一种富马酸伏诺拉生亚硝胺杂质的制备方法与流程

1.本发明涉及一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，属于医药技术领域。


背景技术：

2.富马酸伏诺拉生(vonoprazan fumarate)是由日本武田公司开发的新型胃酸分泌抑制剂，属于新一代钾离子(k+)竞争性酸阻滞剂(p-cab)，是一种可逆性质子泵抑制剂。于2014年12月首次在日本获批上市(商品名为takecab)，用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病(ards)。体外活性实验表明，该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍，其相对于na，k-atpase的选择性在500倍以上。在培养的兔胃腺组织中，tak-438比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率，这使其在体内拥有更强的效能和更持久的抑酸作用。
3.2023年1月11日，由武田公司和frazier合作创立的phathom公司开发的富马酸伏诺拉生用于治疗糜烂性食管炎新适应症审批被fda暂缓批准，原因是2022年8月phathom公司发现，在其商业批次富马酸伏诺拉生中检测到微量的亚硝胺杂质n-nitroso-vonoprazan（nvp），虽然fda现在已将nvp的可接受每日摄入量限制定为96 ng/天，但是phathom公司缺乏额外的稳定性数据，以证明在产品的拟议保质期内其nvp水平始终低于该限值。
4.

技术实现要素：

5.本发明的目的：为解决现有技术存在的问题，对杂质nvp进行研究，现需要提供一种富马酸伏诺拉生杂质nvp的制备方法提供合格杂质nvp对照品。
6.本发明的技术方案如下：本发明涉及了一种富马酸伏诺拉生杂质nvp的制备方法。以伏诺拉生与亚硝酸钠在溶剂二氯甲烷中发生反应，得到高纯度、高收率的富马酸伏诺拉生杂质nvp。
7.一种富马酸伏诺拉生杂质nvp的制备方法，其特征在于：
8.化合物4可采用现有技术中的各种制备方法获得，例如：
9.发明效果：富马酸伏诺拉生杂质nvp为phathom公司2022年8月份在其商业批次产品中检测发现。通过文献查阅，发现目前没有该杂质相关的制备方法，本发明提供了一种工艺简洁、经济环保、高稳定性、高收率的富马酸伏诺拉生杂质nvp合成方法。以填补目前该杂质的合成空缺。
附图说明
10.图1 杂质nvp质谱图谱图2 杂质nvp 核磁氢谱图3 杂质nvp红外谱图
具体实施方式
11.以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。
12.富马酸伏诺拉生杂质nvp的制备
13.实施例1：100ml四口瓶中依次投入30ml二氯甲烷、3.45g化合物4（0.01mol）、1.03g亚酸钠（0.015mol），室温25℃搅拌反应2小时，过滤，滤饼于60℃鼓风干燥，得白色固体富马酸伏诺拉生杂质nvp 3.36g，收率89.7%，hplc纯度99.7%，结构确证数据如下：ms（m/z）：375.0926（[m+h]+）见附图1；
1h nmr（氘代meoh，500mhz）：δ2.988（3h,s），δ4.611（2h,s），δ6.103-6.200（1h）, δ6.995-7.017（1h,m），δ7.116-7.260（2h,m），δ7.330-7.369（1h,m），δ7.388-7.409（1h,m），δ7.421-7.482（1h,m），δ7.659-7.669（1h,m），δ8.563-8.592（1h,m），δ8.765-8.786（1h,m），见附图2；用溴化钾压片测定得到的红外吸收光谱在3447.50 cm-1
,3039.23 cm-1
,1522.59 cm-1
,1621.20 cm-1
,1262.35 cm-1
,1125.87 cm-1
,1306.29 cm-1
,702.77 cm-1
,756.55 cm-1
,819.08 cm-1
具有特征峰，见附图3；实施例2：100ml四口瓶中依次投入30ml二氯甲烷、3.45g化合物4（0.01mol）、4.33g4-丁基亚硝酸铵（0.015mol），室温25℃搅拌反应2小时，过滤，滤饼于60℃鼓风干燥，得白色固体富马酸伏诺拉生杂质nvp 2.56g，收率68.4%%，hplc纯度87.6%。
[0014]
实施例3：100ml四口瓶中依次投入30ml二氯甲烷、3.45g化合物4（0.01mol）、1.74gn-亚硝基吗啉（0.015mol），室温25℃搅拌反应2小时，过滤，滤饼于60℃鼓风干燥，得白色固体富马酸伏诺拉生杂质nvp 3.06g，收率81.8%%，hplc纯度91.6%。
[0015]
实施例4：100ml四口瓶中依次投入30ml乙酸乙酯、3.45g化合物4（0.01mol）、1.38g亚酸钠（0.02mol），室温25℃搅拌反应2小时，过滤，滤饼于60℃鼓风干燥，得白色固体富马酸伏诺拉生杂质nvp 3.20g，收率85.6%，hplc纯度98.6%。
[0016]
实施例5：100ml四口瓶中依次投入30ml无水乙醇、3.45g化合物4（0.01mol）、0.69g亚酸钠（0.01mol），室温25℃搅拌反应2小时，过滤，滤饼于60℃鼓风干燥，得白色固体富马酸伏诺拉生杂质nvp 2.89g，收率77.3%，hplc纯度99.2%。


技术特征：
1.一种富马酸伏诺拉生亚硝胺杂质的制备方法，其特征在于将伏诺拉生与有机溶剂混合后，在室温条件下与亚硝基试剂反应，得到杂质2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于伏诺拉生与亚硝基化试剂的摩尔投料量比为1:1-2。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、无水乙醇中的一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于亚硝基化试剂为4-丁基亚硝酸铵、n-亚硝基吗啉、亚硝酸钠中的一种。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于伏诺拉生与亚硝基化试剂的摩尔投料量比为1:1.5。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于有机溶剂为二氯甲烷。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于亚硝基化试剂为亚硝酸钠。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于室温为25℃，反应时长2h。

技术总结
本发明涉及一种富马酸伏诺拉生亚硝胺杂质的制备方法，属于化学合成技术领域。通过将伏诺拉生与有机溶剂混合后，在室温条件下与亚硝基化试剂反应，通过该方法制备的亚硝胺杂质纯度达到85%以上，解决了亚硝胺杂质的制备问题，同时也为富马酸伏诺拉生中杂质研究提供对照品。照品。照品。


技术研发人员：肖阳 高俊强 苗华明 郝宪宵 刘丽霞 刘毅 李会玲 卜晓斐
受保护的技术使用者：迪嘉药业集团股份有限公司
技术研发日：2023.07.03
技术公布日：2023/9/25