栓塞剂及其制造方法与流程

栓塞剂及其制造方法
1.相关申请的交叉引用
2.本国际申请要求2021年1月22日在日本专利局提交的日本发明专利申请第2021-008824号的优先权，所述日本发明专利申请的全部内容通过引用而并入本文。
技术领域
3.本公开涉及栓塞剂及其制造方法。


背景技术：

4.在作为肝细胞癌的治疗方法的肝动脉化疗栓塞术(tace)中，将细管状的导管从股动脉或上臂
·
桡骨动脉插入到向肿瘤供给营养的动脉(以肝动脉为主)，并注入具有抗肿瘤药洗脱性的栓塞微球(drug-eluting bead：deb；药物洗脱微球)。由此，阻断向肿瘤供给营养血流，并且利用抗肿瘤药的抗肿瘤效果使肿瘤坏死。在x射线透视下实施deb的注入，通常情况下，deb本身不具备x射线可视性，从而难以把握栓塞状况(非专利文献1)。此外，当deb流入非预期的血管并栓塞该血管时，有可能发生严重的并发症。此外，由于无法通过x射线确认非预期的栓塞部位，因此难以预测并发症的发作。而且，由于被注入的deb会永久性地残留在生物体内，从而引起并发症风险增大的担忧。并且，该deb选择性地仅栓塞目标血管，故而优选为具有均匀大小的球状。
5.因此，在tace中，要求deb具有大小均匀的粒径并且能够满足x射线可视性以及不会永久性地残留在生物体内这两种性质(非专利文献2、3)。
6.在此，专利文献1中公开了一种含有生物降解聚合物和脂溶性造影剂的栓塞剂。但是，认为专利文献1所记载的栓塞剂存在粒径的均匀性尚不充分的可能性。
7.此外，专利文献2中公开了一种使用由水溶性聚合物和生物降解聚合物形成的共聚物来调配栓塞剂的方法。但是，认为该栓塞剂中，栓塞剂未形成球状从而具有成形性不充分的可能性。
8.现有技术文献
9.专利文献
10.专利文献1：日本特开2018-130322
11.专利文献2：日本特开2004-167229
12.非专利文献
13.非专利文献1：r.duran,et al.theranostics,6,28-39,2016
14.非专利文献2：n.richard,et al.case reports in gastroenterology,12(2),352-9,2018
15.非专利文献3：a.toro,et al.case reports in surgery,2015.


技术实现要素：

16.发明要解决的技术问题
17.本公开希望提供一种粒径更加均匀、成形性好并具有x射线可视性以及生物降解性的栓塞剂。
18.解决问题的技术方案
19.本公开的一个方案涉及一种栓塞剂，是通过具有以下工序的制造方法制造的栓塞剂，在该工序中，使具有生物降解聚合物、油性造影剂以及溶剂的混合物分散在亲水性液体中，并且生物降解聚合物包含疏水性生物降解聚合物。
20.此外，在本公开的一个方案中，生物降解聚合物还可以包含亲水性生物降解聚合物。
21.此外，在本公开的一个方案中，可以通过以下方式实施工序，即，一边搅拌亲水性液体一边向亲水性液体供给混合物，由此使混合物分散在亲水性液体中。
22.此外，在本公开的一个方案中，疏水性生物降解聚合物可以包含选自聚乳酸(pla)以及聚己内酯(pcl)中的1种以上。
23.此外，在本公开的一个方案中，亲水性生物降解聚合物可以包含选自聚乳酸乙醇酸共聚物(plga)以及己内酯-乙醇酸共聚物(pcga)中的1种以上。
24.此外，在本公开的一个方案中，疏水性生物降解聚合物可以是聚乳酸(pla)，亲水性生物降解聚合物可以是聚乳酸乙醇酸共聚物(plga)。
25.此外，在本公开的一个方案中，使栓塞剂为100质量％时的疏水性生物降解聚合物的含量可以为20～40质量％。
26.此外，在本公开的一个方案中，油性造影剂相对于生物降解聚合物的重量混合比可以为1.0～2.0。
27.此外，在本公开的一个方案中，混合物还可以含有药剂。
28.此外，本公开的一个方案涉及一种栓塞剂，是具有生物降解聚合物和油性造影剂的呈颗粒状的栓塞剂，栓塞剂的表面具有多个凹处，并且生物降解聚合物包含疏水性生物降解聚合物。
29.此外，在本公开的一个方案中，生物降解聚合物还可以包含亲水性生物降解聚合物。
30.此外，在本公开的一个方案中，栓塞剂可以是多孔质体。
31.根据上述构成，能够获得粒径更加均匀、成形性好并具有x射线可视性以及生物降解性的栓塞剂。
32.此外，在本公开的一个方案中，疏水性生物降解聚合物可以包含以亲水性单体和疏水性单体为结构单元的共聚物。
33.此外，在本公开的一个方案中，共聚物可以是聚乳酸乙醇酸共聚物(plga)或己内酯
·
乙醇酸共聚物(pcga)。
34.此外，在本公开的一个方案中，共聚物可以是亲水性单体和疏水性单体无规共聚而成的无规共聚物。
35.此外，在本公开的一个方案中，可以通过具有以下工序的制造方法来制造栓塞剂，在该工序中，使具有生物降解聚合物、油性造影剂以及溶剂的混合物分散在亲水性液体中。
36.此外，在本公开的一个方案中，可以通过以下方式实施工序，即，一边搅拌亲水性液体一边向亲水性液体供给混合物，由此使混合物分散在亲水性液体中。
37.根据上述构成，对以亲水性单体和疏水性单体为结构单元的共聚物中的亲水性单体和疏水性单体的摩尔比进行调整，由此，即使在使用一种聚合物的情况下，也能够获得粒径更加均匀、成形性好并具有x射线可视性以及生物降解性的栓塞剂。
38.本公开的一个方案涉及一种栓塞剂的制造方法，其包括使具有生物降解聚合物、油性造影剂以及溶剂的混合物分散在亲水性液体中的工序，并且生物降解聚合物包含疏水性生物降解聚合物。
39.此外，在本公开的一个方案中，生物降解聚合物还可以包含亲水性生物降解聚合物。
40.此外，在本公开的一个方案中，可以一边搅拌亲水性液体一边向亲水性液体供给混合物，由此使混合物分散在亲水性液体中。
41.根据该制造方法，能够获得粒径更加均匀、成形性好并具有x射线可视性以及生物降解性的栓塞剂。
附图说明
42.图1是示意性地表示利用o/w乳液法来制备pla/plga/lpd微球的方法的图。
43.图2是从实验兔肝动脉注入了pla/plga/lpd微球(pla：plga：lpd＝20：20：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60)时刚栓塞后的断层ct图像。
44.图3是从实验兔肝动脉注入了pla/plga/lpd微球(pla：plga：lpd＝20：20：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60)时的栓塞前、刚栓塞后、栓塞后一周(pla：plga：lpd＝20：20：60)以及栓塞后1周和2周(pla：plga：lpd＝40：0：60)的血管ct图像。
45.图4是示出对pla/plga/lpd微球(pla：plga：lpd＝20：20：60；pla：plga：lpd＝30：10：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60)添加降解酶(proteinase k)后微球的重量伴随时间经过而减少的图。其中，横轴表示添加降解酶后所经过的时间；纵轴表示重量减少率(％)。
46.图5是以分子量比为指标而示出的对pla/plga/lpd微球(pla：plga：lpd＝20：20：60；pla：plga：lpd＝30：10：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60)添加降解酶(proteinase k)后伴随时间经过的微球的生物降解性的图。其中，横轴表示添加降解酶后所经过的时间；纵轴表示分子量比。
47.图6是通过核磁共振法(nmr)测量到的pla/plga/lpd微球的化学位移的代表示例的图。
48.图7是示出对pla/plga/lpd微球(pla：plga：lpd＝20：20：60；pla：plga：lpd＝30：10：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60)添加降解酶(proteinase k)后伴随时间经过的微球中的pla、plga、lpd的重量比的图。其中，横轴表示添加降解酶后所经过的时间；纵轴表示重量比(％)。
49.图8是通过x射线显微ct拍摄到的pla/lpd微球(pla：lpd＝1.0：0.5；pla：lpd＝1.0：1.0；pla：lpd＝1.0：1.5；pla：lpd＝1.0：2.0；以及pla：lpd＝1.0：3.0)的图像。
50.图9是通过x射线显微ct观察到的pla/plga/lpd微球(pla：plga：lpd＝20：20：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60)的微球截面的图像。
51.图10是示出通过扫描示电子显微镜(sem)观察到的pla/plga/lpd微球(pla：plga：lpd＝0：40：60；pla：plga：lpd＝10：30：60；pla：plga：lpd＝20：20：60；pla：plga：lpd＝30：
10：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60)的图像、以及各微球制备时的pla、plga、lpd的投入量和制备微球后利用nmr测量的pla、plga、lpd的量的图。
52.图11是用电子显微镜图像对pla/plga/lpd微球(pla：plga：lpd＝20：20：60；pla：plga：lpd＝30：10：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60)的微球截面进行分析而获得的图像。(a)～(c)分别是pla：plga：lpd＝20：20：60；pla：plga：lpd＝30：10：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60的微球的1000倍的放大图像；(d)～(f)分别是pla：plga：lpd＝20：20：60；pla：plga：lpd＝30：10：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60的微球的2000倍的放大图像。
53.图12a是通过sem观察到的对pla/plga/lpd微球(pla：plga：lpd＝20：20：60；pla：plga：lpd＝30：10：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60)刚添加降解酶(proteinase k)后以及添加降解酶(proteinase k)后14天的微球表面结构的图像。
54.图12b是通过sem观察到的对pla/plga/lpd微球(pla：plga：lpd＝20：20：60；pla：plga：lpd＝30：10：60；以及pla：plga：lpd＝40：0：60)添加降解酶(proteinase k)后21天、28天和40天的微球表面结构的图像。
55.图13是示出pla/plga/lpd微球的生成机制的示意图。
56.图14是对以不同的搅拌旋转速度(500rpm、300rpm、200rpm)制备的pla/lpd微球示出各微球的粒度分布的图。其中，各图中的横轴表示粒径；纵轴表示频率(frequency)(％)。
57.图15是对通过微通道法制备的不同qc/qd比(1500、2000、2500、3000)的微球示出各微球的粒度分布的图。其中，各图中的横轴表示微球的粒径；纵轴表示频率(frequency)(％)。
58.图16是通过sem观察到的plga/lpd微球(plga(la：ga＝50：50)：plga(la：ga＝75：25)：lpd＝40：0：60；plga(la：ga＝50：50)：plga(la：ga＝75：25)：lpd＝10：30：60；以及plga(la：ga＝50：50)：plga(la：ga＝75：25)：lpd＝0：40：60)的图像。
具体实施方式
59.以下参照附图对本公开的示例性的实施方式进行说明。
60.1.栓塞剂
61.可通过使含有规定材料的疏水性混合物分散在水系溶剂中(o/w乳液法)而获得本公开的栓塞剂。
62.具体而言，本公开的栓塞剂可通过具有以下工序的制造方法而获得，在该工序中，使含具有生物降解性的聚合物(以下称为生物降解聚合物)、油性造影剂以及溶剂的混合物分散在亲水性液体中。通过向亲水性液体供给混合物，而使混合物在亲水性液体中呈颗粒状分散。颗粒状的混合物在亲水性液体中使溶剂逐渐挥发，既而不久固化或半固化。
63.通过上述的栓塞剂的制造方法能够制造粒径更加均匀、成形性好并具有x射线可视性以及生物降解性的栓塞剂。
64.仅具有亲水性生物降解聚合物的栓塞剂容易变形从而难以保持规定的形状。与此相对，根据本公开的栓塞剂的制造方法，所制造的栓塞剂具有油性造影剂和疏水性生物降解聚合物，或者具有油性造影剂、疏水性生物降解聚合物以及亲水性生物降解聚合物。栓塞剂通过组合上述这些成分而被成形为球状。因此，容易获得具有所希望的粒径的栓塞剂，从而能够使栓塞剂切实地停留在作为目标的血管部分。
65.此外，在栓塞剂的粒径偏差较大的情况下，即使通过在血管内施用栓塞剂来降低血流量，也难以使血流停止。与此相对，本公开的栓塞剂的粒径更加均匀。因此，能够使栓塞剂停留在血管中的目标部位并且能够切实地使血流停止。此外，由于栓塞剂含有造影剂，因此，能够使造影剂停留在作为目标的血管部分，并且能够对血管进行造影。
66.此外，在使具有油性造影剂以及溶剂的混合物分散在亲水性液体中时，通过调节亲水性液体的搅拌速度等方法，能够适当地调整本公开的栓塞剂的粒径。因此，能够配合着欲使栓塞剂停留的血管部分的粗细来调整栓塞剂的粒径。
67.此外，由于本公开的栓塞剂具有生物降解聚合物，因此，在施用于生物体内后，栓塞剂在生物体内被生物降解，并被排放到体外。
68.由于使用o/w乳液法来制造本公开的栓塞剂，因此，能够以0℃～50℃(例如常温)进行制造。后文对本公开的栓塞剂的制造方法进行详细说明。
69.在本公开中，“生物降解性”是指，在生物体内通过水解而降解为可被生物体吸收的单体或低聚物的性质。当聚合物具有生物降解性时，聚合物在生物体内被水解，能够抑制因栓塞剂残留在生物体内而对正常组织产生的影响。此外，当聚合物具有生物降解性时，通过栓塞剂在生物体内被水解，而能够在同一对象反复安全地使用栓塞剂。
70.作为生物降解聚合物，可列举生物降解性聚酯，生物降解性蛋白质，生物降解性多糖类，生物降解性聚氨基酸等，优选为生物降解性聚酯。生物降解聚合物为生物降解性聚酯，由此，能够在几天～几年这样广范围的期间调节降解速度。
71.生物降解聚合物的聚合度无特别限定，可进行适当调整。作为一个示例，生物降解聚合物的聚合度可以为50～6000。
72.生物降解聚合物包含至少1种以上的疏水性生物降解聚合物(以下称为疏水性聚合物)。此外，在本公开中，“疏水性”是指不溶于水且吸水性极低的性质。
73.作为疏水性聚合物，可列举例如聚乳酸(pla)，聚己内酯(pcl)，聚丁二酸丁二醇酯(pbs)，以及聚二恶烷酮(pds)等。当生物降解聚合物具有疏水性时，能够获得呈球状且x射线可视性高的栓塞剂。
74.疏水性聚合物的含量例如在使栓塞剂为100质量％时可以为10～50质量％以上，可优选为20～40质量％。由此，能够制造成形性好且展现充分的x射线可视性的栓塞剂。
75.疏水性聚合物的重均分子量优选为5,000～200,000。作为一个示例，当为pla时，重均分子量优选为150,000以上。由此，疏水性聚合物能够保持油性造影剂，并且能够使栓塞剂成形为球状。
76.此外，作为疏水性聚合物，可以使用以疏水性单体和亲水性单体为结构单元的共聚物(以下称为共聚物)。作为疏水性单体，可列举乳酸、己内酯等。作为亲水性单体，可列举乙醇酸等。具体而言，作为共聚物，可列举聚乳酸乙醇酸共聚物(plga)或己内酯-乙醇酸共聚物(pcga)等。
77.共聚物可随着疏水性单体的比例增加而作为聚合物整体呈疏水性，反之，也可随着亲水性单体的比例增加而作为聚合物整体呈亲水性。可以使共聚物中的疏水性单体的物质量大于亲水性单体的物质量，以使得该共聚物作为疏水性聚合物发挥功能。为了使共聚物作为疏水性聚合物发挥功能，共聚物中的疏水性单体和亲水性单体的摩尔比优选为55：45～100：0，较优选为60：40～90：10，进一步优选为65：35～85：15，更进一步优选为70：30～
80：20，最优选为75：25。
78.此外，生物降解聚合物除上述疏水性聚合物之外，还可以包含至少1种以上的亲水性生物降解聚合物(以下称为亲水性聚合物)。此外，在本公开中，“亲水性”是指，可溶于水或能够与水混和的性质，或指不溶于水且吸水性高的性质。
79.在上述共聚物中，若疏水性单体和亲水性单体的摩尔比为50：50～0：100，则该共聚物作为亲水性聚合物发挥功能。
80.因此，本公开的栓塞剂中，作为生物降解聚合物，可以是共聚物，可以包括含有一种或多种疏水性单体和一种或多种亲水性单体的共聚物。具体而言，在本公开的栓塞剂中，生物降解聚合物可以包含摩尔比被调整成可作为疏水性聚合物发挥功能的共聚物。此外，在本公开的栓塞剂中，生物降解聚合物可以既包含摩尔比被调整成可作为疏水性聚合物发挥功能的共聚物，又包含摩尔比被调整成可作为亲水性聚合物发挥功能的共聚物。
81.上述共聚物的重均分子量可以为5,000～200,000。
82.上述共聚物优选为无规共聚物。在无规共聚物中，来源于亲水性单体的亲水性部分和来源于疏水性单体的疏水性部分被无规配置。由于在生物降解时无规共聚物的亲水性部分易于被降解，因此，存在于亲水性部分之间的疏水性部分都可以通过亲水性部分的降解而被细微地降解。因此，与其他形态的共聚物(例如嵌段共聚物)相比，无规共聚物更细微地被降解。此外，通常情况下，例如在通过嵌段共聚物形成的分子链规则排列的晶体中，水分子难以进入到分子链之间。而共聚物被无规共聚，由此，分子链失去规则性，从而难以形成晶体。因此，无规共聚物与其他形态的共聚物(例如，嵌段共聚物)相比降解速度更快。基于以上所述，通过使共聚物为无规共聚物，能够提升栓塞剂在生物体内的降解性。
83.当上述共聚物为亲水性聚合物时，为了提高亲水性聚合物与栓塞剂中的疏水性聚合物的相溶性，优选亲水性聚合物具有疏水性聚合物的一部分结构。例如，当疏水性聚合物为pla时，优选亲水性聚合物为含有la(乳酸)的plga。此外，当疏水性聚合物为pcl时，优选亲水性聚合物为含有cl(己内酯)的pcga。
84.在此，希望栓塞剂从血管栓塞起在规定的期间(例如，约一周)丧失其功能，从而恢复血流。但是，分子量较大的疏水性聚合物单体在生物体内完全被降解有时需要1～2年。因此，在栓塞剂中，除了疏水性聚合物，还混合亲水性聚合物，由此，能够使生物体内的降解速度较快。此外，可以考虑通过增加亲水性聚合物相对于疏水性聚合物的混配比，而能够使在生物体内的降解速度更加快速，作为其结果，可以早期恢复血流。
85.此外，作为生物降解聚合物，在疏水性聚合物以及亲水性聚合物各使用1种的情况下，作为一个示例，一方的聚合物相对于另一方的聚合物的重量混合比可以为3.0以下。
86.在本公开中，作为一个示例，作为生物降解聚合物，可以选择作为疏水性聚合物的pla、以及/或者作为亲水性聚合物的plga。关于pla以及plga，已知其在支架等血液接触型医疗设备中也具有实际使用成果，并且生物体相容性高。当选择pla以及plga作为生物降解聚合物时，pla相对于plga的重量混合比优选为1.0以上，更优选为1.0～3.0。此外，通常而言，plga与作为结晶性聚合物的pla相比降解速度较快。因此，通过使用这两种生物降解聚合物，能够控制栓塞剂的降解速度。此外，通过使pla相对于plga的重量混合比为1.0～3.0，能够制造成形性好(即，成形为球状)且展现充分的x射线可视性的栓塞剂。
87.此外，为了形成栓塞剂，而使用油性造影剂。使用造影剂中的尤其是油性造影剂，
由此，混合物在亲水性液体中呈颗粒状分散，从能够制造成形性好且具有在x射线透视下的高可视性的栓塞剂。
88.此外，栓塞剂中的油性造影剂相对于生物降解聚合物的重量混合比可以为1.0～2.0，最优选的重量混合比为1.5。在此，当油性造影剂相对于生物降解聚合物的重量混合比过小时，有时难以制造展现充分的x射线可视性的栓塞剂。另一方面，当油性造影剂相对于生物降解聚合物的重量混合比过大时，由于未与生物降解聚合物混和尽的剩余的油性造影剂会发生相分离等，有可能导致栓塞剂的x射线可视性降低。
89.因此，使油性造影剂相对于生物降解聚合物的重量混合比处在1.0～2.0的范围内，由此能够制造成形性好(即，成形为球状)且展现充分的x射线可视性的栓塞剂。
90.油性造影剂优选在生物降解聚合物的网络以分子层次溶胀。作为油性造影剂，可列举例如碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯等。作为碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的市售品，可列举例如利博多(lipiodol；lpd)(注册商标)。在本公开中，作为所使用的油性造影剂，出于肝肿瘤聚集性高且在肿瘤局部滞留的观点，优选为利博多(lipiodol)。此外，油性造影剂也可以使用除碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯以外的油性造影剂。
91.油性造影剂被保持在栓塞剂的内部。即，通过在栓塞剂的内部存在油性造影剂，而能够使栓塞剂发挥造影功能直至栓塞剂在生物体内完全降解为止。因此，与例如油性造影剂附着在栓塞剂的表面的情况相比，能够发挥更长期的造影功能。
92.在上述混合物中，还可以混合有药剂。该药剂例如可以溶解于油性造影剂。该情况下，油性造影剂可以是与药剂具有相溶性的油性造影剂。此外，油性造影剂和药剂可被保持为不会影响相互的特性。在混合物还含有药剂的情况下，在制造栓塞剂时，栓塞剂可以具有药剂缓释性。作为药剂，可列举例如抗肿瘤药、抗炎症药、抗真菌药等。作为抗肿瘤药，可列举例如注射用米铂水和物、他克莫司、环孢素、咪唑立宾、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等。作为注射用米铂水和物的市售品，可列举例如miripla(注册商标)。作为抗炎症药，可列举例如类固醇、泼尼松龙、洛索洛芬、对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林等。作为抗菌药/抗真菌药，可列举例如利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、阿米卡星、左氧氟沙星、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、克林霉素、伏立康唑、两性霉素b、米卡芬净、卡泊芬净、氟康唑、伊曲康唑等。
93.作为亲水性液体，可以使用例如使乳化剂溶解的水溶液。通过使用使乳化剂溶解的水溶液，能够使混合物在水溶液中保持颗粒状。作为乳化剂，可列举脂肪酸钠、单烷基硫酸酯盐、烷基聚氧乙烯硫酸盐、烷基苯磺酸盐、单烷基磷酸盐等阴离子表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠等)；烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基苄基二甲基铵盐等阳离子表面活性剂(例如，二硬脂基二甲基氯化铵、苯扎氯铵等)；氧化胺、甜菜碱等两性表面活性剂(例如，椰油酰胺丙基甜菜碱等)；聚氧化乙烯烷基醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、烷基糖苷、脂肪酸二乙醇酰胺、烷基单甘油醚、聚乙二醇、聚乙烯醇等非离子表面活性剂。出于生物体相容性较高的理由，优选为聚乙烯醇(pva)。作为一个示例，当使用pva水溶液作为亲水性液体时，pva水溶液的浓度可以处在0.1～5w/v％的范围内，优选处在0.4～0.6w/v％的范围内。
94.溶剂可以是有机溶剂。有机溶剂优选能够溶解油性造影剂以及生物降解聚合物，并具有疏水性且沸点低的挥发性溶剂。所使用的有机溶剂的沸点可以为100℃以下，也可以为20～80℃，还可以为40～60℃。作为有机溶剂，可使用例如二氯甲烷(沸点40℃)或氯仿
(沸点60℃)等卤化烃。
95.作为向亲水性液体供给上述混合物的方法，例如可以用针筒、喷头等使该混合物滴落到亲水性液体中，以此进行供给。此外，作为向亲水性液体供给混合物的方法，还可以用针筒、喷头等向亲水性液体中注入该混合物，以此进行供给。该情况下所使用的针筒、喷头等的开口部的直径优选处在0.01～0.9mm的范围内。此外，通过调整开口部的直径，而能够改变所制造的栓塞剂的粒径。
96.被供给到亲水性液体中的混合物的形态没有限定，可采用各种形态，优选为球形。
97.可以一边搅拌亲水性液体，一边向亲水性液体供给混合物，由此来实施使具有油性造影剂以及溶剂的混合物分散在亲水性液体中的工序。例如可使用搅拌机(sm-102，as one公司制造)进行该搅拌。此外，例如也可以使用搅拌棒进行该搅拌。搅拌棒的形状和尺寸可任意选择，不过优选使用具有易于通过搅拌而提高亲水性液体的剪切力的形状的搅拌棒进行搅拌。作为一个示例，可使用搅拌叶片为直径50mm的螺旋桨形状的搅拌棒。
98.此外，可以在100～1000rpm之间设定使用上述搅拌机时的搅拌机的旋转速度，为了制备呈球状的颗粒，旋转速度优选为具有使得分散的混合物至少不会沉淀的程度的速度。具体而言，该旋转速度优选为200～500rpm。此外，通过改变搅拌机的旋转速度，而能够调整栓塞剂的粒径。具体而言，如果提高该旋转速度，则亲水性液体的剪切力提高，从而栓塞剂的粒径减小。此外，搅拌时的亲水性液体的温度可以为0℃～50℃，优选为10℃～30℃，更优选为常温。此外，搅拌时间可以设定在0.5～48小时之间，不过优选为15～20小时。
99.溶剂挥发后残留的栓塞剂可以在回收之后进行干燥。回收方法例如可通过减压过滤等来实施。此外，干燥时间可以设定在0.5～48小时之间，优选为18～36小时。干燥温度可以为0℃～50℃，不过优选为常温。
100.通过上述制造方法获得的栓塞剂具有生物降解聚合物和油性造影剂。此外，通过上述制造方法获得的栓塞剂也可以由生物降解聚合物以及油性造影剂构成。
101.通过上述制造方法获得的栓塞剂的表面具有多个凹处(凹痕)。该凹处均匀地形成在栓塞剂的表面，并且可以具有呈半球状的形状。通过增加栓塞剂中的疏水性聚合物的含量，可以增加该凹处的数量，并且可以使各凹处的直径减小。
102.此外，可以在o/w乳液法中，通过在形成微球的过程中发生的混合物和溶剂的相分离，来形成微球表面的凹痕。具体而言，在除去溶剂的过程中，多余的油性造影剂发生相分离而渗漏到亲水性液体中，其痕迹可以形成微球表面的凹痕。
103.此外，栓塞剂也可以呈表面以及内部具有多个空隙的多孔质形态。在除去溶剂的过程中多余的油性造影剂发生相分离而渗漏到亲水性液体中，其痕迹可以形成该空隙。通过使栓塞剂中的疏水性聚合物的含量增加，可以增加该空隙的数量，并且可以减小该空隙的直径。此外，借助该空隙结构可使栓塞剂易于降解。因此，能够在血管栓塞后恢复血流。
104.在通过溶剂的挥发速度较速的其他制造方法获得的栓塞剂中难以观察到如上所述的多孔质形状。例如可以认为，在利用喷雾干燥法进行制备的情况下，溶剂的挥发速度较快，由于进行相分离之前溶剂会挥发，因此难以形成多孔质的栓塞剂。
105.本公开能够获得与以往相比大小更均匀的呈颗粒状的栓塞剂。
106.栓塞剂的大小无特别限制，可适当加以调整。作为一个示例，栓塞剂的大小可以是平均粒径处在50～1000μm的范围，优选平均粒径处在100～500μm的范围。此外，当平均粒径
为50μm以上且小于150μm时，标准偏差可以为5～30μm，当平均粒径为150μm以上且小于300μm时，标准偏差可以为30～60μm。此外，当平均粒径为300μm以上且小于500μm时，标准偏差可以为60～100μm，当平均粒径为500μm以上且小于1000μm时，标准偏差可以为100～200μm。
107.此外，平均粒径可以是使用显微镜等拍摄预定个数的栓塞剂，并通过分析软件对各图像数据进行测量后获得的直径的平均值。此外，预定个数可以是20个以上，也可以是50个以上，也可以是100个以上，还可以是150个以上。
108.本公开的栓塞剂与以往相比大小更均匀且呈颗粒状，由此，能够选择性地仅栓塞目标血管。
109.2.栓塞剂的使用方法
110.栓塞剂可以用于医疗目的。此外，栓塞剂可以用于以下用途：通过导管将栓塞剂注入到血管内以暂时阻断血流，并通过x射线照射目视确认血流中的栓塞部位。
111.可使用栓塞剂以进行受验体的治疗。受验体没有限定，可列举哺乳动物，例如人类以及猩猩等灵长类；大鼠、小鼠、以及兔子等实验动物；猪、牛、马、以及羊等家畜动物；以及狗和猫等宠物动物，优选为人类。
112.具体而言，例如可以在以治疗肝细胞癌为目的的tace中使用栓塞剂。此外，当栓塞剂含有药剂时，可作为例如tace中的deb而使用栓塞剂。栓塞剂例如能够栓塞肝动脉。
113.此外，除类风湿性关节炎之外，涉及关节
·
肌肉的慢性炎症均因从既存血管分支异常形成的新生血管而引起的。已知使用导管对新生血管注入亚胺培南水和物-西司他丁钠的混合药剂(抗生素)，由此能够治疗这样的慢性炎症(y.okuno,et al.j.vasc.interv.radiol.,24,787-792,2013)。这种治疗作为运动器官导管治疗而广为人知。例如可在该运动器官导管中使用栓塞剂。
114.此外，例如，不仅在为治疗咯血而进行的支气管动脉栓塞术(bae)中，在其他针对全身各种出血或多血性肿瘤的栓塞术中也可以使用栓塞剂。
115.[实施例]
[0116]
(实施例1)样本的制备
[0117]
利用o/w乳液法制备了pla/plga/lpd微球(图1参照)。以下示出具体的制备程序。其中，在下文的实施例中，“微球”是指栓塞剂。
[0118]
1)按照以下表1所示的组成，用电子天秤(产品名：gr-60，株式会社爱安德制造)将生物降解聚合物(pla(mw＝207,000，nature works公司制造)和plga(聚(d,l-丙交酯co-乙交酯)，产品名：resomer rg502，mw＝7,000～17,000，la：ga＝50：50，无规共聚物，sigma-aldrich公司制造))、以及lpd(销售名：lipiodol 480注10ml，guerbet japan公司制造)量取到螺纹瓶中，并加入10ml的dcm，以35℃及旋转速度300rpm使其溶解，从而获得dcm溶液。
[0119]
【表1】
[0120][0121]
2)用电子天秤量取500mg的pva(東京化成工业株式会社制造，分子量约70,000)，并加入用量筒量取的1l的水。以50℃、500rpm进行搅拌，使其形成0.5w/v％的pva水溶液。
[0122]
3)如图1所示，将用量筒量取的500ml的pva水溶液放入1l的烧杯1中。在此，使用20gauge的带针的针筒2，并通过搅拌器3(as one株式会社制造，sm-102)以300rpm的旋转速度一边搅拌一边在常温下注入1)中制备的dcm溶液。然后，再使用搅拌器3(as one株式会社制造，sm-102)，以300rpm的旋转速度搅拌pva水溶液18个小时，通过使dcm挥发，而制备了pla/plga/lpd微球。搅拌器3的搅拌叶片(as one株式会社制造，龙卷风式搅拌叶片，直径50mm)设置在烧杯1的底部，并且使该搅拌叶片旋转，以使烧杯1内的pva水溶液形成龙卷风式的旋转。
[0123]
4)用玻璃滤纸(advantec东洋株式会社制造，gs-25)对放入有pla/plga/lpd微球的溶液进行过滤，由此对pla/plga/lpd微球进行了回收。将pla/plga/lpd微球在常温下放入真空烘箱，并使其干燥24小时。
[0124]
(实施例2)pla/plga/lpd微球在活体中(in vivo)的x射线可视性评价
[0125]
为了评价in vivo中的x射线可视性，用pla/plga/lpd微球栓塞了日本白色实验兔的肝动脉，然后，实施了ct扫描。具体的实验程序如下所示。
[0126]
1)对于pla/plga/lpd微球(样本(form.)3(pla：plga：lpd＝20：20：60)以及样本5(pla：plga：lpd＝40：0：60))，将这些微球放置在不锈钢制成的试验用筛网上，并且回收了粒径为300μm以下的微球。
[0127]
2)向由水溶性造影剂(欧乃派克：第一三共株式会社制造)和生理盐水以体积比1：1的比例混合而成的溶液中以该溶液：pla/plga/lpd微球＝9：1的体积比混合了pla/plga/lpd微球。
[0128]
3)让日本白色实验兔吸入氧以及麻醉药(异氟醚吸入性麻醉液，mylan制药株式会社制造)(2～3％)以使其入睡。然后，将腹股沟切开后，露出股动脉。
[0129]
4)在x射线透视下，从股动脉插入导管，直至接近肝动脉附近为止。从导管流入少量的欧乃派克和生理盐水的混合溶液(体积比1：1)，对血管进行造影，以确认动脉的位置。然后，将导管前端插入肝动脉。
[0130]
5)使用针筒向导管注入2)中调配的微球的分散液，直至使微球的分散液到达肝动脉附近为止。此时，以约1ml/min的速度注入了总共2ml，并拍摄了注入过程的x射线透视图
像。为了在微球注入中途把握栓塞状况，而注入了欧乃派克总共约5ml。
[0131]
6)在肝动脉栓塞后，将实验兔静置一个小时以使其排出栓塞部位的造影剂，然后使实验兔安乐死。之后，拍摄了ct图像。结果如图2所示。
[0132]
作为其结果，可知肝动脉被pla/plga/lpd微球栓塞，并且能够根据ct图像把握该栓塞部位。
[0133]
(实施例3)in vivo中的pla/plga/lpd微球的生物降解性的评价以与实施例2相同的程序，用300μm以下的pla/plga/lpd微球(样本3(pla：plga：lpd＝20：20：60)以及样本5(pla：plga：lpd＝40：0：60))栓塞了日本白色实验兔的肝动脉。然后，使用导管向腹腔动脉或肝动脉流入0.2ml的造影剂，从而实施了血管造影。在造影后移除导管，并对股动脉进行了结扎。然后，对腹股沟的露出部分进行缝合并解除了麻醉。在样本3的情况下，于一周后，在样本5的情况下，于一周后和2周后，再次使导管接近腹腔动脉或肝动脉，并使0.2ml的造影剂流入栓塞部位，由此实施了血管造影。此时，使导管从血管栓塞时未结扎的股动脉进入。结果如图3所示。
[0134]
在样本3中，刚栓塞后造影剂未流入肝动脉，从而确认到血流被阻断，与此相对，在栓塞一周后，对肝动脉进行造影并确认到血流已恢复。在样本5中，在栓塞一周后血流仍被阻断，而在栓塞2周后，恢复了血流。
[0135]
(实施例4)pla/plga/lpd微球的重量减少率测量
[0136]
为了评价用降解酶降解pla/plga/lpd微球时的降解速度，对微球的重量减少率进行了测量。具体的实验程序如下所示。
[0137]
1)向90ml的纯化水中加入10ml的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(ph8.0)(富士胶卷和光纯药株式会社制造)和1ml的降解酶proteinase k(takara bio株式会社制造)。
[0138]
2)向13.5ml的螺纹瓶中加入约50mg的pla/plga/lpd微球(样本3(pla：plga：lpd＝20：20：60)、样本4(pla：plga：lpd＝30：10：60)以及样本5(pla：plga：lpd＝40：0：60))，并加入1)中调配的溶液5ml。然后，用振荡恒温槽以37℃保管螺纹瓶，并利用降解酶进行微球的降解。
[0139]
3)保管开始3天、7天、14天、21天、28天、40天后从振荡恒温槽中取出螺纹瓶，并从螺纹瓶取出降解后的微球。使用advantec东洋株式会社制造的玻璃滤纸(gs-25)并通过减压过滤回收了降解后的微球。然后，将回收到的微球连同滤纸一起放入到真空烘箱中，在常温干燥24小时。其中，预先在干燥状态下测量了滤纸的重量。
[0140]
4)对干燥的微球测量了连同滤纸一起的重量，由此获得了降解后的微球的重量。然后，利用以下的(3.1)式计算出微球的质量减少率。
[0141][0142]
在此，wi是降解前的微球的质量，wd是降解后的微球的质量。结果如图4所示。
[0143]
可知在pla/plga/lpd微球中，通过增加plga含量，而能够使重量减少率(mass loss)提高(降解速度加快)。在in vivo中，希望以几天到一周的程度恢复血流。为此，可以认为，对于形成微球的材料，无需使其全部重量减少，只要微球被降解到在血流中崩解的程度为止即可。
[0144]
(实施例5)pla/plga/lpd微球分子量减少率测量
[0145]
对在实施例4中回收的、保管开始14天后、21天后、40天后的降解后的pla/plga/lpd微球(样本3(pla：plga：lpd＝20：20：60)、样本4(pla：plga：lpd＝30：10：60)以及样本5(pla：plga：lpd＝40：0：60))，测量了分子量，由此对微球的生物降解性进行了评价。使约20mg的降解后的微球溶解在1ml的氯仿中，利用hplc(cbm-20a、pid-10a、spd-20a、dgu-20a3、lc-2040、sil-20acht，色谱柱：k-806l(shodex制造))测量了pla、plga以及lpd的分子量。在25℃下进行测量，将流动相的流速设为1.0ml/min。此外，作为标准样本，使用了昭和电工株式会社制造的聚苯乙烯标准样本。对于测量到的pla、plga以及lpd的分子量，根据以下(3.2)式测量了分子量比。
[0146][0147]
在此，mi表示降解前的微球中的各成分的重均分子量，md表示降解后的微球中的各成分的重均分子量。对于pla、plga以及lpd分别计算出降解前后的分子量比。结果如图5所示。
[0148]
可知在保管开始40天后，lpd的分子量比几乎没有减少，与此相对，pla以及plga的分子量比分别减少到约80～90％以及约55％，降解的主要是plga成分。
[0149]
(实施例6)pla/plga/lpd微球中的pla、plga以及lpd的组成比分析
[0150]
对于刚加入含降解酶的溶液后(降解前)的pla/plga/lpd微球、以及在实施例4中回收的、保管开始7天后、14天后、28天后、40天后的降解后的pla/plga/lpd微球(样本3(pla：plga：lpd＝20：20：60)、样本4(pla：plga：lpd＝30：10：60)以及样本5(pla：plga：lpd＝40：0：60))，实施了nmr分析，以求算pla、plga以及lpd的组成比。使约20mg的pla/plga/lpd微球溶解在1ml的氘化氯仿中，利用1h-nmr(日本电子株式会社制造，商品名：jnm-eca500)实施了测量。此时，扫描次数为32次，弛豫时间设为5s。然后，根据所获得的频谱以如下方式计算出pla、plga以及lpd的组成比。
[0151]
1)例如，在获得图6所示的频谱的情况下，对于与pla、plga以及lpd所包含的h元素对应的峰求算出积分值。此外，各峰(a～g)与图6所示的pla、plga以及lpd的结构式中的附标(a～g)所示的部分相对应。
[0152]
2)用峰的积分值除以与该峰相对应的h元素的个数，然后，再乘以聚合物的结构单元的质量数或分子量。例如，在图6的频谱中，在plga中针对乙醇酸(ga)的固有的峰为b，与其对应的h元素为2个。因此，用峰的积分值除以2，再乘以plga的结构单元的质量数130g/mol，则为452.4g/mol。当为pla时，针对乳酸(la)的固有的峰为a，与其对应的h元素为1个。a的积分值中还包含有plga中的la，因此减去la的量，然后乘以结构单元的质量数72g/mol(plga中的la和ga的共聚比为la：ga＝50：50，因此来自plga的a的积分值为b的积分值的一半)。此外，对于lpd，将其分子量设为432g/mol，并根据d的峰来进行同样的操作。
[0153]
3)对于pla、plga以及lpd，计算2)中求出的值的比率，以此作为微球中的pla、plga、lpd的组成比。结果如图7所示。
[0154]
参见图7，样本3中的降解前的la、ga以及lpd的质量比分别为33.2％、9.3％、57.5％，在保管40天后分别减少至29.4％、2.5％、50.0％。此外，样本4中的ga以及lpd的质量也存在减少倾向，降解前的质量比分别为37.9％、4.7％、57.4％，与此相对，在保管40天后分别为36.8％、1.0％、52.7％。另一方面，样本5中的降解前的la(pla)和lpd的质量比分
别为43.1％、56.9％，在保管40天后分别为44.5％、54.0％，la和lpd的质量比的变化量小。在样本3和样本4中，la的质量比的减少量小于ga以及lpd，这表明样本3和样本4的微球的质量减少主要是由于plga的水解以及lpd漏出到外部而引起的。
[0155]
(实施例7)pla/lpd微球的x射线可视性的确认
[0156]
对于pla/lpd微球(pla：lpd＝1.0：0.5；pla：lpd＝1.0：1.0；pla：lpd＝1.0：1.5；pla：lpd＝1.0：2.0；以及pla：lpd＝1.0：3.0)，使用x射线显微ct(bruker株式会社制造，商品名：skyscan 1272)实施了x射线可视性评价。将微球放入移液管尖端并固定在载台上，将管电压设为50kv，将管电流设为80μa，将焦点尺寸设为5μm，将测量视野设为φ5mm
×
3.8mm，将像素尺寸设为2.2μm并实施了ct扫描。结果如图8所示。此外，在图8中，颜色为白色的部分表示可视性好，颜色为黒色的部分表示可视性差。
[0157]
若增加lpd投入量则x射线可视性也会增加，不过，若超过规定的比例，则lpd会逃逸到pva水溶液中，从而形成为空隙多且x射线可视性低的微球。具体而言，当尝试75％的lpd投入量时，在微球制备过程中lpd流出，从而pla无法包含lpd。即，可以认为pla投入量的临界值处在70％左右。因此，在使用pla作为疏水性聚合物，并且使用lpd作为油性造影剂时，其质量比为4：6左右是为最优值，3：7左右为极限。
[0158]
此外，对于pla/plga/lpd微球(样本3(pla：plga：lpd＝20：20：60)以及样本5(pla：plga：lpd＝40：0：60))，通过x射线显微ct进行了微球截面的结构分析。结果如图9所示。
[0159]
在微球的截面分散地观察到空隙，plga量越多，该空隙越大。综合in vivo的结果进行考察，该空隙结构和plga的生物降解性的速度这两者有助于微球的降解，从而在血液流动下早期实现血流恢复。
[0160]
(实施例8)pla/plga/lpd微球的形状观察
[0161]
在观察pla/plga/lpd微球(样本1(pla：plga：lpd＝0：40：60)、样本2(pla：plga：lpd＝10：30：60)、样本3(pla：plga：lpd＝20：20：60)、样本4(pla：plga：lpd＝30：10：60)以及样本5(pla：plga：lpd＝40：0：60))的形状时，使用赛默飞世尔科技公司制造的扫描型电子显微镜(sem)。预先在样本上蒸镀锇，以赋予其导电性。此外，观察时的施加电压设为10kv。结果如图10所示。可知仅使用亲水性plga作为聚合物时，形成半球状的颗粒，几乎无法含有lpd(针对投入比60％的测量值为6％)。此外，使用nmr对微球中的pla、plga以及lpd的组成比进行了测量。具体而言，使约20mg的pla/plga/lpd微球溶解在1ml的氘化氯仿中，使用1h-nmr(日本电子株式会社制造，商品名：jnm-eca500)进行了测量。此时，扫描次数为32次，弛豫时间设为5s。
[0162]
因此，可以认为，例如使用pla作为疏水性生物降解聚合物，使用plga作为亲水性生物降解聚合物，为了在微球内保持质量比(测量值)60％的lpd，至少需要含有质量比20％以上的pla。
[0163]
此外，将pla/plga/lpd微球(样本3(pla：plga：lpd＝20：20：60)、样本4(pla：plga：lpd＝30：10：60)以及样本5(pla：plga：lpd＝40：0：60))封入环氧树脂后用电子显微镜观察截面，如图11所示，发现每个微球的内部均形成为多孔质状的结构。
[0164]
此外，对于pla/plga/lpd微球(样本3(pla：plga：lpd＝20：20：60)、样本4(pla：plga：lpd＝30：10：60)以及样本5(pla：plga：lpd＝40：0：60))，观察了pla/plga/lpd微球的表面结构，结果如图12a以及图12b所示。图12a的上层示出刚加入含降解酶的溶液后(降解
前)的样本3、4、5的表面结构，图12a的下层示出在实施例4中回收的、保管开始14天后的样本3、4、5的表面结构。图12b的上层示出在实施例4中回收的、保管开始21天后的样本3、4、5的表面结构，图12b的中间层示出在实施例4中回收的、保管开始28天后的样本3、4、5的表面结构，图12b的下层示出在实施例4中回收的、保管开始40天后的样本3、4、5的表面结构。
[0165]
在样本4以及样本5的微球中，降解前后未发现大的变化。而样本3的微球确认到表面被侵蚀的痕迹。一般来讲，生物降解聚合物的侵蚀是由于首先分子链的键合发生化学性断裂从而形成分子量小的低聚物或单体，并被洗脱到外部的溶液中而引起的，结果导致质量减少。可以认为在样本3的微球中观察到的侵蚀也是由于表面附近的分子链因水解而变成低分子量并洗脱到浸渍溶液中的缘故。
[0166]
此外，对于微球的大小而言，含有疏水性聚合物(pla)以及水溶性聚合物(plga)这二者作为聚合物的微球(样本3、4)比不含疏水性聚合物的微球(样本5)小。
[0167]
此外，任意一种的微球均在整个表面形成有凹痕(半球状的凹陷)，随着疏水性聚合物(pla)的投入比的增加，凹痕的大小变小。
[0168]
可以认为在微球表面形成的凹痕是由于在o/w乳液法中微球形成的过程中发生的相分离而形成的。当将作为分散相(滴落溶液)的pla/plga/lpd/dcm注入作为连续相的pva水溶液中时，形成pla/plga/lpd/dcm液滴。然后，仅dcm逐渐挥发，在液滴内部开始析出pla、plga以及lpd。此时，如果lpd存在有未与pla以及plga混和尽的量，则会发生相分离，从而形成富含lpd的部分(参照图13)。并且，在dcm从液滴中完全挥发时，液滴表面的lpd被冲入到pva水溶液中，其痕迹被认为形成了微球表面的凹痕。
[0169]
(实施例9)pla/lpd微球的粒径测量
[0170]
为了测量按照以下表2所示的组成并以不同的搅拌旋转速度(500rpm、300rpm、200rpm)制备的pla/lpd微球的粒径，使用leica公司的电子显微镜(dvm6)拍摄了微球的光学图像。此外，这些微球除组成比以及旋转速度以外，均以与实施例1同样的方法调配而成。然后，使用motic image plus 2.3s软件从以150倍拍摄的图像中测量了150个以上的微球的平均粒径。
[0171]
【表2】
[0172][0173]
作为比较例使用了通过微通道法制备的pcl/lpd微球(pcl：lpd＝30：70)。通过微通道法制备pcl/lpd微球是根据已公开的公报(日本特开2018-130322)而实施的。具体而言，在烧瓶内放入10g聚己内酯和10g利博多(lipiodol)，并放入磁力搅拌器的搅拌棒。烧瓶内保持氮气气氛。以80℃的水浴对烧瓶进行加热。以50rpm使搅拌棒旋转，从而获得含有聚己内酯和利博多(lipiodol)的呈熔融状态的原料。将原料填充到针筒中，并将原料保持在
80℃。将呈熔融状态的原料从针筒挤入到在配管内流动的80℃的流水(流量为200～500ml/min)中，并分离成多个颗粒。将微通道中的连续相(水)和分散相(pcl/lpd的混合熔融液)的体积流量比(qc/qd)设为1500、2000、2500、3000。通过配管内的流水使颗粒状的原料移动到储存有冷水的水槽内。在水槽内，颗粒状的原料被冷却而固化，从而获得了比较例的微球。
[0174]
上述各种微球的粒径分布如图14以及图15所示。
[0175]
作为比较例的通过微通道法制备的pcl/lpd微球显示双峰粒径分布，而通过本公开的o/w乳液法制备的pla/plga/lpd微球显示单峰(即，均匀的)粒径分布。此外，发现在本公开的o/w乳液法中，通过增加pva水溶液的搅拌速度，可易于使粒径变小。搅拌速度为500rpm时的平均粒径为113.0μm，标准偏差为17.6μm。搅拌速度为300rpm时的平均粒径为161.3μm，标准偏差为41.5μm。搅拌速度为200rpm时的平均粒径为249.7μm，标准偏差为51.0μm。
[0176]
(实施例10)plga/lpd微球的形状观察以及组成比分析
[0177]
通过o/w乳液法制备了plga/lpd微球。在本实施例中，作为生物降解聚合物使用plga(产品名：resomer rg502，mw＝7,000～17,000，la：ga＝la：ga＝50：50，无规共聚物，sigma-aldrich公司制造，或产品名：resomer rg752h，mw＝4,000～15,000，la：ga＝la：ga＝75：25，无规共聚物，sigma-aldrich公司制造)，并按照以下表3所示的组成，使plga和lpd溶解在dcm中。按照实施例1记载的方法实施了其他工序。对于所制备的plga/lpd微球，按照实施例8记载的方法，用sem观察形状，并且用nmr实施了组成比分析。
[0178]
【表3】
[0179][0180]
图16中示出了样本1(plga(la：ga＝50：50)：plga(la：ga＝75：25)：lpd＝40：0：60)、样本2(plga(la：ga＝50：50)：plga(la：ga＝75：25)：lpd＝10：30：60)、样本3(plga(la：ga＝50：50)：plga(la：ga＝75：25)：lpd＝0：40：60)的sem图像。发现不含plga(la：ga＝75：25)的样本1形成为半球状，而样本2、3成形为球状。
[0181]
此外，对于各微球中所含的plga和lpd的组成比，如以下表4所示，在样本1中，与lpd的投入量(微球整体的60％)相对应的lpd的测量值为5.6％，这表明几乎所有的lpd投入量在微球的制备过程中已漏泄。而另一方面，样本2、3中的lpd的测量值几乎与投入量相同，这表明通过使用plga(la：ga＝75：25)，能够制备充分含有lpd的呈球状的微球。
[0182]
【表4】
[0183]
样本名plga(％)lpd(％)样本194.45.6样本244.855.2
样本342.657.4
[0184]
实施例1-9中的微球使用la∶ga＝50∶50的plga作为亲水性聚合物。而在本实施例中，使用了增加la的比例且减少ga的比例从而整体上呈疏水性的plga(la∶ga＝75∶25)作为生物降解聚合物。由此表明，能够制备含有生物降解聚合物(特别是疏水性聚合物)以及油性造影剂的呈球状的微球。
[0185]
作为疏水性聚合物的plga是亲水性单体和疏水性单体无规排列的无规共聚物，因此，虽然作为聚合物整体呈疏水性，但是其具有易于生物降解的特性，表明微球的生物降解性优异。
[0186]
[效果]
[0187]
根据以上详细说明的实施例，通过使具有生物降解聚合物以及脂溶性造影剂的混合物在亲水性液体中成形，而能够获得具有良好的x射线可视性以及生物降解性的栓塞剂。
[0188]
此外，通过调整生物降解聚合物的重量混合比以及脂溶性造影剂相对于生物降解聚合物的重量混合比，能够获得有助于选择性地仅栓塞目标血管且粒径更加均匀的呈球状的栓塞剂，该栓塞剂还展现充分的x射线可视性。
[0189]
此外，通过调整亲水性单体和疏水性单体的共聚物中的亲水性单体与疏水性单体的摩尔比，在仅使用1种聚合物的情况下，也能够获得粒径更加均匀、成形性好且具有x射线可视性以及生物降解性的栓塞剂。
[0190]
[其他实施方式]
[0191]
以上对本公开的实施方式进行了说明，不过本公开不限于上述实施方式，能够进行各种变形并加以实施。
[0192]
上述各实施方式中的一个构成元素所具有的功能可以分散到多个构成元素中，也可以由一个构成元素发挥多个构成元素所具有的功能。此外，可以省略上述各实施方式的构成的一部分。此外，可以将上述各实施方式的构成的至少一部分添加到上述其他实施方式的构成中，或者将上述各实施方式的构成的至少一部分置换为上述其他实施方式的构成等。此外，由权利要求中所记载的语句确定的技术思想包含的所有方式均为本公开的实施方式。

技术特征：
1.一种栓塞剂，是通过具有以下工序的制造方法制造的栓塞剂，其特征在于，在所述工序中，使具有生物降解聚合物、油性造影剂以及溶剂的混合物分散在亲水性液体中，并且所述生物降解聚合物包含疏水性生物降解聚合物。2.根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，所述生物降解聚合物还包含亲水性生物降解聚合物。3.根据权利要求1或2所述的栓塞剂，其特征在于，通过以下方式实施所述工序，即，一边搅拌所述亲水性液体一边向所述亲水性液体供给所述混合物，由此使所述混合物分散在所述亲水性液体中。4.根据权利要求1～3中任一项所述的栓塞剂，其特征在于，所述疏水性生物降解聚合物包含选自聚乳酸(pla)以及聚己内酯(pcl)中的1种以上。5.根据权利要求1～4中任一项所述的栓塞剂，其特征在于，所述生物降解聚合物还包含亲水性生物降解聚合物，所述亲水性生物降解聚合物包含选自聚乳酸乙醇酸共聚物(plga)以及己内酯-乙醇酸共聚物(pcga)中的1种以上。6.根据权利要求1～5中任一项所述的栓塞剂，其特征在于，所述生物降解聚合物还包含亲水性生物降解聚合物，所述疏水性生物降解聚合物是聚乳酸(pla)，所述亲水性生物降解聚合物是聚乳酸乙醇酸共聚物(plga)。7.根据权利要求1～6中任一项所述的栓塞剂，其特征在于，使所述栓塞剂为100质量％时的所述疏水性生物降解聚合物的含量为20～40质量％。8.根据权利要求1～7中任一项所述的栓塞剂，其特征在于，所述油性造影剂相对于所述生物降解聚合物的重量混合比为1.0～2.0。9.根据权利要求1～8中任一项所述的栓塞剂，其特征在于，所述混合物还含有药剂。10.一种栓塞剂，其特征在于，所述栓塞剂是具有生物降解聚合物和油性造影剂且呈颗粒状的栓塞剂，所述栓塞剂的表面具有多个凹处，并且所述生物降解聚合物包含疏水性生物降解聚合物。11.根据权利要求10所述的栓塞剂，其特征在于，所述生物降解聚合物还包含亲水性生物降解聚合物。12.根据权利要求10或11所述的栓塞剂，其特征在于，所述栓塞剂是多孔质体。13.根据权利要求10～12中任一项所述的栓塞剂，其特征在于，所述疏水性生物降解聚合物包含以亲水性单体和疏水性单体为结构单元的共聚物。14.根据权利要求13所述的栓塞剂，其特征在于，所述共聚物是聚乳酸乙醇酸共聚物(plga)或己内酯-乙醇酸共聚物(pcga)。15.根据权利要求13或14所述的栓塞剂，其特征在于，所述共聚物是所述亲水性单体和所述疏水性单体无规共聚而成的无规共聚物。
16.根据权利要求10～15中任一项所述的栓塞剂，其特征在于，通过具有以下工序的制造方法来制造所述栓塞剂，在所述工序中，使具有所述生物降解聚合物、所述油性造影剂以及溶剂的混合物分散在亲水性液体中。17.根据权利要求16所述的栓塞剂，其特征在于，通过以下方式实施所述工序，即，一边搅拌所述亲水性液体一边向所述亲水性液体供给所述混合物，由此使所述混合物分散在所述亲水性液体中。18.一种栓塞剂的制造方法，其特征在于，包括使具有生物降解聚合物、油性造影剂以及溶剂的混合物分散在亲水性液体中的工序，并且所述生物降解聚合物包含疏水性生物降解聚合物。19.根据权利要求18所述的栓塞剂的制造方法，其特征在于，所述生物降解聚合物还包含亲水性生物降解聚合物。20.根据权利要求18或19所述的栓塞剂的制造方法，其特征在于，一边搅拌所述亲水性液体一边向所述亲水性液体供给所述混合物，由此使所述混合物分散在所述亲水性液体中。

技术总结
一种栓塞剂，是通过具有以下工序的制造方法制造的栓塞剂，在该工序中，使具有生物降解聚合物、油性造影剂以及溶剂的混合物分散在亲水性液体中，并且生物降解聚合物包含疏水性生物降解聚合物。物降解聚合物。物降解聚合物。


技术研发人员：长谷部光泉 冈本穣 尾藤健太 堀田笃
受保护的技术使用者：庆应义塾
技术研发日：2022.01.21
技术公布日：2023/10/6