调查试验样品的杀菌活性，用100-0来表示，以“100”级代表无病和“0”级代表最严重的发病程度。
[0113]
化合物对植物致病菌的防治效果(％,100mg/l)
[0114][0115]
活体实验表明，化合物e2对黄瓜霜霉病在100mg/l浓度下有较好的防治效果，可作为植物杀菌剂的备选药物。

技术特征：
(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮；(b)将1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮与盐酸羟胺反应，得到目标化合物(i)；上述步骤的反应式为：5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)将1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮、取代苯甲醛和naoh溶于乙醇和水的混合溶剂中，并于室温反应6-10h，得到1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮；其中，1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮、取代苯甲醛和naoh的用量比为1mmol：1.0-1.3mmol：0.3-0.5g；(b)将1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮溶于乙醇和水的混合溶剂中，搅拌下加入盐酸羟胺和naoh，并于室温反应20-28h，得到目标化合物(i)；其中，1-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮、盐酸羟胺和naoh的摩尔比为1：1.0-1.3：2.5-3.5。6.权利要求1所述的含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐在农业杀菌剂方面的应用。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述杀菌剂用于防治植物病害。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述植物病害包括霜霉病。9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，单独使用式(i)化合物或其药物学上可接受的盐用作杀菌剂，或者将式(i)化合物或其药物学上可接受的盐与具有杀菌活性的其他化合物联合使用。10.农药组合物，包括活性组分以及一种或多种农业上可接受的载体，其特征在于，所述活性组分包括权利要求1所述的含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐。

技术总结
本发明公开了一种含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物及其制备方法与应用，所述含二氢苯并呋喃基的异噁唑啉类化合物如式(I)所示。该化合物或其药物学上可接受的盐制备方法简单，产率高，成本低，所得3-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-芳基异噁唑啉类化合物或其药物学上可接受的盐对黄瓜霜霉病等植物致病菌表现出较高的活性，具有良好的防治效果，可作为植物杀菌剂的备选药物。可作为植物杀菌剂的备选药物。


技术研发人员：李婉 聂世星 乔晓强 曾泰宁 王春浓
受保护的技术使用者：河北大学
技术研发日：2022.03.10
技术公布日：2023/9/20