亚氨基二苄环合工艺及亚氨基二苄制备工艺的制作方法

1.本涉及亚氨基二苄领域，尤其是涉及亚氨基二苄环合工艺及亚氨基二苄制备工艺。


背景技术：

2.亚氨基二苄及其衍生物是重要的药物合成中间体，可用于精神病治疗药物，局部麻醉药物，抗过敏药物和抗癫痫药物的合成。
3.目前关于亚氨基二苄合成路线较多，其中以二氨基联苄环合亚氨基二苄的工艺的理论收率和产率较高。本技术人曾研发以多聚磷酸作为脱氨剂，的环合工艺：环合釜中投入2,2'-二氨基联苄，多聚磷酸，升温至280℃，保温反应5小时。降温至100℃，水洗至近中性，分层。上层加入甲苯，降温结晶，离心。烘干，得到亚氨基二苄。
4.在生产过程中发现使用多聚磷酸脱氨较磷酸而言，减少了对设备的腐蚀以及提高收率，但由于反应进度更大，产品中副反应产生的高聚杂质含量增加，环合后未精制提纯的粗产品中高聚杂质含量达到0.27wt％，高聚杂质无法通过水洗分离，对高纯度品质的亚氨基二苄制备获得不利。


技术实现要素：

5.为获得高纯度品质的亚氨基二苄，提供了亚氨基二苄环合工艺及使用该环合工艺的亚氨基二苄制备工艺。
6.本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：一种亚氨基二苄环合工艺，包括以下步骤，s1：将二氨基二苄投入于环合釜中，加热至230℃后滴加多聚磷酸，滴加过程控制釜液温度为230～240℃，二氨基二苄用量为300质量份，多聚磷酸用量为285～290质量份，滴加速率为2.8～2.9kg/min，滴加完毕后将釜内物料升温至275～285℃，保温4h；s2：将环合釜内物料送去分层装置，静置分层，分离下层液，上层物料送至精馏装置；s3：精馏装置对上层物料蒸馏，釜底温度控制为245℃～255℃，顶部冷凝温度为80～90℃、真空度为-0.07～-0.05mpa，蒸馏所出精馏液趁热溶于芳香烃溶剂，得到一次精制品，输送至清洗器，一次精制品配置及输送过程温度不低于80℃；s4：控制清洗器内物料温度为83～86℃搅拌并同时向清洗器内物料滴加磷酸，磷酸滴加量为40～45质量份，滴加后继续搅拌40～50min；s5：清洗器静置分层，去除下层物料,；
s6：控制清洗器内物料温度为83～86℃，并加入水2400份，搅拌10～15min，再静置10～15min,去除下层物料；s7：取上层物料，冷却后得到结晶物料；s8：对结晶物料过滤分离固液，得到二次精制品。
7.通过采用上述技术方案，本技术首先对环合反应的用量比、反应温度进行控制，又以调节多聚磷酸滴加速率控制反应速率，以此减少副反应高聚杂质的产生；由于高聚杂质主要为二氨基二苄/亚氨基二苄在多聚磷酸或磷酸作用下发生副反应形成的聚合物，副反应的发生与二氨基二苄环合时同时进行的，且随亚氨基二苄浓度提升，二氨基二苄环合反应进度受抑制，副反应更易发生，故而高聚杂质的产生通过本技术控制原料用量比、反应温度、反应速率得以减少，但不可避免，其中当物料中二氨基二苄反应剩余量为0.11～0.2wt％时，本技术控制方法下高聚杂质含量最低，s2上层物料中仅含0.08～0.15wt％。
8.另一方面，较原水洗环合反应物料去除杂质，本技术采用两次精制为本技术s3所得区别于原工艺方法获得的物料进行精制提纯。
9.第一次精制通过s2、s3步骤以精馏去除高聚杂质，其中通过s2将s1环合反应后的物料进行分层分离是精馏分离高聚杂质的前提，去除静置后下层的多聚磷酸、磷酸、磷酸氨等物料(后续对该下层物料简称为环合废酸)，避免了s3精馏时釜底液体在高温下持续的进行副反应，防止高聚杂质随精馏增多而降低产品收率，也减少副反应产生的小分子混入精馏液中；第二次精制以s4～s7步骤进行洗脱物料中留存的小分子杂质以及残留的二氨基二苄；因第一次精制后精馏液中亚氨基二苄含量达到99.5wt％以上，随温度下降极易析出，导致二氨基二苄、小分子杂质固化在结晶中无法洗脱，故本技术在第一次精制后将精馏液趁热与芳香烃溶剂混合稀释，避免结晶，并为第二次精制实现做好前提基础条件。
10.s4中向清洗器内物料滴加磷酸，由芳香烃溶剂的存在，避免了磷酸滴加对精馏液具备降温导致结晶析出的问题；随磷酸滴加，残留的二氨基二苄、小分子杂质与磷酸反应，洗脱于磷酸中，而后在s5分层去除下层带杂质的废液，在s6中以水洗去磷酸。
11.较原有直接水洗而言，直接水洗由于环合反应后环合废酸中含大量的磷酸铵，使二氨基二苄难以溶于多聚磷酸、磷酸中，而水洗稀释了磷酸铵的同时，二氨基二苄又难以溶于水中，故直接水洗难以将二氨基二苄从亚氨基二苄中洗脱。
12.本技术中在第一次精制时为避免精馏过程中副反应持续发生、高聚杂质增加而分层分离了绝大部分的环合废酸，而后在第二次精制时滴加磷酸中无磷酸铵，二氨基二苄洗脱于磷酸中得以实现，继而以水洗去s5分层后上层的残留磷酸，即获得高纯度的产品溶液，最终结晶过滤后获得固态产品纯度高，品相好。
13.可选的：s4、s5循环重复2～3次。
14.通过采用上述技术方案，多次使用磷酸清洗，进一步降低产品中二氨基二苄、小分子杂质，提高产品纯度。
15.可选的：s7为取上层物料保温输送至结晶釜，在结晶釜内降温结晶，得到结晶物料。
16.通过采用上述技术方案，保温输送避免物料于管道内结晶，避免设备损坏，并施加
主动冷却降温，便于控制结晶粒度，便于后续快速过滤分离溶剂，另一方面还减少晶粒内气体、溶液的夹带，进一提高产品纯度和品质。
17.可选的：s7中依次进行初次降温、调粒降温、最终结晶，初次降温为将物料降低至32℃，调节降温为在8～12min内将物料降温至≤10℃，最终结晶为将物料降温至5～10℃且保温20～25min。
18.通过采用上述技术方案，所得结晶粒度为0.1～0.4mm，过滤方便且晶粒不易夹带气体或溶液。
19.可选的:调粒降温和最终降温时结晶釜冷却液切换为冷冻盐水，冷冻盐水温度为-3～-5℃。
20.通过采用上述技术方案，以此冷却效率高，且冷却温度易控制稳定于5～10℃，工艺操作更为便利。
21.可选的:二氨基二苄投入环合釜前由预热器预热且保温至70～80℃，冷冻盐水循环于热泵系统，热泵系统向预热器加热液供热。
22.通过采用上述技术方案，采用热泵系统降温循环的冷冻盐水，使冷冻盐水温度最低点稳定不易波动，便于调粒降温和最终降温时温控准确，结晶粒度控制好，粒度中量值集中；另一方面回收热量用于保温原料，避免原料因环境温度降低而冷却结晶，保证生产且绿色环保。
23.可选的:s8分离液体循环或部分循环s3使用。
24.通过采用上述技术方案，s8分离液体主要为芳香烃溶剂，基于产品纯度品质要求，可循环或部分循环于s3使用，减少废液产生，降低成本的同时更为绿色环保。
25.本发明的上述发明目的还提供的亚氨基二苄制备工艺，通过以下技术方案得以实现的：一种亚氨基二苄制备工艺，2-2
’‑
二硝基联苄为原料加氢还原得到二氨基二苄，环合得到亚氨基二苄，其中由二氨基二苄环合得到亚氨基二苄工艺步骤如上述的亚氨基二苄环合工艺。
26.通过采用上述技术方案，由2-2
’‑
二硝基联苄逐步制备获得亚氨基二苄，产品纯度高、品质好。
27.综上所述，本技术至少具备以下有益效果：1.与环合反应阶段控制原料、反应温度、反应速率以降低高聚杂质的产生，而后以分层分液、精馏、溶解、磷酸洗、分层分液、水洗、分层分液形成相互支持、关联承接的两次精制过程，对环合后物料中的高聚杂质、环合废酸、二氨基二苄、小分子杂质去除，最终获得高纯度的产品；2.主动控制高纯度产品的溶液进行降温结晶，准确控制结晶粒度便于过滤分离溶剂，并且减少结晶晶体内气体、溶液的夹带，进一步提升产品纯度。
具体实施方式
28.以下结合具体实施例对本技术作进一步详细说明。
29.以2,2'-二硝基联苄为原料，亚氨基二苄的中间体2,2'-二氨基联苄的制备2,2'-二氨基联苄的制备过程具体如下：
氮气保护下向加氢釜中投入2,2'-二硝基联苄和甲醇，混合溶解再投入催化剂，投入完毕后向加氢釜中通入氢气置换氮气，待氧气含量小于0.2wt％为置换合格；调节加氢反应釜夹套蒸汽和循环水，控制釜内温度在105℃，开始加氢，控制氢气入口压力在1.0mpa，每20分钟记录一次反应情况；当釜内压力表在0.8mpa，关闭氢气进气阀门，釜内压力不下降，即加氢反应结束，如压力下降，则继续打开氢气阀门加氢，直至关闭氢气后压力不下降为止；将加氢反应釜内物料冷却至55℃～65℃，停止搅拌，先泄压至0.5mpa；再将加氢反应釜内料液用氮气压至浓缩釜中，先常压后减压蒸馏，回收甲醇；再高真空精馏的液态2,2'-二氨基联苄至预热器的储存罐，保温60～70℃储存。
30.其中2,2'-二硝基联苄投入量为60kg，甲醇投入量为120kg，催化剂为雷尼镍且用量为3.8kg。
31.以下实施例中原料2,2'-二硝基联苄为上述制备方法多批制得混合得到，2,2'-二硝基联苄纯度不低于98.6wt％方为合格原料。
32.实施例1亚氨基二苄的环合工艺，其由2,2'-二硝基联苄为原料进行环合制备亚氨基二苄，具体步骤如下。
33.s1：将二氨基二苄投入于环合器中，加热至230℃后搅拌滴加多聚磷酸，滴加过程控制物料温度为230～240℃，二氨基二苄用量为30kg，多聚磷酸用量为28.5kg，滴加速率为2.8kg/min，滴加完毕后将物料升温至275～285℃，保温4h；s2：将环合器内物料送去静置分层，分离下层液，上层物料送至精馏器；s3：精馏器对上层物料蒸馏，加热温度控制为245℃～255℃，顶部冷凝温度为80～90℃、真空度为-0.07～-0.05mpa，精馏所出液体保温于86℃，无液体精馏蒸出时蒸馏结束，向蒸馏所出精馏液趁热加入甲苯170kg，混合溶解得到一次精制品，再一次精制品输送至清洗器，一次精制品配置及输送过程温度不低于80℃；s4：控制清洗器内物料温度为83～86℃，搅拌并同时向清洗器内物料滴加磷酸，磷酸滴加量为4.5kg，滴加后继续搅拌45min；s5：清洗器内物料静置分层，去除下层物料；s6：控制清洗器内物料温度为83～86℃，搅拌状态下等份三批加入水240kg，每次加入后搅拌5min再加入下一批，加水完毕后再搅拌10min，静置15min分层，去除下层物料；s7：取上层物料，输送至冷却釜中，自然冷却后得到结晶物料；s8：对结晶物料过滤分离固液，得到固态为二次精制品。
34.实施例2亚氨基二苄的环合工艺，与实施例1相似，区别之处在于：s1中多聚磷酸用量为28.7kg，滴加速度为2.85kg/min；s4中磷酸滴加量为4.3kg。
35.实施例3亚氨基二苄的环合工艺，与实施例1相似，区别之处在于：s1中多聚磷酸用量为29kg，滴加速度为2.9kg/min；s4中磷酸滴加量为4kg。
36.实施例4亚氨基二苄的环合工艺，与实施例2相似，区别之处在于：s4、s5循环重复2次，s4磷
酸总用量为8.6kg。
37.实施例5亚氨基二苄的环合工艺，与实施例2相似，区别之处在于：s4、s5循环重复3次，s4磷酸总用量为13.9kg。
38.实施例6亚氨基二苄的环合工艺，与实施例2相似，区别之处在于s7修改为：取上层物料保温输送至结晶器，结晶器夹套内循环有冷却液，对结晶器内物料降温结晶，得到结晶物料。
39.结晶器夹套内循环的冷却液为5
±
3℃的水，生产过程中30min将结晶器内物料降温至32℃，而后用时40min将结晶器内物料降温10℃，继续降温温度控制为8(水冷却下限)～10℃，保温22min。
40.实施例7亚氨基二苄的环合工艺，与实施例2相似，区别之处在于s7修改为：取上层物料保温输送至结晶器，结晶器夹套内循环有冷却液，依次进行初次降温、调粒降温、最终结晶。
41.初次降温为将物料降低至32℃，冷却液为5
±
3℃的水，用时为30min；调粒降温为继续将物料降温至10℃，冷却液切换为-5～-3℃的冷冻盐水，用时10min；最终结晶为将物料降温至5～10℃且保温22min，冷却液为-5～-3℃的冷冻盐水。
42.冷冻盐水循环于热泵系统，热泵系统向2,2'-二氨基联苄的预热器储存罐的加热液换热供热，使冷冻盐水温度最低点稳定不易波动，便于调粒降温和最终降温时温控准确，结晶粒度控制好，粒度中量值集中；另一方面回收热量用于保温原料，避免原料因环境温度降低而冷却结晶，保证生产且绿色环保。
43.实施例8亚氨基二苄的环合工艺，与实施例2相似，其s3中甲苯为实施例7的s8分离液体与纯甲苯按质量比1:1混合配置得到。
44.实施例9亚氨基二苄的环合工艺，与实施例7相似，区别之处在于：s4、s5循环重复3次，s4磷酸总用量为13.3kg。
45.实施例10亚氨基二苄的环合工艺，与实施例9相似，区别之处在于：s1中二氨基二苄用量为300kg，多聚磷酸用量为287kg，滴加速度为2.85kg/min；s3中甲苯用量为1700kg；s4单次磷酸滴加量为43kg，s4总磷酸用量为139kg。
46.对比例1亚氨基二苄的环合工艺，具体步骤如下：环合釜中投入2,2'-二氨基联苄30kg，多聚磷酸43kg，升温至275～285℃，保温反应5h；再对物料降温至100℃，用水洗至近中性(ph为6.9～7)；静置物料35min后物料分层，取上层物料加入甲苯，得到产品溶液；产品溶液自然降温结晶，离心获得晶体并烘干，得到亚氨基二苄。
47.对比例2
亚氨基二苄的环合工艺，与实施例7相似，区别之处在于：s1中多聚磷酸用量为43kg，滴加速度为2.9kg/min。
48.对比例3亚氨基二苄的环合工艺，与实施例7相似，区别之处在于：s1：将二氨基二苄30kg、多聚磷酸28.7kg直接投入于环合器中，混合搅拌并加热至275～285℃，保温4h。
49.对比例4亚氨基二苄的环合工艺，与实施例7相似，根据实施例7步骤s1进行环合反应，所得物料送去静置分层，取上层物料；该上层物料用水洗至近中性(ph为6.9～7)，静置物料35min后物料分层，取上层物料加入甲苯，得到产品溶液；产品溶液再根据实施例7的步骤s7得到结晶物料，再对结晶物料过滤分离固液，得到对比例5的亚氨基二苄。
50.对比例5亚氨基二苄的环合工艺，与实施例7相似，其s1步骤后跳过步骤s2，环合器中物料直接送至精馏器，按s3步骤对未分层去除环合废酸的环合器物料进行精馏以及后续的s4～s8步骤。
51.对比例6亚氨基二苄的环合工艺，与实施例7相似，其s3步骤后跳过步骤s4、s5，一次精制品直接保温输送至清洗器，按s6步骤过程对一次精制品进行清洗以及后续s7、s8步骤。
52.对于实施例1～10、对比例1～7的工艺过程物料、最终产品进行检测，检测结果如下表表1所示。
53.表1.实施例1～10、对比例1～7的过程物料杂质含量和产品检测结果表
结合表1，对比实施例1～3和对比例1，实施例1的产品纯度明显高于原有技术的对比例1，同时对比实施例7和对比例2～3，实施例2过程物料中高聚杂质低于对比例2～3，实施例2产品
纯度优于对比例2～3，故而本技术工艺参数在环合反应阶段控制原料、反应温度、反应速率以降低高聚杂质的产生。
54.在结合对比实施例7和对比例4～6，实施例7的产品纯度高于对比例4～6，故而在基于本技术在环合反应阶段原料、反应温度、反应速率控制下，特定的过程物料成分(高聚杂质低、含更高的二氨基二苄)，以分层分液、精馏、溶解、磷酸洗、分层分液、水洗、分层分液形成相互支持、关联承接的两次精制过程，对环合后物料中的高聚杂质、环合废酸、二氨基二苄、小分子杂质去除，最终获得高纯度的产品。
55.其中对比例5的产量明显低于其他实施例，是由于环合废酸未分离在精馏器中导致副反应大量发生，高聚杂质增加、的二氨基二苄减少。
56.本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

技术特征：
1.一种亚氨基二苄环合工艺，其特征在于，包括以下步骤，s1：将二氨基二苄投入于环合器中，加热至230℃后搅拌滴加多聚磷酸，滴加过程控制物料温度为230~240℃，二氨基二苄用量为300质量份，多聚磷酸用量为285~290质量份，滴加速率为2.8~2.9kg/min，滴加完毕后将物料升温至275~285℃，保温4h；s2：将环合器内物料送去静置分层，分离下层液，上层物料送至精馏器；s3：精馏器对上层物料蒸馏，加热温度控制为245℃~255℃，顶部冷凝温度为80~90℃、真空度为-0.07~-0.05mpa，精馏所出液体趁热溶于芳香烃溶剂，得到一次精制品并输送至清洗器，一次精制品配置及输送过程温度不低于80℃；s4：控制清洗器内物料温度为83~86℃，搅拌并同时向清洗器内物料滴加磷酸，磷酸滴加量为40~45质量份，滴加后继续搅拌40~50min；s5：清洗器内物料静置分层，去除下层物料；s6：控制清洗器内物料温度为83~86℃，并加入水2400份，搅拌10~15min，再静置10~15min,去除下层物料；s7：取上层物料，冷却后得到结晶物料；s8：对结晶物料过滤分离固液，得到二次精制品。2.根据权利要求1所述的一种亚氨基二苄环合工艺，其特征在于：s4、s5循环重复2~3次。3.根据权利要求1所述的一种亚氨基二苄环合工艺，其特征在于：s7为取上层物料保温输送至结晶器，在结晶器内降温结晶，得到结晶物料。4.根据权利要求3所述的一种亚氨基二苄环合工艺，其特征在于:s7中依次进行初次降温、调粒降温、最终结晶，初次降温为将物料降低至32℃，调节降温为在8~12min内将物料降温至≤10℃，最终结晶为将物料降温至5~10℃且保温20~25min。5.根据权利要求4所述的一种亚氨基二苄环合工艺，其特征在于:调粒降温和最终降温时结晶器冷却液切换为冷冻盐水，冷冻盐水温度为-5~-3℃。6.根据权利要求5所述的一种亚氨基二苄环合工艺，其特征在于:二氨基二苄投入环合器前由预热器预热且保温至70~80℃，冷冻盐水循环于热泵系统，热泵系统向预热器加热液供热。7.根据权利要求1所述的一种亚氨基二苄环合工艺，其特征在于:s8分离液体循环或部分循环至s3使用。8.一种亚氨基二苄制备工艺，其特征在于：2-2
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二硝基联苄为原料加氢还原得到二氨基二苄，环合得到亚氨基二苄，其中由二氨基二苄环合得到亚氨基二苄工艺步骤如上述的亚氨基二苄环合工艺。

技术总结
本申请涉及亚氨基二苄生产领域，公开了亚氨基二苄环合工艺及亚氨基二苄制备工艺，本申请的亚氨基二苄环合工艺在环合反应阶段控制原料、反应温度、反应速率以降低高聚杂质的产生，而后以分层液、精馏、溶解、磷酸洗、分层分液、水洗、分层分液形成相互支持、关联承接的两次精制过程，对环合后物料中的高聚杂质、环合废酸、二氨基二苄、小分子杂质去除，最终获得高纯度的产品。纯度的产品。


技术研发人员：徐委岭 谢智贤 徐志伟
受保护的技术使用者：浙江华洲药业有限公司
技术研发日：2023.06.26
技术公布日：2023/10/6