一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物、合成方法及应用

1.本发明涉及烷氧化苯并噁嗪化合物合成技术领域，尤其涉及一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物、合成方法及应用。


背景技术：

2.苯并噁嗪骨架广泛存在自然界中，具有广泛的生物活性，是药物和农药中必不可少的结构单元，临床上已被用作抗焦虑和抗惊厥药物、抗真菌剂和孕酮受体激动剂，自合成化学发展以来，苯并噁嗪衍生物的功能化和合成引起了有机化学家的极大兴趣，尽管研究人员已经报道了多种构建苯并噁嗪骨架的策略，但对烷氧化苯并噁嗪化合物的合成仍未见报道。
3.因此，如何获取烷氧化苯并噁嗪化合物，使得制备的烷氧化苯并噁嗪化合物具有较好的药理活性成为较为迫切的需求。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物、合成方法及应用，以解决现有技术中存在的缺乏合成烷氧化苯并噁嗪化合物工艺的问题。
5.为实现上述目的，本发明提供了一种烷氧化苯并噁嗪化合物，结构如式(i)所示：
[0006][0007]
其中，r为烷基，r1、r2、r3各自独立地为芳香基或卤素。
[0008]
本发明还公开一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法，应用于制备如前所述的烷氧化苯并噁嗪化合物，所述合成方法具体包括如下步骤：
[0009]
s1：分别将醇类、乙烯基苯胺、电解质加入反应容器中，加入溶剂溶解；
[0010]
s2：用碳棒作阳极，铂片作阴极，在恒电流以及预设温度条件下搅拌反应；
[0011]
s3：反应完成后，用乙酸乙酯萃取混合物；
[0012]
s4：萃取获得的有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱纯化残余物，得到烷氧化苯并噁嗪化合物。
[0013]
其中，醇类、乙烯基苯胺、电解质的用量比为0.9：0.3：0.09，其中，乙烯基苯胺以及电解质均以毫摩尔计，醇类以毫升计。
[0014]
其中，所述醇类为甲醇、乙二醇、环丙基甲醇、异丙醇、冰片以及薄荷醇中的一种。
[0015]
其中，所述溶剂为乙腈、乙腈与甲醇混合液、乙腈与水混合液中的至少一种。
[0016]
其中，所述预设温度为40℃-80℃。
[0017]
其中，所述搅拌反应的时间为1-3小时。
[0018]
其中，所述电解质为四丁基六氟膦酸铵、四乙基六氟膦酸铵以及四丁基四氟硼酸铵，四丁基碘化铵中的至少一种。
[0019]
其中，所述恒电流为10～20毫安。
[0020]
如前所述的电化学合成的烷氧化苯并噁嗪化合物在制备抗肿瘤药物的应用。
[0021]
本发明的一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物、合成方法及应用，在温和的电化学条件下，通过乙烯基苯胺与醇反应，得到了一系列新的对肿瘤细胞株具有良好的抑制活性的化合物，填补了合成烷氧化苯并噁嗪化合物的空白。
附图说明
[0022]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0023]
图1是本发明提供的一种烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法通式。
[0024]
图2是本发明提供的一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法的制备工艺步骤。
具体实施方式
[0025]
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0026]
请参阅图1，本发明提供了一种烷氧化苯并噁嗪化合物，结构如式(i)所示：
[0027][0028]
其中，r为烷基，r1、r2、r3各自独立地为芳香基或卤素。
[0029]
请参阅图2，本发明还公开一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法，应用于制备如前所述的烷氧化苯并噁嗪化合物，所述合成方法具体包括如下步骤：
[0030]
s1：分别将醇类、乙烯基苯胺、电解质加入反应容器中，加入溶剂溶解；
[0031]
s2：用碳棒作阳极，铂片作阴极，在恒电流以及预设温度条件下搅拌反应；
[0032]
s3：反应完成后，用乙酸乙酯萃取混合物；
[0033]
s4：萃取获得的有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱纯化残余物，得到烷氧化苯并噁嗪化合物。
[0034]
进一步的，醇类、乙烯基苯胺、电解质的用量比为0.9：0.3：0.09，其中，乙烯基苯胺以及电解质均以毫摩尔计，醇类以毫升计。
[0035]
进一步的，所述醇类为甲醇、乙二醇、环丙基甲醇、异丙醇、冰片以及薄荷醇中的一种。
[0036]
进一步的，所述溶剂为乙腈、乙腈与甲醇混合液、乙腈与水混合液中的至少一种。
[0037]
进一步的，所述预设温度为40℃-80℃。
[0038]
进一步的，所述搅拌反应的时间为1-3小时。
[0039]
进一步的，所述恒电流为10～20毫安。
[0040]
进一步的，所述电解质为四丁基六氟膦酸铵，四乙基六氟膦酸铵以及四丁基四氟硼酸铵，四丁基碘化铵中的至少一种。
[0041]
如前所述的电化学合成的烷氧化苯并噁嗪化合物在制备抗肿瘤药物的应用。
[0042]
本发明的一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物、合成方法及应用，在温和的电化学条件下，通过乙烯基苯胺与醇反应，得到了一系列新的对肿瘤细胞株具有良好的抑制活性的化合物，填补了合成烷氧化苯并噁嗪化合物的空白。
[0043]
具体实施例1：
[0044]
4-(甲氧基甲基)-4-甲基-2-苯基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3a)的制备，其分子式如下：
[0045][0046]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基六氟膦酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在10毫安恒电流，在40摄氏度下进行搅拌反应1.5小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：25洗脱)纯化残余物，得到目标产物3a，表征数据如下：
[0047]
yellow oil(69％，55.3mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.21-8.14(m，2h)，7.56(m，1h)，7.51(m，1h)，7.48-7.40(m，3h)，7.34(m，1h)，7.20(m，1h)，4.47(s，2h)，3.25(s，3h)，1.51(s，3h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ152.22，140.92，138.44，134.52，131.83，130.92，128.70，128.40，128.23，126.11，125.08，76.60，74.60，51.20，24.50.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
17h18
no2[m+h]
+
268.1332，found 268.1333。
[0048]
具体实施例2：
[0049]
4-(甲氧基甲基)-2，4-二苯基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3b)的制备：
[0050][0051]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔n-(2-(1-苯基乙烯基)苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四乙基六氟膦酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在15毫安恒电流，在40摄氏度下进行搅拌反应1.5小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：20洗脱)纯化残余物，得到目标产物3b，表征如下：
[0052]
yellowoil(57％，56.3mg).1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.11-8.06(m，2h)，7.64(m，1h)，7.44-7.36(m，4h)，7.33-7.27(m，5h)，7.24(m，1h)，7.17-7.12(m，1h)，4.74(m，1h)，4.63(m，1h)，3.30(s，3h).
13
cnmr(100mhz，cdc
l3
)δ153.19，142.99，141.56，136.29，134.40，131.96，130.90，129.78，128.97，128.71，128.37，128.15，127.93，127.50，124.76，82.39，75.26，52.61.hrms(m/z)(esi)：calcdforc
22h20
no2[m+h]
+
330.1489，found330.1483。
[0053]
具体实施例3：
[0054]
4-(4-氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-2-苯基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3c)的制备：
[0055][0056]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔n-(2-(1-(4-氟苯基))烯基)苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四乙基六氟膦酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在10毫安恒电流，在60摄氏度下进行搅拌反应1小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：20洗脱)纯化残余物，得到目标产物3c，表征如下：
[0057]
yellow oil(59％，61.5mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.00-7.93(m，2h)，7.54(m，1h)，7.36-7.27(m，4h)，7.20-7.13(m，3h)，7.10-7.05(m，1h)，6.91-6.86(m，2h)，4.63-4.51(m，2h)，3.20(s，3h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ162.37(d，jc-f＝245.0)，153.21，142.67，137.55(d，jc-f＝3.0)，136.10，134.17，131.98，131.05，129.38(d，jc-f＝8.0)，129.26，129.08，128.70，128.19，125.02，115.22(d，jc-f＝21.0hz)，81.80，75.14，52.52.19f
(376mhz，cdcl3)δ-114.52.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
22h19
fno2[m+h]
+
348.1394，found 348.1400.
[0058]
具体实施例4：
[0059]
4-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-2-苯基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3d)的制备：
[0060][0061]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔n-(2-(1-(4
–
氯苯基))烯基)苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四乙基六氟膦酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在13毫安恒电流，在50摄氏度下进行搅拌反应1小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：20洗脱)纯化残余物，得到目标产物3d，表征如下：
[0062]
yellow oil(63％，68.8mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.10-8.04(m，2h)，7.64(m，1h)，7.46-7.36(m，4h)，7.30-7.13(m，6h)，4.69-4.60(m，2h)，3.29(s，3h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ153.17，142.82，140.53，135.85，134.17，133.85，132.13，131.05，129.41，129.14，128.96，128.71，128.50，128.21，125.04，81.85，74.95，52.56.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
22h19
clno2[m+h]
+
364.1099，found 364.1107.
[0063]
具体实施例5：
[0064]
4-(甲氧基甲基)-4-甲基-2-(邻甲苯基)-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3e)的制备：
[0065][0066]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔2-甲基-n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基四氟硼酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈与水混合液(v：v＝5：1)溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在20毫安恒电流，在70摄氏度下进行搅拌反应1.5小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：20洗脱)纯化残余物，得到目标产物3e，表征如下：
[0067]
yellow oil(54％，45.6mg).1h nmr(600mhz，cdcl3)δ7.73(m，1h)，7.50(m，1h)，
7.47(m，1h)，7.34-7.28(m，2h)，7.26-7.22(m，2h)，7.21-7.17(m，1h)，4.50-4.44(m，2h)，3.26(s，3h)，2.58(s，3h)，1.54(s，3h).
13
c nmr(150mhz，cdcl3)δ154.23，141.08，138.13，137.82，135.27，131.44，131.29，129.87，129.65，128.46，126.10，125.76，125.09，76.54，75.03，51.19，24.31，21.35.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
18h20
no2[m+h]
+
282.1489，found 282.1493.
[0068]
具体实施例6：
[0069]
4-(甲氧基甲基)-4-甲基-2-(对甲苯基)-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3f)的制备：
[0070][0071]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔4-甲基-n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基四氟硼酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈与水混合液(v：v＝5：1)溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在20毫安恒电流，在70摄氏度下进行搅拌反应1.5小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：20洗脱)纯化残余物，得到目标产物3f，表征如下：
[0072]
yellow oil(55％，46.4mg).1h nmr(600mhz，cdcl3)δ8.03-7.92(m，2h)，7.57(m，1h)，7.50(m，1h)，7.35-7.27(m，3h)，7.19(m，1h)，4.47(s，2h)，3.25(s，3h)，2.43(s，3h)，1.51(s，3h).
13
c nmr(150mhz，cdcl3)δ152.50，140.98，138.38，137.88，134.41，131.77，129.29，128.40，128.16，126.12，125.88，125.03，124.61，76.60，74.66，51.20，24.48，21.57.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
18h20
no2[m+h]
+
282.1489，found282.1492.
[0073]
具体实施例7：
[0074]
2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3g)的制备：
[0075][0076]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔4
–
氯-n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基四氟硼酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈与乙酸乙酯混合液(v：v＝5：1)溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在20毫安恒电流，在80摄氏度下进行搅拌反应1.5小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：20洗
脱)纯化残余物，得到目标产物3g，表征如下：
[0077]
yellow oil(62％，56.1mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.17-8.08(m，2h)，7.54-7.48(m，2h)，7.41-7.30(m，3h)，7.22-7.17(m，1h)，4.45(s，2h)，3.24(s，3h)，1.50(s，3h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ150.95，140.70，138.34，136.93，133.02，131.72，129.95，128.36，128.30，126.06，125.13，76.46，74.58，51.07，24.21.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
17h17
clno2[m+h]
+
302.0942，found 302.0945.
[0078]
具体实施例8：
[0079]
4-(甲氧基甲基)-4-甲基-2-(萘-2-基)-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3h)的制备：
[0080][0081]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)-2-萘甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基四氟硼酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈与乙酸乙酯混合液(v：v＝5：1)溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在15毫安恒电流，在80摄氏度下进行搅拌反应2小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：30洗脱)纯化残余物，得到目标产物3h，表征如下：
[0082]
yellow oil(50％，47.6mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.64(s，1h)，8.30(m，1h)，7.98-7.92(m，1h)，7.87(m，2h)，7.63(m，1h)，7.56-7.49(m，3h)，7.39-7.33(m，1h)，7.24-7.18(m，1h)，4.54(s，2h)，3.26(s，3h)，1.55(s，3h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ141.02，138.40，134.74，132.98，131.87，131.79，129.19，129.00，128.49，127.84，127.80，127.39，126.40，126.24，125.76，125.21，76.70，74.84，51.25，24.57.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
21h20
no2[m+h]
+
318.1489，found 318.1493.
[0083]
具体实施例9：
[0084]
4-(甲氧基甲基)-4-甲基-2-(噻吩-2-基)-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3i)的制备：
[0085][0086]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)噻吩-2-甲酰胺、
0.09毫摩尔四丁基碘化铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈与水混合液(v：v＝5：1)溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在12毫安恒电流，在70摄氏度下进行搅拌反应2.5小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：35洗脱)纯化残余物，得到目标产物3i，表征如下：
[0087]
yellow oil(48％，39.4mg).1h nmr(600mhz，cdcl3)δ7.71(s，1h)，7.53-7.46(m，2h)，7.43(m，1h)，7.33-7.29(m，1h)，7.20-7.16(m，1h)，7.09-7.05(m，1h)，4.44(m，2h)，3.23(s，3h)，1.51(s，3h).
13
c nmr(150mhz，cdcl3)δ149.28，140.42，139.36，137.89，131.36，130.26，130.00，128.35，127.74，126.12，125.04，76.52，74.76，51.09，24.46.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
15h16
no2s[m+h]
+
274.0896，found 274.0899.
[0088]
具体实施例10：
[0089]
6-溴-4-(甲氧基甲基)-4-甲基-2-苯基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3j)的制备：
[0090][0091]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔n-(4-溴-2-(丙-1-烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基碘化铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在10毫安恒电流，在80摄氏度下进行搅拌反应3小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：40洗脱)纯化残余物，得到目标产物3j，表征如下：
[0092]
yellow oil(61％，63.4mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.16-8.11(m，2h)，7.63(m，1h)，7.48-7.38(m，5h)，4.47-4.39(m，2h)，3.28(s，3h)，1.48(s，3h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ152.47，140.65，139.73，134.09，133.23，131.27，131.00，128.75，128.57，128.14，118.72，76.17，73.87，51.04，23.85.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
17h17
brno2[m+h]
+
346.0437，found 346.0437.
[0093]
具体实施例11：
[0094]
2-((4-甲基-2-苯基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪-4-基)甲氧基)乙-1-醇(3k)的制备：
[0095][0096]
分别将0.9毫摩尔乙二醇、0.3毫摩尔n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基碘化铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在20毫安恒电流，在70摄氏度下进行搅拌反应3小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：30洗脱)纯化残余物，得到目标产物3k，表征如下：
[0097]
yellow oil(60％，53.5mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.22-8.08(m，2h)，7.52-7.40(m，5h)，7.36-7.31(m，1h)，7.17(m，1h)，4.56-4.46(m，2h)，3.72-3.61(m，2h)，3.56-3.50(m，1h)，3.39(m，1h)，1.57(s，3h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ152.94，141.55，137.77，134.46，131.37，131.00，128.74，128.63，128.29，126.07，124.95，76.77，76.45，64.48，62.32，23.87.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
18h20
no3[m+h]
+
298.1438，found298.1440.
[0098]
具体实施例12：
[0099]
4-((环丙基甲氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3l)的制备：
[0100][0101]
分别将0.9毫摩尔环丙基甲醇、0.3毫摩尔n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基六氟膦酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈与水混合液(v：v＝5：1)溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在15毫安恒电流，在80摄氏度下进行搅拌反应3小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：30洗脱)纯化残余物，得到目标产物3l，表征如下：
[0102]
yellow oil(63％，58.1mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.16(m，2h)，7.55(m，2h)，7.48-7.39(m，3h)，7.34-7.29(m，1h)，7.21-7.16(m，1h)，4.46(s，2h)，3.25-3.20(m，1h)，3.16-3.10(m，1h)，1.53(s，3h)，1.05(s，1h)，0.55-0.49(m，2h)，0.19-0.13(m，2h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ152.35，140.74，138.80，134.41，131.55，130.74，128.54，128.17，128.06，125.99，124.90，76.24，74.97，67.95，25.08，11.21，3.11，3.00.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
20h22
no2[m+h]
+
308.1645，found 308.1643.
[0103]
具体实施例13：
[0104]
(4-甲基-2-苯基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪-4-基)乙酸甲酯(3m)的制备：
[0105][0106]
分别将0.9毫摩尔乙酸、0.3毫摩尔n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基六氟膦酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈与乙酸乙酯混合液(v：v＝5：1)溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在10毫安恒电流，在80摄氏度下进行搅拌反应2.5小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：20洗脱)纯化残余物，得到目标产物3m，表征如下：
[0107]
yellow oil(67％，59.4mg).1h nmr(600mhz，cdcl3)δ8.16(m，2h)，7.55(m，1h)，7.48-7.40(m，3h)，7.32(m，2h)，7.16(m，1h)，5.02(m，1h)，4.49(m，1h)，2.12(s，3h)，1.68(s，3h).
13
c nmr(150mhz，cdcl3)δ169.69，151.47，139.35，138.06，134.28，131.87，130.79，128.50，128.34，128.10，124.96，123.98，80.88，73.38，24.09，21.79.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
18h17
no3[m+h]
+
296.1281，found 296.1287.
[0108]
具体实施例14：
[0109]
4-(异丙氧基甲基)-4-甲基-2-苯基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3n)的制备：
[0110][0111]
分别将0.9毫摩尔异丙醇、0.3毫摩尔n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四乙基六氟膦酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈与乙酸乙酯混合液(v：v＝
5：1)溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在10毫安恒电流，在60摄氏度下进行搅拌反应2.5小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：30洗脱)纯化残余物，得到目标产物3n，表征如下：
[0112]
yellow oil(53％，47.0mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.21-8.12(m，2h)，7.57(m，1h)，7.54-7.49(m，1h)，7.48-7.39(m，3h)，7.32(m，1h)，7.16(m，1h)，4.43(m，2h)，3.77(m，1h)，1.57(s，3h)，1.16(m，3h)，1.09(m，3h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ140.06，138.33，133.50，130.14，129.72，127.55，127.30，127.05，125.42，123.62，75.93，74.75，64.92，23.88，23.75，23.29.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
19h22
no2[m+h]
+
296.1645，found 296.1644.
[0113]
具体实施例15：
[0114]
4-甲基-2-苯基-4-(((1r，2s，4r)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)甲基)-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3o)的制备：
[0115][0116]
分别将0.9毫摩尔冰片、0.3毫摩尔n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基六氟膦酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈与乙酸乙酯混合液(v：v＝5：1)溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在10毫安恒电流，在60摄氏度下进行搅拌反应2.5小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：20洗脱)纯化残余物，得到目标产物3o，表征如下：
[0117]
yellow oil(45％，52.6mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.15(m，2h)，7.64(m，1h)，7.49(m，1h)，7.43(m，3h)，7.31(m，1h)，7.15(m，1h)，4.36(m，1h)，4.25(m，1h)，3.89(m，1h)，2.12(m，1h)，1.99(s，1h)，1.69(s，1h)，1.62(s，1h)，1.45(s，3h)，1.20-1.02(m，3h)，0.86-0.82(m，9h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ151.58，141.52，140.28，134.81，130.95，130.54，128.40，128.03，127.90，125.57，124.69，77.62，75.72，74.04，49.46，47.17，45.20，39.55，28.33，26.68，22.54，19.75，18.95，13.69.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
26h32
no2[m+h]
+
390.2428，found390.2430.
[0118]
具体实施例16：
[0119]
4-((((1r，2s，5r)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3p)的制备：
[0120][0121]
分别将0.9毫摩尔薄荷醇、0.3毫摩尔n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四乙基六氟膦酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈与乙酸乙酯混合液(v：v＝5：1)溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在10毫安恒电流，在60摄氏度下进行搅拌反应2.5小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：20洗脱)纯化残余物，得到目标产物3p，表征如下：
[0122]
yellow oil(44％，51.7mg).1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.16(m，2h)，7.64(m，1h)，7.51-7.39(m，4h)，7.32-7.27(m，1h)，7.15(m，1h)，4.42-4.28(m，2h)，3.53-3.45(m，1h)，2.18(m，1h)，1.88(m，1h)，1.68-1.61(m，2h)，1.55(s，3h)，1.20(m，1h)，0.97(s，2h)，0.95(s，1h)，0.86(m，6h)，0.80(m，3h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ151.67，141.46，140.31，134.81，131.14，130.53，128.47，128.01，127.95，126.12，124.66，76.08，74.87，72.75，48.99，44.57，34.32，31.70，24.51，23.15，22.37，21.62，16.30.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
26h34
no2[m+h]
+
392.2584，found 392.2590.
[0123]
具体实施例16：
[0124]
2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪(3q)的制备：
[0125][0126]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四丁基碘化铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在10毫安恒电流，在50摄氏度下进行搅拌反应3小时，
薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：20洗脱)纯化残余物，得到目标产物3q，表征如下：
[0127]
yellow oil(52％，63.0mg).1h nmr(600mhz，cdcl3)δ7.77(s，1h)，7.72(m，1h)，7.51(m，2h)，7.34-7.31(m，1h)，7.19(m，2h)，6.70(t，jh-f＝75.0hz，1h)，4.45(m，2h)，3.97(m，2h)，3.24(s，3h)，1.50(s，3h)，0.67(m，2h)，0.40(m，2h).
13
c nmr(150mhz，cdcl3)δ150.91，149.85，142.47，140.64，138.24，132.86，131.64，128.29，126.02，125.05，121.69，121.64，116.04(t，jc-f＝258.0hz)，114.42，76.40，74.57，73.92，51.02，24.11，10.15，3.23，3.21.19f nmr(565mhz，cdcl3)δ-81.58，-81.71.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
22h24
f2no4[m+h]
+
404.1668，found 404.1672.
[0128]
具体实施例17：
[0129]
4-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基-4h-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-n，n-二丙基苯磺酰胺(3r)的制备：
[0130][0131]
分别将0.9毫摩尔甲醇、0.3毫摩尔4-(n，n-二丙基磺酰胺基)-n-(2-(1-丙烯-2-基))苯基)苯甲酰胺、0.09毫摩尔四乙基六氟膦酸铵加到10毫升三颈瓶中，加入6毫升乙腈溶解，用碳棒作阳极，铂片作阴极，在20毫安恒电流，在60摄氏度下进行搅拌反应3小时，薄层层析色谱法监测反应进程，反应完成后，用乙酸乙酯(3
×
5毫升)萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：25洗脱)纯化残余物，得到目标产物3r，表征如下：
[0132]
yellow oil(56％，72.3mg).1h nmr(600mhz，cdcl3)δ8.27(m，2h)，7.84(m，2h)，7.52(m，2h)，7.35(m，1h)，7.22(m，1h)，4.51-4.44(m，2h)，3.24(s，3h)，3.12-3.06(m，4h)，1.55(m，4h)，1.52(s，3h)，0.88(m，6h).
13
c nmr(150mhz，cdcl3)δ150.40，141.86，140.53，138.54，138.26，131.95，129.19，128.61，126.90，126.24，125.66，76.53，74.97，51.19，50.13，24.05，22.11，11.34.hrms(m/z)(esi)：calcd for c
23h31
n2o4s[m+h]
+
431.1999，found 431.2005.
[0133]
化合物药理研究：
[0134]
利用mtt筛选了所合成化合物对4株癌细胞株(mgc-803，miapaca-2，mda-mb-231和hela)的体外抑制活性。实验结果表明大部分化合物对肿瘤细胞株具有良好的抑制活性，其中化合物3p对肿瘤细胞株的抑制效果最好。如表1所示，化合物3p对mgc-803，miapaca-2，
mda-mb-231和hela的ic50值分别为15.9
±
1.0，9.2
±
0.9，30.7
±
1.6和11.5
±
1.7μm。
[0135]
表1
[0136]
ꢀꢀ
mgc-803miapaca-2mda-mb-231hela3f18.5
±
1.410.4
±
0.833.5
±
2.112.7
±
1.13h25.1
±
1.816.8
±
0.9＞4019.3
±
1.53o28.4
±
1.317.0
±
0.9＞4020.5
±
2.53p15.9
±
1.09.2
±
0.930.7
±
1.611.5
±
1.73r21.9
±
1.415.3
±
0.636.5
±
1.922.3
±
1.0
[0137]
本技术公开了一种无金属和氧化剂的方法来合成新型烷氧化苯并噁嗪化合物，在温和的电化学条件下，通过乙烯基苯胺与醇反应，得到了一系列新的化合物，利用mtt法对所有化合物的抗肿瘤活性进行了研究，实验结果表明大部分化合物对肿瘤细胞株具有良好的抑制活性，其中化合物3p对肿瘤细胞株的抑制效果最好。
[0138]
以上所揭露的仅为本发明一种较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

技术特征：
1.一种烷氧化苯并噁嗪化合物，其特征在于，结构如式(i)所示：其中，r为烷基，r1、r2、r3各自独立地为芳香基或卤素。2.一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法，应用于制备如权利要求1所述的烷氧化苯并噁嗪化合物，其特征在于，所述合成方法具体包括如下步骤：分别将醇类、乙烯基苯胺、电解质加入反应容器中，加入溶剂溶解；用碳棒作阳极，铂片作阴极，在恒电流以及预设温度条件下搅拌反应；反应完成后，用乙酸乙酯萃取混合物；萃取获得的有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱纯化残余物，得到烷氧化苯并噁嗪化合物。3.如权利要求2所述的一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法，其特征在于，醇类、乙烯基苯胺、电解质的用量比为0.9：0.3：0.09，其中，乙烯基苯胺以及电解质均以毫摩尔计，醇类以毫升计。4.如权利要求2所述的一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法，其特征在于，所述醇类为甲醇、乙二醇、环丙基甲醇、异丙醇、冰片以及薄荷醇中的至少一种。5.如权利要求2所述的一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、乙腈与甲醇混合液、乙腈与水混合液中的至少一种。6.如权利要求2所述的一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法，其特征在于，所述预设温度为40℃-80℃。7.如权利要求2所述的一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法，其特征在于，所述搅拌反应的时间为1-3小时。8.如权利要求2所述的一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法，其特征在于，所述电解质为四丁基六氟膦酸铵、四乙基六氟膦酸铵以及四丁基四氟硼酸铵，四丁基碘化铵中的至少一种。9.如权利要求2所述的一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物的合成方法，其特征在于，所述恒电流为10～20毫安。10.权利要求1～9任一项所述的烷氧化苯并噁嗪化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明涉及烷氧化苯并噁嗪化合物合成技术领域，具体涉及一种电化学合成烷氧化苯并噁嗪化合物，结构式如式(I)所示，此外，本发明还公开了该化合物的制备方法和应用，本发明的烷氧化苯并噁嗪化合物具有良好的抗肿瘤活性。氧化苯并噁嗪化合物具有良好的抗肿瘤活性。氧化苯并噁嗪化合物具有良好的抗肿瘤活性。氧化苯并噁嗪化合物具有良好的抗肿瘤活性。


技术研发人员：潘英明 唐海涛 莫祖煜 魏琬絜
受保护的技术使用者：广西师范大学
技术研发日：2022.12.31
技术公布日：2023/9/22