利用固定剂量的他米巴罗汀的治疗方案的制作方法

利用固定剂量的他米巴罗汀的治疗方案
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2021年1月8日提交的u.s.临时申请第63/135,450号的提交日的权益，所述u.s.临时申请的内容通过引用以其整体在此并入。


背景技术：

3.白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(mds)是可能影响骨髓、血细胞、淋巴结和淋巴系统的其它部分的癌症类型。据估计，在2021年，仅在美国就有几乎200,000名患者被诊断为患有白血病、淋巴瘤或骨髓瘤，占所有新诊断的癌症的约10％。


技术实现要素：

4.本发明的特征尤其在于用固定剂量的单独的他米巴罗汀(tamibarotene)(即，给予患者的剂量，无论患者的体重、体表面积(bsa)或其它大小指标如何)或所述他米巴罗汀与第二治疗剂(例如，低甲基化剂，如阿扎胞苷或地西他滨(decitabine))和/或bcl2抑制剂(例如，维奈托克(venetoclax))治疗已被诊断为患有造血系统癌，包含本文所述的那些癌症中的任何一或多种癌症的患者(例如，青少年或成年人)的方法。在采用两种以上药剂的情况下，可以提及“第三”治疗剂、“第四”治疗剂等等，其中应理解这些常规数字名称是为了方便起见而用于提及多种中的不同药剂；这些名称并不意味着传达施用顺序或以其它方式限制治疗方案。例如，在采用他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克的情况下，阿扎胞苷可以被称为第二治疗剂，并且维奈托克可被称为第三治疗剂，反之亦然。在采用他米巴罗汀、阿扎胞苷、维奈托克和莫洛利单抗(magrolimab)的情况下，维奈托克可以被称为第三治疗剂，并且莫洛利单抗可以被称为第四治疗剂，反之亦然。因此，在第一方面中，本发明的特征在于治疗患有造血系统癌，包含本文所述的那些癌症中的任何一或多种癌症的患者的方法，所述方法包括每天向所述患者施用约8-14mg(例如，12mg)他米巴罗汀或其药学上可接受的盐的步骤。在一个实施例中，所述患者患有造血系统癌，包含本文所述的那些癌症中的任何一或多种癌症，并且所述方法包括每天向所述患者施用约12mg他米巴罗汀或其药学上可接受的盐的步骤。为了便于阅读，可能不会每次都提到给定化合物(例如，他米巴罗汀、阿扎胞苷，地西他滨或维奈托克)的药学上可接受的盐。应当理解，在化合物有用的情况下，还可以使用所述化合物的治疗上有效且药学上可接受的盐。他米巴罗汀的每日剂量可以分为多次每日施用(例如，两次、三次或四次施用)。例如，约8-14mg(例如，12mg)他米巴罗汀的每日剂量可以被分为两个剂量，第一剂量为第一每日剂量，并且第二剂量为第二每日剂量(例如，间隔约12小时施用，如上午8点左右和晚上8点左右；上午9点左右和晚上9点左右；等等)。所述第一每日剂量和所述第二每日剂量(以及超过两个剂量的任何剂量)可以包含相等量或不等量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。例如，当每天两次施用时，每个剂量可以含有约4mg、5mg、6mg或7mg他米巴罗汀(每天向所述患者提供总共8mg、10mg、12mg或14mg他米巴罗汀)。在制锭方面，约8-14mg(例如，12mg)可以容纳在单个片剂或多个片剂中。例如，对于12mg/天的剂量，患者可以在早上服用两个片剂，每个片剂含有约3mg他米巴罗汀，并且在晚
上服用两个片剂(即，早上6mg，并且晚上六mg)。可替代地，对于12mg/天的剂量，患者可以在早上服用三个片剂，每个片剂含有约2mg他米巴罗汀，并且在晚上服用三个片剂(仍早上6mg，并且晚上六mg)。如果将片剂改为另一种剂型，例如胶囊，情况也是如此。如有疑问，这些精确剂量和方案在本发明的范围内，并且可以与本文所述的任何更多另外的(第二、第三、第四)治疗剂一起施用。他米巴罗汀或其药学上可接受的盐可以口服施用，并且在本发明的任何方面或实施例中都可以施用固定剂量(例如，约8-14mg(例如，12mg)总每日剂量)。例如，不论所治疗的特定造血系统癌如何、不论他米巴罗汀是作为用于治疗癌症的唯一治疗剂施用的还是与一或多种另外的治疗剂，包含本文列出的那些治疗剂中的任何一或多种治疗剂一起施用的，并且不论剂型(例如，片剂或胶囊)或时间表(例如，每天一次或两次施用)如何都可以施用8-14mg(例如，12mg)的固定剂量。造血系统癌可以为白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或伴随骨髓增生异常的髓系赘生物(例如，骨髓增生异常综合征(mds))。例如，所述白血病可以为急性淋巴母细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)或慢性骨髓性白血病(cml)，并且所述淋巴瘤可以为霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma)或非霍奇金淋巴瘤。在一些实施例中，所述aml为非急性早幼粒细胞白血病急性骨髓性白血病(非apl aml)。这里使用的术语与阿尔伯(arber)等人.(血液(blood)127(20):2391-2405,2016)一致，在造血系统癌为伴随骨髓增生异常的髓系赘生物的情况下，所述造血系统癌可以为mds或其亚型(例如，伴随单谱系发育不良的mds、伴随多谱系发育不良的mds、伴随环状铁母细胞和单谱系或多谱系发育不良的mds、伴随分离的del(5q)的mds、伴随母细胞过多1型或2型的mds；或不可分类的mds)或骨髓增生异常-骨髓增殖性赘生物(即，具有与mds和骨髓增殖性赘生物的特征重叠的临床、实验室和/或形态学特征的髓系赘生物)或其亚型(例如，慢性髓单核细胞白血病(cmml)、bcr-abl1阴性非典型慢性骨髓性白血病、伴随环状铁母细胞和血小板增多的骨髓增生异常-骨髓增殖性赘生物或幼年髓单核细胞白血病)(参见卡佐拉(cazzola),新英格兰医学杂志(new engl.j.med.)383:1358-1374,2020)。在其它实施例中，造血系统癌为发育不全mds或伴有纤维化的mds。在造血系统癌为mds的情况下，根据修订的国际预后评分系统(ipss-r)或世界卫生组织(world health organization，who)预后评分系统(wpss)，mds可以为较高风险的mds(hr-mds)。可替代地，mds可以是如ipss-r或wpss定义的较低风险的mds(lr-mds)。在任何方面或实施例中，所述方法可以包含向所述患者施用第二治疗剂。例如，所述第二治疗剂可以为低甲基化剂(hma(例如，地西他滨或阿扎胞苷))或bcl2抑制剂(例如，维奈托克)。在施用阿扎胞苷的情况下，所述阿扎胞苷可以以约75mg/m2的剂量肠胃外(例如，静脉内或皮下)施用。在一些实施例中，用他米巴罗汀和阿扎胞苷治疗患有造血系统癌，包含本文所公开的那些癌症中的任何一或多种癌症的患者(例如，成人)，所述他米巴罗汀以约8-14mg的剂量口服施用(例如，在28天治疗周期的第8-28天中的每一天，6mg，每天两次)，所述阿扎胞苷在28天治疗周期的第1-7天中的每一天以75mg/m2的剂量静脉内或皮下施用。患者可以经历多个治疗周期，并且如刚才所述的他米巴罗汀和阿扎胞苷的施用可以伴随着第三治疗剂(例如，维奈托克或另一种bcl2抑制剂，通过本领域已知的方案施用)的施用或第三治疗剂和第四治疗剂(例如，维奈托克或另一种bcl2抑制剂和奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)，通过本领域已知的方案施用)的施用。
5.在本发明的任何方面和实施例中(例如，不论要治疗的特定造血系统癌如何、不论
他米巴罗汀是单独施用的还是与第二治疗剂组合施用的，并且不论精确给药方案(例如，每个片剂或胶囊中的他米巴罗汀的精确量)如何)，患者都可以被新诊断(nd)为患有癌症，并且因此是从未治疗的；可以被视为患有更高风险形式的癌症；可以被视为是不适合的(例如，不适于标准或强化诱导化疗)；或可以是先前治疗复发的或难治性的。在本发明的任何方面和实施例中，所述诊断可以包含确定所述患者的癌细胞表达一或多种生物标志物(例如，如u.s.专利第9,845,508号和第9,868,994号中描述的rara生物标志物，所述文献中每一个通过引用以其整体在此并入)。如本领域已知的，rara生物标志物可以包括rara初级rna转录物(来自dna序列的rna转录产物，所述dna序列包含rara基因的编码区(例如，至少一个外显子)和/或基因的非编码区(例如，内含子或基因的调节区(例如，调节基因的表达的增强子或超级增强子))的升高的表达。因此，被评估为生物标志物的rara初级rna转录物可以是“增强子rna”或“erna”、微小rna、前体mrna(“前mrna”)或成熟mrna。如本领域已知的，在评估rara初级rna转录物的表达水平的方法中，可以评估由rara初级rna转录物合成或逆转录的cdna。
6.本文所公开并且描述为“治疗”患者或患者群体的方法的每种治疗剂方法也可以在“用途”方面进行描述。例如，本发明涵盖固定剂量的10-14mg(例如，12mg)他米巴罗汀用于治疗本文所述的造血系统癌的用途，以及这种量的他米巴罗汀用于制备用于治疗造血系统癌的药物的用途。
附图说明
7.图1为展示了实例1中描述的研究设计的示意图。
8.图2为强调根据实例1中描述的研究施用的治疗剂的细节的表。
具体实施方式
9.他米巴罗汀为维甲酸受体α(rarα)的有效选择性激动剂，其在日本被批准用于治疗复发的/难治性急性早幼粒细胞白血病(r/r apl)(参见，例如，美和子(miwako),今日药物(drugs today)43(8):563-568,2007；以及飞田(tobita)等人,血液90(3):967-973,1997)。他米巴罗汀正在非apl急性骨髓性白血病(aml)患者，即，如通过其中rara表达水平通过qpcr确定的临床试验测定鉴定的为rara阳性的那些患者的子集中进行开发。被视为rara阳性的患者可以通过此测定、类似测定或经批准的(例如，fda批准的)检测与rara基因相关的超级增强子或从患者获得的生物样品(例如，血液或骨髓样品)内的癌细胞(例如，母细胞)中的高水平的rara表达的测试进行鉴定。用于rara表达的测定例如可以根据需要通过测量从患者获得(例如，通过血液或骨髓样品收集)的造血系统癌细胞中的rara初级rna转录物(例如，由rara基因转录的mrna)的水平进行。这些细胞可以为外周血单核细胞(pbmc)，并且可以确定为cd34/cd117阳性。rna转录物是从细胞中提取的，并且经受测量技术，如rt-qpcr。可以相对于一或多个对照基因(例如，一或多个“管家”基因)测量rara表达，并且然后可以对结果进行评估以确定转录物水平是否升高(例如，为对照基因的表达水平的1.5倍以上和/或高于本领域确立的预先确定的阈值水平)。
10.用单一药剂他米巴罗汀治疗的rara阳性的r/r aml和r/r hr-mds患者的初始临床数据表现出伴随髓系分化和母细胞减少的生物活性的证据(约西普(jurcic)等人,美国血
液学会年会(american society of hematology annual meeting),摘要号2633,2017)。在新诊断的不适合的aml患者中，他米巴罗汀与阿扎胞苷的组合在rara阳性患者中显示出高完全应答(cr)率和快速起效(德波顿(de botton)等人,欧洲血液学院(esh)aml会议(european school of haematology(esh)conference on aml),摘要号16081,2019)。更具体地，在本研究中，用阿扎胞苷(75mg/m2，在28天治疗周期的第1-7天静脉内或皮下施用)和他米巴罗汀(6mg/m2/天，通过口服，在28天治疗周期的第8-28天)治疗rara生物标志物阳性和rara生物标志物阴性的从未治疗的非apl aml患者。组合的不良事件(ae)特性与先前报告的单一药剂他米巴罗汀或单一药剂阿扎胞苷治疗aml/mds患者的ae特性一致。大约30％的aml患者和30％至40％的mds患者为rara阳性的(约西普等人,同上；维吉尔(vigil)等人,欧洲血液学院(esh)aml会议，摘要号8882,2018；德波顿等人,同上)。阿扎胞苷仍然是治疗hr-mds的护理标准，然而有机会改进单一药剂阿扎胞苷的临床结果。在目前正在进行的临床研究之一中，新诊断的rara阳性hr-mds患者被随机化到利用他米巴罗汀加阿扎胞苷或安慰剂加阿扎胞苷的疗法中(参见下文)。
11.如所指示的，本方法的特征在于治疗患有造血系统癌的患者的方法，所述方法包含每天向所述患者施用约12mg他米巴罗汀的步骤。每个每日剂量可以分为两个剂量，第一剂量为第一每日剂量，并且第二剂量为第二每日剂量。第一每日剂量和第二每日剂量各自可以含有约6mg他米巴罗汀，并且所述他米巴罗汀可以口服施用。在本发明的任何方法中，不论患者的体重或体表面积如何都施用约12mg他米巴罗汀。在本发明的任何方法中，所述患者可以为儿童、青少年或成年人类患者(例如，老年的和/或被视为不适于标准诱导化疗和/或对先前治疗复发的或难治性的成年人)。在本发明的方法中，造血系统癌可以为白血病(例如，对利用维奈托克的治疗有抗性或难治性的白血病或m4或m5亚型的aml)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或伴随骨髓增生异常的髓系赘生物。更具体地，所述白血病可以为急性淋巴母细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)或慢性骨髓性白血病(cml)，并且所述淋巴瘤可以为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。aml可以为非急性早幼粒细胞白血病急性骨髓性白血病(非apl aml)。伴随骨髓增生异常的髓系赘生物可以为骨髓增生异常综合征(mds)(例如，较高风险的mds或较低风险的mds)。本发明的方法可以包含施用第二治疗剂(即，不同于他米巴罗汀的药剂)，如低甲基化剂(hma)或bcl2抑制剂的第二步骤。hma可以为地西他滨或阿扎胞苷(或另一种hma，包含本文所公开的那些药剂之一)，并且bcl2抑制剂可以为维奈托克。在一些实施例中，hma为阿扎胞苷。在施用阿扎胞苷的情况下，所述阿扎胞苷可以以75mg/m2的剂量肠胃外施用。在本发明的各个实施例中，他米巴罗汀可以在28天治疗周期的第8-28天中的每一天以6mg，每天两次的剂量口服施用，并且阿扎胞苷可以在28天治疗周期的第1-7天中的每一天以75mg/m2的剂量静脉内或皮下施用。在一些实施例中，所述方法包括施用第二治疗剂和第三治疗剂两者，在这种情况下，所述第二治疗剂和所述第三治疗剂可以独立地选自hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)、bcl2抑制剂(例如，维奈托克)、低剂量ara-c(ldac)、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗(rituximab)、cd47抑制剂(例如，莫洛利单抗)和雄激素。在一些实施例中，所述方法包括施用第二治疗剂、第三治疗剂和第四治疗剂，所述第二治疗剂、所述第三治疗剂和所述第四治疗剂独立地选自hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)、bcl2抑制剂(例如，维奈托克)、ldac、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗、cd47抑制剂(例如，莫洛利单抗)和雄激素。在实施例中，所述第二药剂为
hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)，所述第三药剂为bcl2抑制剂(例如，维奈托克)，并且所述第四药剂为ldac；所述第二药剂为hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)，所述第三药剂为bcl2抑制剂(例如，维奈托克)，并且所述第四药剂为奥滨尤妥珠单抗；所述第二药剂为hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)，所述第三药剂为bcl2抑制剂(例如，维奈托克)，并且所述第四药剂为利妥昔单抗；所述第二药剂为hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)，所述第三药剂为bcl2抑制剂(例如，维奈托克)，并且所述第四药剂为cd47抑制剂(例如，莫洛利单抗)；或者所述第二药剂为hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)，所述第三药剂为bcl2抑制剂(例如，维奈托克)，并且所述第四药剂为雄激素。在实施例中，所述方法包括向患有aml(例如，aml的m4或m5亚型)的患者施用hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)作为第二药剂，bcl2抑制剂(例如，维奈托克)作为第三药剂，和ldac作为第四药剂；向患有cll或sll的患者施用hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)作为第二药剂，bcl2抑制剂(例如，维奈托克)作为第三药剂，和奥滨尤妥珠单抗作为第四药剂；向患有伴随或不伴随17p缺失的cll或sll的患者施用hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)作为第二药剂，bcl2抑制剂(例如，维奈托克)作为第三药剂，和利妥昔单抗作为第四药剂；向患有mds的患者施用hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)作为第二药剂，bcl2抑制剂(例如，维奈托克)作为第三药剂，和cd47抑制剂(例如，莫洛利单抗)作为第四药剂；或向患有持续性贫血的患者施用hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)作为第二药剂，bcl2抑制剂(例如，维奈托克)作为第三药剂，和雄激素作为第四药剂。
12.在另一方面中，本发明的特征在于治疗各自患有造血系统癌(例如，相同类型的造血系统癌)的患者群体的方法，所述方法包含无论所述患者的体重或体表面积如何，每天向所述患者中的每位患者施用约12mg他米巴罗汀的步骤。每个每日剂量可以分为两个剂量，第一剂量为第一每日剂量，并且第二剂量为第二每日剂量。第一每日剂量和第二每日剂量各自可以含有约6mg他米巴罗汀，并且所述他米巴罗汀可以口服施用。在治疗患者群体的任何方法中，所述患者可以为儿童、青少年或成年人类患者(例如，老年的和/或被视为不适于标准诱导化疗和/或对先前治疗复发或难治性的成年人)。在治疗群体的方法中，造血系统癌可以为白血病(例如，对利用维奈托克的治疗有抗性或难治性的白血病或m4或m5亚型的aml)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或伴随骨髓增生异常的髓系赘生物。更具体地，所述白血病可以为急性淋巴母细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)或慢性骨髓性白血病(cml)，并且所述淋巴瘤可以为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。aml可以为非急性早幼粒细胞白血病急性骨髓性白血病(非apl aml)。伴随骨髓增生异常的髓系赘生物可以为骨髓增生异常综合征(mds)(例如，较高风险的mds或较低风险的mds)。本发明的方法可以包含施用第二治疗剂(即，不同于他米巴罗汀的药剂)，如低甲基化剂(hma)或bcl2抑制剂的第二步骤。hma可以为地西他滨或阿扎胞苷(或另一种hma，包含本文所公开的那些药剂之一)，并且bcl2抑制剂可以为维奈托克。在一些实施例中，hma为阿扎胞苷。在施用阿扎胞苷的情况下，所述阿扎胞苷可以以75mg/m2的剂量肠胃外施用。在本发明的各个实施例中，他米巴罗汀可以在28天治疗周期的第8-28天中的每一天以6mg的剂量每天两次口服施用，并且阿扎胞苷可以在28天治疗周期的第1-7天中的每一天以75mg/m2的剂量静脉内或皮下施用。在一些实施例中，所述方法包括施用第二治疗剂和第三治疗剂两者，在这种情况下，所述第二治疗剂和所述第三治疗剂可以独立地选自hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)、bcl2抑制剂(例如，维奈托克)、低剂量ara-c(ldac)、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔
单抗(rituximab)、cd47抑制剂(例如，莫洛利单抗)和雄激素。在一些实施例中，所述方法包括施用第二治疗剂、第三治疗剂和第四治疗剂，所述第二治疗剂、所述第三治疗剂和所述第四治疗剂独立地选自hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)、bcl2抑制剂(例如，维奈托克)、ldac、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗、cd47抑制剂(例如，莫洛利单抗)和雄激素。在实施例中，所述第二药剂为hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)，所述第三药剂为bcl2抑制剂(例如，维奈托克)，并且所述第四药剂为ldac；所述第二药剂为hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)，所述第三药剂为bcl2抑制剂(例如，维奈托克)，并且所述第四药剂为奥滨尤妥珠单抗；所述第二药剂为hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)，所述第三药剂为bcl2抑制剂(例如，维奈托克)，并且所述第四药剂为利妥昔单抗；所述第二药剂为hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)，所述第三药剂为bcl2抑制剂(例如，维奈托克)，并且所述第四药剂为cd47抑制剂(例如，莫洛利单抗)；或者所述第二药剂为hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)，所述第三药剂为bcl2抑制剂(例如，维奈托克)，并且所述第四药剂为雄激素。在实施例中，所述方法包括向患有aml(例如，aml的m4或m5亚型)的患者施用hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)作为第二药剂，bcl2抑制剂(例如，维奈托克)作为第三药剂，和ldac作为第四药剂；向患有cll或sll的患者施用hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)作为第二药剂，bcl2抑制剂(例如，维奈托克)作为第三药剂，和奥滨尤妥珠单抗作为第四药剂；向患有伴随或不伴随17p缺失的cll或sll的患者施用hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)作为第二药剂，bcl2抑制剂(例如，维奈托克)作为第三药剂，和利妥昔单抗作为第四药剂；向患有mds的患者施用hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)作为第二药剂，bcl2抑制剂(例如，维奈托克)作为第三药剂，和cd47抑制剂(例如，莫洛利单抗)作为第四药剂；或向患有持续性贫血的患者施用hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)作为第二药剂，bcl2抑制剂(例如，维奈托克)作为第三药剂，和雄激素作为第四药剂。
13.除非上下文另有明确指示，否则以下定义适用于本文所述的组合物、方法和用途，并且应当理解，如果需要或希望，权利要求可经修改以包含定义中的语言。此外，这些定义适用于所定义的术语的语言和语法变体(例如，术语的单数和复数形式)，并且下面特别提到了一些语言变体(例如，“施用(administration)”和“施用(administering)”)。
14.术语“约”在关于值使用时表示在规定值的正或负5％内的任何值或值的范围(例如，在规定值的正或负1％、2％、3％、4％或5％内)。例如，约10mg的剂量是指比10mg低5％(9.5mg)的任何剂量、比10mg高5％(10.5mg)的任何剂量，以及介于其间的任何剂量或剂量范围。在不能超过规定值(例如，100％)的情况下，“约”表示比规定值低至多5％(包含5％)的任何值或值的范围(例如，约100％的纯度意味着95％-100％纯(例如，96％-100％纯、97％-100％纯等))。在测量值的仪器或技术具有大于5％的误差裕度的情况下，当给定值在所述仪器或技术的误差裕度内时，所述给定值将与规定值大约相同。
15.术语“施用(administration)”和其变体(如“施用(administering)”)是指将本文所述的化合物(例如，他米巴罗汀、hma(例如，阿扎胞苷)、bcl2抑制剂，如维奈托克和其药学上可接受的盐)或含有此类化合物中的一或多种化合物的药物组合物施用于受试者(例如人类患者)或系统(例如，体外维持的基于细胞或组织的系统)；作为施用的结果，所述化合物或含有所述化合物的组合物被引入到受试者(例如，患者)或系统中。除了活性药物成分外，还可以“施用”用作阳性对照、阴性对照和安慰剂的物品，这些物品中的任何一种也可以是化合物或包含化合物。本领域的普通技术人员将了解可以在适当情况下用于施用于患者
或系统的各种途径。例如，施用途径可以为口服(即，通过吞咽药物组合物)或可以是肠胃外。更具体地，施用途径可以为支气管(例如，通过支气管滴注)、通过口(即，口服)、皮肤(其可以是或可以包括局部施涂于真皮或皮内、皮间或经皮施用)、胃内或肠内(即，分别直接到胃或肠)、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、肿瘤内、静脉内(或动脉内)、心室内、通过施涂或注射到特定器官(例如，肝内)、粘膜(例如，颊、直肠、舌下或阴道)、皮下、气管(例如，通过气管内滴注)或眼部(例如，局部、结膜下或玻璃体内)。施用可以涉及间歇给药(即，被不同时间分开的给药)和/或周期性给药(即，被共同时间段分开的给药(例如，每隔这么多小时、每天(例如，每天口服给药一次)、每周一次、每周两次等))。在其它实施例中，施用可以涉及选定时间(例如，约1-2小时)持续给药(例如，灌注)。本文所述的另外的(即，第二、第三和第四)药剂的治疗有效量和给药方案在本领域是已知的，并且期望这些量和方案可以用于本方法，特别是在采用阿扎胞苷、地西他滨和/或维奈托克的情况下。
16.术语“生物样品”是指从所关注的生物来源(例如，组织或生物体(例如，动物或人类患者)或细胞培养物)获得或源自所述生物来源的样品。例如，生物样品可以是从患有疾病(或者，在动物模型的情况下，人类患者的所述疾病的模拟)的要通过本公开的方法诊断和/或治疗的个体(例如，患者或动物模型)或者从作为参考或对照的个体(或其样本有助于参考标准或对照群体)获得的样品。所述生物样品可以含有生物细胞(例如，癌细胞)、组织或流体或其任何组合。例如，生物样品可以为或可以包含腹水；血液；血细胞；体液，所述体液中的任何体液可以包含或不包括细胞(例如，肿瘤细胞(例如，存在于至少血液或淋巴管中的循环肿瘤细胞(ctc)))；骨髓或其组成部分(例如，造血细胞、骨髓脂肪组织或基质细胞)；脑脊液(csf)；粪便；弯曲流体(flexural fluid)；自由漂浮的核酸(例如，循环肿瘤dna)；妇科流体；头发；免疫浸润物；淋巴；腹膜液；血浆；唾液；皮肤或其组成部分(例如，毛囊)；痰；外科手术获得的样本；从皮肤或粘膜(例如，鼻、口或阴道)刮取或擦拭的组织；组织或细针活检样品；尿液；冲洗物或灌洗物，如导管灌洗物或支气管肺泡灌洗物；或其它体液、组织、分泌物和/或排泄物。生物样品可以包含癌细胞(例如，本文所述的造血系统癌的癌细胞)或免疫细胞，如nk细胞和/或巨噬细胞，所述癌细胞或免疫细胞存在于许多组织和器官，包含脾脏和淋巴结中。体液(例如，血液、csf、淋巴、血浆或尿液)的样品或从所述体液中获得的样品可以包含肿瘤细胞(例如，ctc)和/或自由漂浮的或无细胞的核酸。样品内的细胞(例如，癌细胞)可以从旨在进行治疗的个体患者获得的。以样品所获得的形式使用的样品可以被称为“初级”样品，并且被进一步操纵(例如，通过去除样品中的一或多种组分)的样品可以被称为“二级”或“经处理的”样品。这种经处理的样品可以含有或被富集为特定细胞类型(例如，造血系统癌细胞或母细胞)、细胞组分(例如，膜级分)或细胞物质(例如，可以进行扩增的一或多种细胞蛋白、dna或rna(例如，mrna))。
17.术语“生物活性”描述在生物系统或其模型中(例如，在人、其它动物或维持在细胞/组织培养物或体外的系统中)产生可观察到的生物效应或结果的药剂(例如，本文所述的化合物)。这种药剂的“生物活性”可以在药剂与靶标(例如，rara或bcl2)之间进行结合时表现出，并且所述生物活性可能引起对生物通路、事件或状态(例如，疾病状态)的调节(例如，诱导、增强或抑制)。例如，所述药剂可以调节细胞活性(例如，对免疫应答的刺激或对同源重组修复的抑制)、在细胞周期的某一阶段花费的时间(这可能改变细胞增殖的速率)或对凋亡的启动或对导致细胞死亡的另一通路的活化(所述活化可能导致肿瘤消退)。生物活
性以及任选地其程度可以使用已知的方法进行评估，以检测活性的任何给定直接或下游产物或与活性相关的任何事件(例如，对细胞生长或肿瘤消退的抑制)。
18.术语“载体”是指利用其将活性药剂(例如，本公开的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或其同位素形式)调配成供施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或其它媒剂。在掺入到药物组合物中的量和方式方面，所述载体对于受试者来说将是无毒的，并且将不会破坏与其一起调配的活性成分(例如，化合物或所述化合物的其它指定形式)的生物活性。所述载体可以为无菌或可灭菌液体，如水(例如，注射用水)或天然或合成油(例如，基于石油的油或矿物油、动物油或植物油(例如，花生、大豆、芝麻或菜籽油))。所述载体还可以为固体；包含一或多种固体组分(例如，盐，例如，“生理盐水”)的液体；固体的混合物；或者液体的混合物。
19.术语“相当”是指彼此不相同但足够相似以允许在其间进行比较使得本领域的技术人员将了解可以基于观察到的差异或相似性而合理地得出结论的两种或更多种物品(例如，药剂、实体、情形、条件组等)。在一些实施例中，相当的条件组、情形、个体(例如，个体患者或受试者)或群体的特征在于多个基本上相同的特征和一个或小数量的不同特征。本领域的普通技术人员将理解，在上下文中，在任何给定情况下被视为相当的两种或更多种物品需要怎样的同一性程度。例如，当两种物品共同具有足够数量和类型的基本上相同的特征以保证这样的合理结论时，所述两种物品是相当的，即利用所述物品获得的结果或观察到的现象的任何差异是由这些变化的特征的变化引起的或所述差异表明这些变化的特征的变化。在一些实施例中，相当的物品充当“对照”。例如，“对照受试者/群体”可以是与进行治疗的个体/群体患有相同的疾病的未经治疗(或安慰剂治疗的)个体/群体。
20.术语“组合疗法”是指受试者暴露于两种或更多种治疗方案(例如，两种或更多种治疗剂(例如，三种治疗剂))以治疗单一疾病(例如，本文所述的癌症)的那些情况。两种或更多种方案/药剂可以同时或依序施用。当同时施用时，大约同时施用一定剂量的第一药剂和一定剂量的第二药剂，使得两种药剂同时对患者起作用，或者，如果第一药剂比第二药剂更快或更慢起作用，则在重叠时间段期间对患者起作用。当依序施用时，第一药剂和第二药剂的给药在时间上是分开的，使得其可以同时或可以不同时对患者起作用。例如，第一药剂和第二药剂可以在同一小时或同一天内给予，在这种情况下，当第二药剂被施用时，所述第一药剂将可能仍然具有活性。可替代地，在第一药剂与第二药剂的施用之间可以消逝更长的时间段，使得在施用第二药剂时，第一药剂不再具有活性(例如，在施用第二方案的任何剂量之前通过相同或不同的施用途径施用第一方案的所有剂量，如在治疗难治性癌症时可能发生的那样)。为了清楚起见，组合疗法不需要单独药剂一起以单一组合物的形式施用或同时施用，但在一些实施例中，两种或更多种药剂，包含本公开的化合物和本文所述的第二药剂，可以在同一时间段内施用(例如，在同一小时、同一天、同一周或同一个月内)。
21.术语“剂型”、“调配物”和“制剂”是指含有本文所述的化合物(例如，他米巴罗汀、hma或bcl2抑制剂)的组合物，或是指适于如本文所述的那样使用的其它生物或治疗活性成分(例如，与他米巴罗汀组合)。术语“单位剂型”是指本文所述的化合物(例如，他米巴罗汀)或其药学上可接受的盐的物理上离散的单位或含有本文所述化合物或其药学上可接受的盐的物理上离散的单位。另外的/第二药剂中的一或多种药剂也可以如本文所述的以单位剂型的形式调配、施用或使用。每个这样的单位可以含有预定量的活性药物成分，所述预定
量可以是针对单个剂量(即，当作为治疗或预防方案的一部分施用时与期望结果相关的量)，或其分数(例如，单位剂型(例如，片剂或胶囊)可以含有针对单个剂量开处方的量的一半，在这种情况下，患者将需要两个单位剂型(即，两个片剂或两个胶囊))开处方的量。本领域的普通技术人员将了解，施用于特定受试者的组合物或药剂的总量由一或多个主治医师确定，并且可以涉及施用多种单位剂型(例如，如本文所述)。
22.术语“给药方案”是指施用于患者或为患者开处方的单位剂型，并且通常包含按时间段(例如，如本文所述的或本领域已知的)分开的多于一次给药。在给药方案内施用的剂型可以具有相同的单位剂量或不同的量。例如，给药方案以包含第一给药量的第一次给药，以及之后的与第一给药量相同或不同的第二给药量的一次或多次另外的给药。
[0023]“有效量”是指药剂(例如，他米巴罗汀或本文所述的“第二”药剂)的产生施用药剂所期望的效果的量。在一些实施例中，所述术语是指当根据治疗给药方案施用于患有疾病或易受疾病影响的群体时足以治疗所述疾病的量，在这种情况下，有效量还可以被称为“治疗有效量”。本领域的普通技术人员将理解，治疗有效量可能无法在任何特定个体(即，在任何给定个体患者)中实现成功治疗。相反，当施用于需要这种治疗的患者群体时，治疗有效量在显著数量或某种预期数量的受试者中提供期望的药理学反应。对有效量的提及可以是对施用的药剂的量或施用后在一或多种特定组织(例如，受疾病影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、尿液等)中测量到的量的提及。
[0024]“改进(improve)”、“增加”或“减少/降低”(以及其明显变体，如“经改进的(improved)”或“改进(improving)”)是用于表征值相对于参考值变化或已经变化的方式的术语。例如，治疗之前从患者(或从患者获得的生物样品)获得的测量结果可以相对于在治疗期间或之后在同一患者、对照患者、平均在患者群体中或在从患者、对照患者或患者群体获得的生物样品中获得的所述测量结果增加或减少/降低。所述值在任一情况下都可以提高，这取决于增加或降低是否与积极的治疗结果相关。
[0025]
如本文所述设想施用于的“患者”包含但不限于人类，并且所述患者可以为男性、女性、变性的或其它性别的人(例如，儿童、青少年或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人(例如，年龄为65岁或以上的老年患者))。老年患者可以被视为不适于标准诱导化疗，并且因此可以被称为“老年的不适合的”患者。
[0026]
还可以被称为“药物调配物”或“药学上可接受的调配物”的“药物组合物”或“药学上可接受的组合物”为其中活性剂(例如，活性药物成分(例如，本文所述的他米巴罗汀或第二药剂))与一或多种药学上可接受的载体一起调配的组合物/调配物。所述活性剂/成分可以以适于在施用于相关群体时示出实现预定治疗效果的统计上显著的概率的治疗方案中施用的单位剂量存在。所述药物组合物可以被具体调配成用于以固体或液体形式，包含被制备成用于口服或肠胃外施用的这种形式施用。对于口服施用，所述药物组合物可以例如被调配为水溶液或非水溶液或悬浮液，或被调配为片剂或胶囊。为了通过口全身吸收，所述组合物可以被调配成用于颊施用、舌下施用或被调配为膏剂以施涂于舌头。对于肠胃外施用，所述组合物可以被调配为例如用于皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、肿瘤内或硬膜外注射的无菌溶液或悬浮液。包括活性剂/成分(例如，本文所述的化合物或其指定形式)的药物组合物也可以被调配为缓释调配物或用于局部施涂的乳膏、软膏、控释贴剂或喷雾剂。乳膏、软膏、泡沫、凝胶和膏剂还可以施涂于内衬于鼻、口、阴道和直肠内的粘膜。本文所
述的任何化合物和含有这种化合物的任何药物组合物还可以被称为“药物”。
[0027]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，贝尔热(berge)等人在药物科学杂志(j.pharmaceutical sciences)66:1-19,1977中详细描述了药学上可接受的盐。本文所述的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机酸和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为利用如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸或利用如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸，或通过使用如离子交换等本领域已知的其它方法形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、malat1e、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n
+
(c1–4烷基)
4-盐。代表性碱或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。另外的药学上可接受的盐包含在适当时使用反离子，如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
[0028]
指定用于根据本文所述的方法治疗的“患者群体”为两名或更多名患者(例如，2名、5名、10名、约100名或约1000名患者)。
[0029]
术语“rara基因”是指编码功能性维甲酸受体-α(rara)，并且具体地不包含包括rara基因的全部或一部分的基因融合体的基因组dna序列。在一些实施例中，rara基因在基因组构建体hg19中位于chr17:38458152-38516681处。
[0030]
术语“参考”描述相对于进行比较的物品的标准或对照。例如，药剂、动物(例如，受试者(例如，实验室研究中使用的动物))、一或多个细胞、个体(例如，个体患者)、群体、样品(例如，生物样品)、所关注的序列或值分别与参考或对照药剂、动物(例如，受试者(例如，实验室研究中使用的动物))、一或多个细胞、个体(例如，单个患者)、群体、样品或序列或值进行比较。在一些实施例中，基本上与所关注的测试或确定同时对参考或对照进行测试和/或确定。在其它实施例中，参考或对照为历史参考或对照，任选地包含在有形介质中。通常，如本领域的普通技术人员将理解的，参考或对照在与评估下的那些条件相当的条件下确定或表征，并且本领域的普通技术人员将理解，何时存在足够的相似性以证明对特定可能的参考或对照的依赖和/或与所述参考或对照的比较。
[0031]
关于治疗的术语“应答”可以指代由于治疗而发生的或与治疗相关的患者的病状的任何有益改变。这种改变可以包含病状稳定化(例如，预防在不存在治疗的情况下将发生的恶化(例如，疾病稳定))，病状症状改善，和/或病状治愈前景改善(例如，肿瘤消退)等。所述应答可以为细胞应答(例如，如在癌细胞中评估的)，并且可以使用本领域已知的多种标准，包含临床标准和客观标准来测量。用于评估应答的技术包含但不限于测定评估、临床检查、正电子发射断层扫描、x射线、ct扫描、mri、超声、内窥镜术、腹腔镜术、评估从受试者获
得的样品中的肿瘤标志物的存在或水平、细胞学和/或组织学。关于测量肿瘤应答，用于评估对治疗的应答的方法和指南在赛尔斯(therasse)等人.(国家癌症研究生杂志(j.natl.cancer inst.),92(3):205-216,2000)中讨论。确切的应答标准可以由本领域的普通技术人员以任何适当的方式选择，条件是在比较癌症和/或患者组时，基于用于确定应答率的相同或相当的标准评估要比较的组。
[0032]
本文可以使用的其它术语和缩写包含：ae，不良事件；aml，急性骨髓性白血病；apl，急性早幼粒细胞的白血病；atra，全反式维甲酸；bid，每天两次；bsa，体表面积；ci，置信区间；cr，完全缓解或完全应答；docr，完全应答的持续时间；efs，无事件存活率；hr-mds，较高风险的骨髓增生异常综合征；orr，总应答率；os，总存活率；pd，进展性疾病；pk，药代动力学；pr，部分缓解或部分应答；rara或rarα，维甲酸受体α；rbc，红细胞；r/r，复发的/难治性；sae，严重不良事件；ti，输血独立性；以及uln，正常上限。
[0033]
适于用他米巴罗汀或他米巴罗汀与一或多种另外的治疗剂的组合治疗的患者如本文所述。在一个实施例中，本方法包括施用单独的他米巴罗汀或其治疗有效的药学上可接受的盐或他米巴罗汀与本文所述的一或多种另外的(例如，第二、第三或第四)治疗剂的组合。例如，固定剂量为约8-14mg/天(例如，12mg/天)的他米巴罗汀可以与hma，如阿扎胞苷或地西他滨组合施用，任选地进一步纳入维奈托克，任选地进一步纳入低剂量ara-c(ldac)(例如，对于患有aml，如非apl aml的患者)、奥滨尤妥珠单抗(例如，对于患有cll或sll的患者)、利妥昔单抗(例如，对于患有伴随或不伴随17p缺失的cll或sll的患者)、cd47抑制剂(例如，莫洛利单抗)(例如，对于患有mds的患者)或内分泌疗法(例如，用于患有持续性贫血的患者的雄激素疗法)。例如，他米巴罗汀、他米巴罗汀与hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的组合或他米巴罗汀与hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)和维奈托克的组合，任选地进一步包含ldac，可以施用于新诊断的aml患者(例如，m4或m5亚型的aml患者(通过本领域已知的任何方法，包含通过本文所述的单核细胞/单核细胞表达特征(mes)鉴定))。患者可以为至少60岁(例如，至少60岁、65岁、70岁或75岁或以上)和/或可以患有排除使用强化诱导化疗的共病(即，患者可以被视为不合适)。在另一实施例中，所述方法包括向用维奈托克治疗后复发，已变得对于利用维奈托克的治疗来说难治性的，或其癌细胞对维奈托克表现出抗性的患者(例如，通过体外测定；例如，患有cll或sll的患者)施用单独的他米巴罗汀或他米巴罗汀与刚才描述的一或多种“第二”治疗剂的组合。因此，在一个实施例中，本发明的方法包括以8-14mg/天(例如，12mg/天)将单独的他米巴罗汀或他米巴罗汀与维奈托克的组合，任选地还包含hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)和/或奥滨尤妥珠单抗施用于患有cll或sll的患者(例如，nd患者)。在另一实施例中，所述方法包括以8-14mg/天(例如，12mg/天)将单独的他米巴罗汀或他米巴罗汀与维奈托克的组合，任选地还包含hma(例如，阿扎胞苷或地西他滨)和/或利妥昔单抗施用于患有cll或sll的患者(例如，nd患者)。在这些实施例中的任何一或多个实施例中，他米巴罗汀或其治疗有效的药学上可接受的盐可以按单次或分次每日剂量和/或在治疗周期的指定天(例如，在28天治疗周期的第8-28天)口服施用。一般而言，如本文所述使用的每种治疗剂(例如，作为第二药剂、第三药剂或第四药剂)是以治疗有效量使用与良好医疗实践相符并且适于相关药剂和患者的药物组合物和给药方案调配、给药并施用。当他米巴罗汀与一或多种第二治疗剂组合使用时，这些药剂可以根据批准用于个体使用的给药方案进行施用。在整体治疗方案中，可以在治疗方案的第1-7天以一定剂量
并且通过本文所述或本领域已知的途径(通常通过静脉内或皮下途径)向患有造血系统癌的患者(例如，向患有aml(例如，复发的或难治性aml)或mds(例如，更高风险的mds)的患者)施用hma，并且可以在治疗方案的第8-28天例如以约8-14mg/天的剂量(例如，12mg/天)的剂量口服施用他米巴罗汀，之后，治疗可以停止、重复，或者之后，患者可以暂缓治疗几天或几周。
[0034]
对于较高风险的mds并且如本文其它地方所提及的，ipss-r使用五个预后指标来预测患者疾病的过程：(1)母细胞，(2)细胞遗传学，(3)血红蛋白，(4)血小板计数，(5)绝对嗜中性粒细胞计数。1.5分或更低分的评分表明非常低的风险；大于1.5分并且至多3分(包含3分)的评分表明低风险；大于3分并且至多4.5分(包含4.5分)的评分表明中等风险；大于4.5分并且至多6分(包含6分)的评分表示高风险；并且6.5分或更高分的评分表明非常高的风险。基于ipss-r，在评分超过4.5分时，患者患有较高风险的mds。wpps不像ipss-r那样经常使用。其与ipss-r的不同之处在于其包含mds亚型作为预后因子。其还基于严重贫血的存在或不存在进行评分。在wpps中，0分的评分表明非常低的风险，1分的评分表明低风险，2分的评分表明中等风险，3分至4分的评分表明高风险，并且5分至6分的评分表明非常高的风险。基于wpss，在评分超过3分时，患者患有较高风险的mds(参见罗兰-梅特兹(lorand-metze)等人血液学、输血和细胞疗法(hematol.transfus.cell ther.),40(3):262-266,2018)。
[0035]
他米巴罗汀：他米巴罗汀是一种可口服利用的口服合成维甲酸，其自2005年4月以来在日本被批准用于治疗复发的或难治性apl，其特征在于存在t(15；17)易位或pml-rarα基因的表达(参见，例如，美和子,同上和飞田等人,同上)。他米巴罗汀被设计为更有效的选择性rarα激动剂，相比于atra，即目前apl的一线治疗的组成部分，其体内药理学特性显著改进。在体外，他米巴罗汀的效力为atra的效力的大约10倍。他米巴罗汀具有以下结构：
[0036]
并且其还被称为am-80、inno-507、nsc-608000、oms-0728、tm-411、tos-80、tos-80t和z-208。
[0037]
阿扎胞苷和地西他滨：阿扎胞苷是一种嘧啶类似物，其通过多种机制，包含脱氧核糖核酸(dna)低甲基化对异常造血骨髓细胞发挥抗肿瘤作用。细胞毒性也可能是由于在抑制dna、核糖核酸(rna)的情况下掺入到dna和rna中以及蛋白质合成引起的。阿扎胞苷在美国(us)和欧盟(eu)被批准用于治疗mds。阿扎胞苷在eu还被批准用于aml，并且在us被广泛接受为用于治疗aml的护理标准。地西他滨为胞苷的类似物，并且还是低甲基化剂。其被用于治疗骨髓增生异常综合征和aml。
[0038]
其它hma：除了阿扎胞苷和地西他滨，可以在本文所述的方法中用作“第二”治疗剂的其它低甲基化剂(hma)包含：瓜德他滨(guadecitabine，还被称为sgi-110，一种胞嘧啶类似物)、fdcyd(还被称为5-氟-2'-脱氧脱氧胞苷，另一种胞嘧啶类似物)、泽布拉林(zebularine，一种胞嘧啶类似物)、cp-4200(一种胞嘧啶类似物)、rg108(一种小分子抑制剂)、七尾霉素a(一种小分子抑制剂)和来那度胺。
[0039]
维奈托克和其它bcl2抑制剂：bcl2抑制剂，包括被批准使用或处于临床阶段开发
的那些，可以用于本文所述的方法和用途。更具体地，维奈托克是可用的，并且可以以片剂形式施用，每个剂量单位含有10mg、50mg或100mg治疗剂。当维奈托克与他米巴罗汀和hma(例如，阿扎胞苷)组合施用以治疗血液癌(例如，cll或sll)时，维奈托克可以根据每周递增时间表在数周(例如，五周)的时间段内给药直至达到推荐的每日剂量400mg。例如，患有血液癌(例如，cll或sll)的患者可以接受本文所述的组合疗法，所述组合疗法包含20mg维奈托克，po，qd，第1周；50mg维奈托克，po，qd，第2周；100mg维奈托克，po，qd，第3周；200mg维奈托克，po，qd，第4周；以及400mg维奈托克，po，qd，第五周及以后。此治疗方案的修改版本在本领域已知用于后续治疗周期(例如，周期2、周期3-6和周期7-12)。维奈托克的给药可以如us专利第8,546,399号；第8,722,657号；第9,174,982号；第9,539,251号；第10,730,873号；以及第10,993,942号中的任何一项或多项所述，所述us专利在此通过引用以其整体特此并入。可替代地，可以施用(例如，静脉内施用)第二代bcl2抑制剂s65487，并且所述抑制剂可能特别适于施用于被诊断为患有aml、nhl、mm和cll的患者。可替代地，可以施用(例如，每天一次口服施用)选择性bcl2抑制剂bgb-11417，并且所述抑制剂可能特别适于施用于被诊断为患有复发的/难治性nhl、cll或sll的患者。
[0040]
可替代地，可以施用(例如，通过口服片剂或溶液剂量为150mg的导入剂量，持续7-14天，之后325mg连续每日一次剂量)bcl-xl/bcl2抑制剂纳维托克(navitoclax，abt-263)，并且所述抑制剂可能特别适于被诊断为患有nhl或cll的患者。可替代地，可以施用(例如，在28天周期中每周两次(biw)或每周一次(qw)，以范围为10mg至400mg的剂量)bcl2抑制剂派西托克(pelcitoclax，apg-1252)，并且所述抑制剂可能特别适于被诊断为患有nhl的患者。可替代地，可以施用(例如，以范围为20mg至到1,200mg的剂量口服)bcl2抑制剂利萨托克(lisaftoclax，apg-2575)，并且所述抑制剂可能特别适于被诊断为患有r/r cll的患者。
[0041]
对于施用(口服或肠胃外施用)，本文所述的治疗剂可以通过将所述药剂与本领域众所周知的一或多种药学上可接受的载体组合而容易地调配。事实上，rara激动剂(例如，他米巴罗汀)、hma(例如，阿扎胞苷和地西他滨)和bcl2抑制剂(例如，维奈托克)的调配物在本领域是已知的并且可以在本文所述的方法中使用(或如本文所述使用)。例如并且如以上提到的，维奈托克可以片剂形式获得，每个剂量单位含有10mg、50mg或100mg治疗剂，并且此类片剂可以用于本文所述的任何方法中(或如本文所述施用)。例如，在维奈托克与他米巴罗汀和hma (例如，阿扎胞苷)组合施用以治疗血液癌(例如，cll或sll)时，维奈托克可以根据每周递增时间表在数周(例如，五周)的时间段内给药直至达到推荐的每日剂量400mg。
[0042]
ldac：低剂量ara-c(可以商品名阿糖胞苷获得)可以与本文所述的他米巴罗汀一起使用，并且在造血系统癌为aml(例如，apl、aml的m4或m5亚型或非apl aml)、cml或all时可能特别有用。ldac通过静脉内或鞘内输注施用，并且其可以根据本方法中已知的给药方如此施用。
[0043]
奥滨尤妥珠单抗：在本文所述的方法(或用途)包含除了维奈托克、他米巴罗汀和hma(例如，阿扎胞苷)外施用奥滨尤妥珠单抗的情况下，奥滨尤妥珠单抗可以在利用维奈托克的递增给药时间表之前如下静脉内施用：在第1天100mg；在第2天900mg；并且在第8天和第15天1,000mg。此治疗方案的修改版本在本领域已知用于后续治疗周期(例如，周期2、周期3-6和周期7-12)。
[0044]
造血系统癌：本文所述的方法可以应用于患有造血系统癌(例如，白血病、淋巴瘤、
多发性骨髓瘤或伴随骨髓增生异常的髓系赘生物(例如，骨髓增生异常综合征(mds))的患者。hr-mds是一种孤儿病，其中对有效、可耐受疗法的需求尚未得到满足。同种异体hsct(造血系统干细胞移植)是治疗这种病状的唯一治愈性治疗。虽然阿扎胞苷是新诊断的hr-mds患者的护理标准，但cr和pr率低，并且治疗不是治愈性的。因此，需要替代阿扎胞苷或增强阿扎胞苷的功效的新颖疗法来延长患有hr-mds的患者的存活。此外，对于使用低甲基化剂的一线疗法失败的患者，不存在护理标准。因此，患有hr-mds的患者的预后差，并且需要更有效的治疗选项。
[0045]
在造血系统癌为aml的情况下，所述造血系统癌可以为aml的亚型，如m4或m5亚型，这两者也分别被称为急性髓单核细胞白血病和急性单核细胞白血病。如本领域所理解的，受aml影响的细胞通常不会形成肿瘤，但相反，通常存在于整个骨髓中，并且可以存在于其它器官(例如，脾脏和肝脏)中。法国-美国-英国(fab)合作组织和世界卫生组织(who)这两个组织制定了对aml的各种亚型的分类。fab基于癌症起源的细胞类型和细胞的成熟度，在很大程度上基于细胞在染色后在显微镜下的外观定义了八种亚型(m0至m7)。fab亚型为：m0(未分化的急性髓母细胞白血病)；m1(最低成熟的急性髓母细胞白血病)；m2(成熟的急性髓母细胞白血病)；m3(急性早幼粒细胞白血病，apl)；m4(急性髓单核细胞白血病)；m4 eos(伴随嗜酸性粒细胞增多的急性髓单核细胞白血病)；m5(急性单核细胞白血病)；m6(急性红细胞白血病)；m7(急性巨核细胞母细胞白血病)。m0至m5亚型起源于未成熟形式的白细胞；m6亚型起源于未成熟形式的红细胞；并且m7亚型起源于未成熟的血小板。who系统包含已知影响预后的因素，并且涉及伴随某些遗传异常的aml和伴随骨髓增生异常相关的变化的aml。遗传异常包含具有pml-rara融合基因的apl和伴随以下的aml：染色体8与21之间的易位[t(8；21)]；染色体16的易位或倒置[t(16；16)或inv(16)]；染色体9与11之间的易位[t(9；11)]；染色体6与9之间的易位[t(6；9)]；染色体3的易位或反转[t(3；3)或inv(3)]；染色体1与22之间的易位[t(1:22)]；bcr-abl1(bcr-abl)融合基因(目前被视为临时实体，因为可能没有足够的证据表明这是一个唯一亚型)；经突变的npm1基因；cebpa基因的双等位突变；runx1基因(也是临时实体)的突变。任何这些亚型的造血系统癌都可用本文所述的固定剂量的他米巴罗汀进行治疗。
[0046]
mds和aml是与髓系祖细胞的受损分化相关的血液学病症。骨髓增生异常综合征已知是由造血细胞的体细胞突变的克隆的生长和扩散引起的，其通常演变为aml(参见，例如，卡佐拉,新英格兰医学杂志383:1358-1374,2020的图1，以及第1363页对白血病转化的描述)。
[0047]
适用于本文所述的治疗(即，使用固定剂量的他米巴罗汀(例如，约8-14mg/天(例如，12mg/天)，口服，任选地以分次每日剂量(例如，bid)))的其它特定造血系统癌包含：骨髓增生异常-骨髓增殖性赘生物，如慢性髓单核细胞白血病(cmml)；慢性淋巴细胞白血病(cll(例如，伴随17p缺失))；急性淋巴母细胞白血病(all)；小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)；多发性骨髓瘤(mm)；霍奇金淋巴瘤(hl)；非霍奇金淋巴瘤(nhl)；以及套细胞淋巴瘤(mcl)。适用于治疗的骨髓增生异常-骨髓增殖性赘生物的其它亚型包含bcr-abl1阴性非典型慢性骨髓性白血病、伴随环状铁母细胞和血小板增多的骨髓增生异常-骨髓增殖性赘生物和幼年髓单核细胞白血病。
[0048]
mes：如提到的，m4或m5亚型的aml患者可以通过本领域已知的任何方法进行鉴定，
所述方法包含通过单核细胞/单核细胞表达特征(mes)。在确定所述特征时，可以测定从患者获得的来自基因cd14、clec7a(cd369)、cd86、cd68、lyz、mafb、cd34、itgam(cd11b)、fcgr1a(cd64)、rara和kit(cd117)中的一或多种基因的初级rna转录物(例如，kit、cd64、cd86和lyz的表达水平)、或由此编码的蛋白质，和/或其关联物(例如，mcl1的升高的表达和/或bcl2的降低的表达)的生物样品相对于参考的升高的表达。例如，m4/m5亚型的生物标志物可以为基因cd34、kit(cd117)和bcl2的组合的表达水平。还可以通过本领域已知的技术评估与促进mes的基因相关的增强子或超级增强子。
[0049]
在临床研究中，申请人已经探索并正在继续探索他米巴罗汀在非apl aml中与阿扎胞苷组合的安全性、药代动力学、药效动力学和临床活性。临床活性数据支持在特征在于rara在母细胞中过表达的患者的基因组定义的子集中进一步开发他米巴罗汀与阿扎胞苷组合的原理。hr-mds与伴随跨这些病状存在的常见突变的aml在生物学上密切相关(阿尔伯等人,血液127(20):2391-2405,2016)，这支持他米巴罗汀加阿扎胞苷的组合对患有新诊断的hr-mds的患者具有临床活性的假设。
[0050]
组合的ae特性与先前报告的单一药剂他米巴罗汀或单一药剂阿扎胞苷治疗aml/mds患者的ae特性一致。他米巴罗汀加阿扎胞苷组合的骨髓抑制率与单一药剂阿扎胞苷相当，没有证据表明由组合引起的增加的血液学毒性。大多数非血液学ae是低等级的且可逆的。他米巴罗汀加阿扎胞苷的安全性特性进一步得到他米巴罗汀的日本营销经验的支持，其中超过1000名患者治疗了r/r apl。总的来说，他米巴罗汀的安全性特性被视为是可接受的，对患者的益处主要是通过在研究的持续期间接受他米巴罗汀加阿扎胞苷的潜在临床效用确定的(对于随机化到活跃组合的患者来说)。随机化研究的两个治疗组都含有阿扎胞苷，所述阿扎胞苷是目前用于治疗hr-mds的护理标准。
[0051]
本研究中评估的潜在病状的风险是显著的，并且代表医疗需求高度未满足的领域。hr-mds与感染的风险和由于持续性细胞减少引起的并发症相关。进行hr-mds治疗的患者经历重复骨髓抽吸的程序性风险，这也是本研究中需要的评估。他米巴罗汀加阿扎胞苷的临床活性加上他米巴罗汀加阿扎胞苷组合出现的有利的安全性特性表明，此组合有可能为患有aml的rara阳性患者以及患有hr-mds的那些患者提供有价值的治疗选项。
[0052]
实例
[0053]
实例1：在患有较高风险的骨髓增生异常综合征的新诊断的rara阳性的成年患者中对他米巴罗汀加阿扎胞苷相对于安慰剂加阿扎胞苷的随机化的双盲安慰剂对照的3期研究(前瞻性实例)
[0054]
仅在所有预定标准都适用的情况下，患者才有资格被纳入在研究中。这些包含年龄(在签署知情同意书时至少18岁)；rara生物标志物状态(阳性)；诊断出hr-mds；在筛查访视时骨髓母细胞》5％的可测量的疾病；以及足够的器官功能。对hr-mds的诊断需要符合世界卫生组织(who)分类和如下修订的国际预后评分系统(ipss-r)风险类别：(a)非常高(风险评分》6)、高(风险评分》4.5至6)或中等(风险评分》3至4.5)。足够的器官功能，如通过以下定义的：(a)总胆红素≤3.0
×
正常值上限(uln)，(b)丙氨酸转氨酶(alt)和天冬氨酸转氨酶(ast)≤3
×
uln，(c)基于考克罗夫特-高尔特滤过率估计(cockcroft-gault glomerular filtration rate estimation)肌酐清除率≥30毫升/分钟。在符合任何预定标准的情况下(例如，在患者接受了针对伴随hma的mds的先前治疗、先前接受了atra、免疫受损或怀孕的
情况下)，患者被排除在临床试验之外。拟议的资格标准旨在确保患有hr-mds的仅新诊断的rara阳性患者被纳入在研究中。同种异体hsct是hr-mds的治愈性疗法；因此，在筛查时有移植资格并且同意进行这种治疗的患者将被排除在外。接受了利用低甲基化剂或化疗(包含来那度胺)的先前治疗的患者被排除在外，以避免混淆对研究治疗的效果的解释。mds转化为继发性aml通过外周血中的≥50％的骨髓母细胞计数以及≥20％的总髓母细胞计数或≥20％的母细胞计数的增加定义。
[0055]
这是一项3期多中心随机化的双盲安慰剂对照的研究，其比较了他米巴罗汀加阿扎胞苷的活性与安慰剂加阿扎胞苷作为患有新诊断的hr-mds的rara阳性患者的一线疗法的活性。
[0056]
在预筛选访视时，将血液样品收集并送到实验室，目前预计为阿拉马克诊断实验室(almac diagnostics laboratory)，以评估rara生物标志物以确定研究资格。预筛选和筛选评估将在第1周期第1天的30天内进行。
[0057]
患者将2:1随机化为接受他米巴罗汀加阿扎胞苷或安慰剂加阿扎胞苷。随机化将按ipss-r风险组(中等风险、高风险和非常高的风险)进行分层。
[0058]
研究者将根据修改的iwg mds标准(奇森(cheson),2006)对应答进行评估。将在第2周期和第4周期的第1天收集骨髓抽吸物以测量应答，之后每个第三周期(第7周期、第10周期、第13周期等)收集骨髓抽吸物，其中骨髓抽吸物是在如基于临床发现或外周血计数的变化在临床上确定的其它时间收集的。在第7周期第1天进行应答评估后，cr的那些患者进行应答评估的骨髓抽吸物的频率可以降低到每6个周期一次。
[0059]
患者将在其整个研究参与中进行应答和安全性评估，如soa中详述的。患者可以继续接受研究药物，直到经历不可接受的毒性、疾病进展(包含转化为aml)、复发、决定进行缓解后疗法(如hsct)或替代性抗癌疗法、患者撤回同意、或研究者确定停止研究药物符合患者的最佳利益为止。
[0060]
eot访视应发生在研究药物的末次给药的3天内(或在决定永久停止药物治疗的3天内，如果此决定之后直接是研究药物暂停一定时间段)和任何后续抗癌疗法开始之前。安全随访访视应发生在eot访视后30天(
±
3天)和任何后续抗癌疗法开始之前。在eot访视后，将每3个月一次对未进展/复发或未开始后续抗癌疗法(非研究药物)的患者进行随访以进行应答评估，持续至多5年，直到后续抗癌疗法开始为止，或直到疾病进展/复发为止，以先发生者为准。将在研究药物停止后每3个月一次对所有患者进行随访，以记录后续抗癌疗法的开始、aml的转化以及os，持续至多5年。研究设计的示意图在图1中示出，并且强调治疗剂的细节的表在图2中示出。
[0061]
每天服用总计6个片剂(总计12mg)，3个片剂(6mg)在早上，并且3个片剂(6mg)在晚上。在28天治疗周期的第8天至第28天施用的他米巴罗汀的6mg bid方案的选择是基于迄今为止我们可获得的他米巴罗汀的安全性、功效和pk数据的总体性，包含来自他米巴罗汀在患有aml或mds的成人中的2期研究以及日本临床试验和营销经验的安全性、功效和pk数据的总体性进行的。
[0062]
先前研究中使用的剂量和方案(6mg/m2/天，以2个分次剂量)是基于日本批准用于治疗apl的剂量和方案得到的。来自所述研究的群体pk分析表明，身体尺寸与清除率不显著相关；因此，不需要基于体表面积(bsa)对他米巴罗汀给药进行调整。基于此分析，与先前研
究中使用的6mg/m2/天(以2个分次剂量)方案相比，本文所述的固定给药方案，包含6mg bid平坦给药方案预期提供类似的pk暴露。
[0063]
实例2：还被称为他米巴罗汀的“固定”剂量施用(即，给药与患者体重或bsa无关)的“平坦”的原理
[0064]
没有发现有证据表明，在其中以6mg/m2/天的剂量施用他米巴罗汀的先前研究中观察到的所述药剂的功效由于平坦量给药或固定量给药而受损。这是出乎意料的，并且是有益的(因为，例如，其可能使患者依从性更好，并且由医师和患者引起的给药误差更少)。
[0065]
基于bsa分析了来自先前用他米巴罗汀治疗的患者的约900份样品。使用患者特征开发了群体pk模型，并且评估了体重对药物清除率的影响。进行了模拟以评估“平坦”给药相对于基于bsa的给药的性能。使用了来自模型的模拟的auc(曲线下面积)以确立暴露与功效和安全性的关系；分析了暴露和cr/cri的实现以及不良事件等于或大于等级3的暴露。在模型中，发现每天12mg他米巴罗汀的平坦给药提供了与10-14mg的每日剂量的基于bsa的给药的暴露相似的暴露；所述模型预测，无论bsa如何，向患者施用的12mg的平坦给药将实现与使用6mg/m2标记的给药方案获得的那些暴露相似的暴露。群体pk建模和模拟表明，他米巴罗汀的相似暴露是使用跨10mg/天剂量至14mg/天剂量的剂量范围的基于bsa的给药或平坦每日给药实现的，并且12mg平坦每日给药(以6mg bid施用)跨bsa范围产生了类似的暴露。较高的auc与实现cr的较高概率不相关。
[0066]
实例3：在针对rara阳性aml选择的没有资格进行标准诱导疗法的先前未经治疗的成年患者中他米巴罗汀与维奈托克和阿扎胞苷的组合(前瞻性实例)
[0067]
目前，没有资格进行标准诱导疗法的nd aml患者越来越多地接受维奈托克和阿扎胞苷的组合作为初始治疗。在对此类aml患者的随机化研究中，与利用阿扎胞苷单疗法的治疗相比，阿扎胞苷与维奈托克的组合表现出高复合完全缓解(cr)率和存活益处(迪纳尔多(dinardo)等人,新英格兰医学杂志383(7):617-629,2020)。然而，大约三分之一的患者未能对维奈托克/阿扎胞苷组合作出应答(迪纳尔多等人,同上)，这支持改善此亚群中的结果的现有需要。
[0068]
在2期开放标签3部分多中心研究中，将在研究进入时不太可能耐受标准强化化疗的rara阳性先前未经治疗的非apl aml患者中评估他米巴罗汀-维奈托克-阿扎胞苷组合疗法。阿扎胞苷将在每个28天疗法周期的第1天至第7天以75mg/m2/天静脉内或皮下施用(根据vidaza美国处方信息(uspi))。在整个研究中将允许阿扎胞苷交替给药(第1-5天、第8天和第9天)。维奈托克将以最新的venclexta uspi和venclyxto smpc中描述的剂量，包含在第1天至第28天每天对接受伴随cyp3a和p-gp抑制剂的患者递增给药和适当给药来口服施用。他米巴罗汀将在第8天至第28天或每个28天疗法周期以6mg，每天两次(bid)口服施用。

技术特征：
1.一种治疗患有造血系统癌的患者的方法，所述方法包括每天向所述患者施用约12mg他米巴罗汀。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述约12mg他米巴罗汀被分为两个剂量，第一剂量为第一每日剂量，并且第二剂量为第二每日剂量。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述第一每日剂量和所述第二每日剂量各自含有约6mg他米巴罗汀。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述他米巴罗汀口服施用。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中不论所述患者的体重或体表面积如何，都施用所述约12mg他米巴罗汀，和/或其中所述患者为儿童、青少年或成年人患者。6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述患者为成年人。7.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述造血系统癌为白血病，任选地对利用维奈托克的治疗有抗性或难治性的白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或伴随骨髓增生异常的髓系赘生物。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述白血病为急性淋巴母细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)或慢性骨髓性白血病(cml)，并且所述淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述aml为非急性早幼粒细胞白血病急性骨髓性白血病(非apl aml)。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述伴随骨髓增生异常的髓系赘生物为骨髓增生异常综合征(mds)。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述mds为较高风险的mds。12.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括施用第二治疗剂，其中所述第二治疗剂为低甲基化剂(hma)或bcl2抑制剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述hma为地西他滨或阿扎胞苷，并且所述bcl2抑制剂为维奈托克。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述hma为阿扎胞苷。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述阿扎胞苷以75mg/m2的剂量肠胃外施用。16.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述他米巴罗汀在28天治疗周期的第8-28天中的每一天以6mg的剂量每天两次口服施用，并且阿扎胞苷在28天治疗周期的第1-7天中的每一天以75mg/m2的剂量静脉内或皮下施用。17.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括施用第二治疗剂和第三治疗剂，其中所述第二治疗剂和所述第三治疗剂独立地选自hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨、bcl2抑制剂，任选地维奈托克、低剂量ara-c(ldac)、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗、cd47抑制剂，任选地莫洛利单抗和雄激素。18.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括施用第二治疗剂、第三治疗剂和第四治疗剂，其中所述第二治疗剂、所述第三治疗剂和所述第四治疗剂独立地选自hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨、bcl2抑制剂，任选地维奈托克、低剂量ara-c(ldac)、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗、cd47抑制剂，任选地莫洛利单抗和雄激素。19.根据权利要求18所述的方法，其中
所述第二药剂为hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨，所述第三药剂为bcl2抑制剂，任选地维奈托克，并且所述第四药剂为ldac；所述第二药剂为hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨，所述第三药剂为bcl2抑制剂，任选地维奈托克，并且所述第四药剂为奥滨尤妥珠单抗；所述第二药剂为hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨，所述第三药剂为bcl2抑制剂，任选地维奈托克，并且所述第四药剂为利妥昔单抗；所述第二药剂为hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨，所述第三药剂为bcl2抑制剂，任选地维奈托克，并且所述第四药剂为cd47抑制剂，任选地莫洛利单抗；或者所述第二药剂为hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨，所述第三药剂为bcl2抑制剂，任选地维奈托克，并且所述第四药剂为雄激素。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法包括：向患有aml，任选地aml的m4或m5亚型的患者施用hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨作为所述第二药剂，bcl2抑制剂，任选地维奈托克作为所述第三药剂，以及ldac作为所述第四药剂；向患有cll或sll的患者施用hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨作为所述第二药剂，bcl2抑制剂，任选地维奈托克作为所述第三药剂，以及奥滨尤妥珠单抗作为所述第四药剂；向患有伴随或不伴随17p缺失的cll或sll的患者施用hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨作为所述第二药剂，bcl2抑制剂，任选地维奈托克作为所述第三药剂，以及利妥昔单抗作为所述第四药剂；向患有mds的患者施用hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨作为所述第二药剂，bcl2抑制剂，任选地维奈托克作为所述第三药剂，以及cd47抑制剂，任选地莫洛利单抗作为所述第四药剂；或向患有持续性贫血的患者施用hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨作为所述第二药剂，bcl2抑制剂，任选地维奈托克作为所述第三药剂，以及雄激素作为所述第四药剂。21.一种治疗各自患有造血系统癌的患者群体的方法，所述方法包括每天向所述患者施用约12mg他米巴罗汀，其中无论所述患者的体重或体表面积如何，都施用所述约12mg他米巴罗汀。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述约12mg他米巴罗汀被分为两个剂量，第一剂量为第一每日剂量，并且第二剂量为第二每日剂量。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第一每日剂量和所述第二每日剂量各自含有约6mg他米巴罗汀。24.根据权利要求21所述的方法，其中所述他米巴罗汀口服施用。25.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其中所述患者群体包括人类儿童、青少年和/或成人。26.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其中所述患者群体包括成年人。27.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其中所述造血系统癌为白血病，任选地对利用维奈托克的治疗有抗性或难治性的白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或伴随骨髓增生异常的髓系赘生物。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述白血病为急性淋巴母细胞性白血病(all)、
慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)或慢性骨髓性白血病(cml)，并且所述淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述aml为非急性早幼粒细胞白血病急性骨髓性白血病(非apl aml)。30.根据权利要求27所述的方法，其中所述伴随骨髓增生异常的髓系赘生物为骨髓增生异常综合征(mds)。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述mds为较高风险的mds。32.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括施用第二治疗剂，其中所述第二治疗剂为低甲基化剂(hma)或bcl2抑制剂。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述hma为地西他滨或阿扎胞苷，并且所述bcl2抑制剂为维奈托克。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述hma为阿扎胞苷。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述阿扎胞苷以75mg/m2的剂量肠胃外施用。36.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其中所述他米巴罗汀在28天治疗周期的第8-28天中的每一天以6mg的剂量每天两次口服施用，并且阿扎胞苷在28天治疗周期的第1-7天中的每一天以75mg/m2的剂量静脉内或皮下施用。37.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括施用第二治疗剂和第三治疗剂，其中所述第二治疗剂和所述第三治疗剂独立地选自hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨、bcl2抑制剂，任选地维奈托克、低剂量ara-c(ldac)、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗、cd47抑制剂，任选地莫洛利单抗和雄激素。38.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括施用第二治疗剂、第三治疗剂和第四治疗剂，其中所述第二治疗剂、所述第三治疗剂和所述第四治疗剂独立地选自hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨、bcl2抑制剂，任选地维奈托克、低剂量ara-c(ldac)、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗、cd47抑制剂，任选地莫洛利单抗和雄激素。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述第二药剂为hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨，所述第三药剂为bcl2抑制剂，任选地维奈托克，并且所述第四药剂为ldac；所述第二药剂为hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨，所述第三药剂为bcl2抑制剂，任选地维奈托克，并且所述第四药剂为奥滨尤妥珠单抗；所述第二药剂为hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨，所述第三药剂为bcl2抑制剂，任选地维奈托克，并且所述第四药剂为利妥昔单抗；所述第二药剂为hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨，所述第三药剂为bcl2抑制剂，任选地维奈托克，并且所述第四药剂为cd47抑制剂，任选地莫洛利单抗；或者所述第二药剂为hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨，所述第三药剂为bcl2抑制剂，任选地维奈托克，并且所述第四药剂为雄激素。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述方法包括：向患有aml，任选地aml的m4或m5亚型的患者施用hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨作为所述第二药剂，bcl2抑制剂，任选地维奈托克作为所述第三药剂，以及ldac作为所述第四药剂；
向患有cll或sll的患者施用hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨作为所述第二药剂，bcl2抑制剂，任选地维奈托克作为所述第三药剂，以及奥滨尤妥珠单抗作为所述第四药剂；向患有伴随或不伴随17p缺失的cll或sll的患者施用hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨作为所述第二药剂，bcl2抑制剂，任选地维奈托克作为所述第三药剂，以及利妥昔单抗作为所述第四药剂；向患有mds的患者施用hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨作为所述第二药剂，bcl2抑制剂，任选地维奈托克作为所述第三药剂，以及cd47抑制剂，任选地莫洛利单抗作为所述第四药剂；或向患有持续性贫血的患者施用hma，任选地阿扎胞苷或地西他滨作为所述第二药剂，bcl2抑制剂，任选地维奈托克作为所述第三药剂，以及雄激素作为所述第四药剂。

技术总结
本发明的特征尤其在于用固定剂量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐治疗(a)已经被诊断为患有造血系统癌的患者或(b)已经被诊断为患有造血系统癌的患者群体的方法。无论所述患者的体重或体表面积如何，所述他米巴罗汀每天以8-14(例如，12mg/天)施用，持续规定的天数，并且可以作为唯一的治疗剂或与本文所述的另外的治疗剂中的一种或多种另外的治疗剂组合施用。施用。施用。


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：赛罗斯制药有限公司
技术研发日：2022.01.07
技术公布日：2023/10/6