制备SHP2抑制剂的方法与流程

制备shp2抑制剂的方法
相关申请的交叉引用
1.本技术要求美国临时申请号63/127,957(2021年12月18日提交)和美国临时申请号63/215,820(2021年6月28日提交)的优先权，每个临时申请的公开内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
2.本公开文本总体上涉及制备shp2抑制剂和在其中有用的中间体的方法。


背景技术：

3.含sh2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(shp2)是由ptpn11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其有助于多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维护和迁移。shp2与通过ras-有丝分裂原-活化的蛋白激酶、jak-stat或磷酸肌醇3-激酶-akt通路的信号传导有关。
4.shp2具有两个n-末端src同源2结构域(n-sh2和c-sh2)、催化结构域(ptp)和c-末端尾部。这两个sh2结构域控制shp2的亚细胞定位和功能调节。所述蛋白以无活性、自我抑制的构象存在，所述构象通过涉及来自n-sh2和ptp结构域两者的残基的结合网络来稳定。诸如细胞因子或生长因子的某些分子刺激shp2并且导致催化位点暴露，致使shp2酶促活化。
5.已经在多种人类疾病中识别到了ptpn11基因的突变以及随后shp2的突变，所述疾病为例如努南综合征(noonan syndrome)、豹皮综合征(leopard syndrome)、幼年型粒单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、肺癌和结肠癌。因此，对于治疗这些疾病的新型疗法的发展而言，shp2是具有吸引力的靶点。
6.美国专利号10,590,090公开了化合物{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇(在本公开文本中称为“式(7)的化合物”或“化合物(7)”)作为shp2抑制剂。(s)绝对构型中两个不对称碳原子的编号(c3和c4)在下面的螺环中示出。其中所公开的化合物(7)的合成涉及十个步骤并且需要非对映异构体的色谱纯化。因此，希望更高效且选择性地合成化合物(7)。
[0007]
因此，在一个方面，本文提供了用于制备化合物(7)或其盐和在其中有用的中间体的改进方法。与美国专利号10,590,090中公开的方法不同，本发明公开的制备化合物(7)及其中间体的方法不需要非对映异构体的色谱纯化并且通过更高效的方法提供所需产物。


技术实现要素：

[0008]
在某些实施方案中，本文描述了用于制备化合物(7)或其盐和在其中有用的中间体的方法。
[0009]
本文提供了一种制备式(6)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：使式(5)的化合物：与酸反应形成所述式(6)的化合物或其盐。在一些实施方案中，所述酸是hcl、hbr、甲磺酸或乙酸。在一些实施方案中，式(5)的化合物是式(5a)的化合物：
[0010]
在一些实施方案中，式(5)的化合物通过以下制备：使式(2)的化合物：与还原剂反应形成所述式(5)的化合物。在一些实施方案中，所述还原剂是有机铝氢化物、有机硼烷氢化物或硼氢化物试剂。在一些实施方案中，所述还原剂是二异丁基氢化铝(dibal-h)、libhet3、三仲丁基硼氢化锂(l-selectride)、三仲丁基硼氢化钠(n-selectride)、三仲丁基硼氢化钾(k-selectride)、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。在一些实施方案中，式(2)的化合物是式(2a)的化合物：
并且式(5)的化合物是式(5a)的化合物：
[0011]
在一些实施方案中，式(2)的化合物通过以下制备：使式(1)的化合物：与式(a1)的化合物：和钛醇盐试剂反应形成所述式(2)的化合物。在一些实施方案中，所述钛醇盐试剂是ti(och2ch3)4。
[0012]
在一些实施方案中，式(1)的化合物通过以下制备：使式(ii)的化合物：或其盐与式(iv)的化合物：
反应形成所述式(1)的化合物。在一些实施方案中，式(ii)的化合物或其盐与式(iv)化合物的反应进一步包括碱。在一些实施方案中，所述碱是k2co3、na2co3或nahco3。
[0013]
在一些实施方案中，式(ii)的化合物或其盐通过以下制备：使式(i)的化合物：与酸反应形成所述式(ii)的化合物或其盐。在一些实施方案中，用于式(i)的化合物反应的酸是hcl或hbr。
[0014]
在一些实施方案中，式(iv)的化合物通过以下制备：使式(iii)的化合物：与pobr3反应形成所述式(iv)的化合物。
[0015]
本文还提供了一种制备式(7)的化合物或其盐的方法：所述方法包括使根据权利要求1-15任一项制备的式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物：其中m
+
是li
+
、na
+
或k
+
，反应形成所述式(7)的化合物或其盐。在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物的反应进一步包括铜盐。
[0016]
在一些实施方案中，式(vi)的化合物通过以下制备：使式(v)的化合物：其中r是c
1-c
12
烷基，与碱反应形成所述式(vi)的化合物。在一些实施方案中，式(v)的化合物是式(va)的化合物：在一些实施方案中，用于式(v)的化合物反应的碱是naoh、koh、lioh、koch3、naoch3、lioch3、koch2ch3、naoch2ch3、lioch2ch3、nao(叔丁基)、ko(叔丁基)或lio(叔丁基)。
[0017]
本发明还提供了一种制备式(7)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
[0018]
在另一方面，本文提供一种制备式(4)的化合物或其盐的方法：
所述方法包括：使式(3)的化合物：与酸反应形成所述式(4)的化合物或其盐。在一些实施方案中，式(3)的化合物通过以下制备：使式(2)的化合物：与还原剂反应形成所述式(3)的化合物。
[0019]
本文还提供了一种式(1)的化合物：
[0020]
本文还提供了一种式(2)的化合物：
[0021]
本文还提供了一种式(3)的化合物：
具体实施方式
定义
[0022]
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，具体实施方式仅是示例性和说明性的，并且不限制所要求保护的任何主题。在本技术中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如说明书中所用的，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。在本技术中，除非另有说明，否则使用“或”是指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式(诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用没有限制性。
[0023]
尽管可以在单个实施方案的情况下描述本发明的各个特征，但是也可以单独地或以任何合适的组合来提供这些特征。相反，虽然为了清楚起见，本发明可以在多个单独的实施方案的情况下在本文中描述，但是本发明也可以在单个实施方案中实施。
[0024]
说明书中对“一些实施方案”、“实施方案”、“一个实施方案”或“其他实施方案”的引用是指结合这些实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本公开的至少一些实施方案中，但不一定包括在所有实施方案中。
[0025]
如本文所用的，范围和量可表示为“约”某个特定值或范围。约还包括精确量。因此，“大约0℃”是指“大约0℃”以及还有“0℃”。通常，术语“约”包括预期在实验误差范围内的量，例如像在15％、10％或5％内。
[0026]
如本文所用，术语“盐”是指本文公开的化合物的酸或碱盐。在一些情况下，所述盐是“药学上可接受的盐”，其被理解为是无毒的。盐的非限制性实例包括无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)盐和季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。
[0027]
酸加成盐用无机酸和有机酸形成，所述无机酸为例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸为例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
[0028]
碱加成盐是通过将无机碱或有机碱加成到游离酸中来制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。无机盐的非限制性实例包括铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，其非限制性实例包括氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。
[0029]“烷基”是指未支化或支化的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，c
1-c
20
烷基)、1至10个碳原子(即，c
1-c
10
烷基)、1至6个碳原子(即，c
1-c6烷基)或1至3个碳原子(即，c
1-c3烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基和4-乙基己基。当具有特定碳原子数的烷基残基以化学名称命名或以分子式标识时，可包括所有具有该碳原子数的位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(ch2)3ch3)、异丁基(即-ch2ch(ch3)2)、仲丁基(即-ch(ch3)ch2ch3)和叔丁基(即-c(ch3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即-(ch2)2ch3)和异丙基(即-ch(ch3)2)。
[0030]“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
[0031]
化合物或组合物的“治疗有效量”是指结果是受试者(即，人类患者)的症状减轻或抑制或者生存期延长的化合物或组合物的量。这些结果可能需要多次剂量的化合物或组合物。
[0032]“治疗(treating或treatment)”受试者中的疾病是指1)防止疾病在易感或尚未表现出疾病症状的患者中发生；2)抑制疾病或阻止其发展；或3)改善或致使疾病消退。如本文所用，“治疗”是用于获得包括临床结果的有益或希望结果的方法。出于本公开的目的，有益或希望的结果包括但不限于以下一项或多项：减少由疾病或障碍引起的一种或多种症状、减轻疾病或障碍的程度、稳定疾病或障碍(例如，预防或延迟疾病或障碍的恶化)、延迟疾病或障碍的发生或复发、延迟或减缓疾病或障碍的进展、改善疾病或障碍状态、提供疾病或障碍的缓解(部分或全部)、减少治疗疾病或障碍所需的一种或多种其他药物的剂量、增强用于治疗疾病或障碍的另一种药物的效果、延缓疾病或障碍的进展、提高受试者的生活质量和/或延长受试者的生存期。“治疗”还包括减轻疾病或障碍的病理后果。本发明的方法考虑了这些治疗方面中的任何一个或多个。
[0033]
如本文所用，术语“受试者”和“患者”是指任何哺乳动物。实例包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。化合物的合成
[0034]
本文提供了制备化合物(7)或其盐的方法。本文还提供了可用于制备化合物(7)或其盐的中间体化合物以及此类中间体的合成。本公开的化合物(7)或其盐的合成概述示于方案1中。方案1.
其中m
+
是li
+
、na
+
或k
+
；r是c
1-c
12
烷基；并且表示具有e或z构型的双键。在本说明书中，在其化学结构中用表示的化合物具有e或z构型的双键。在一些实施方案中，是具有e构型的双键。在其他实施方案中，是具有z构型的双键。
[0035]
在一个方面，本文提供制备式(6)的化合物或其盐的方法。在一些实施方案中，本文提供一种制备式(6)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(2)的化合物与还原剂反应形成式(5)的化合物。在一些实施方案中，本文提供一种制备式(6)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(1)的化合物与式(a1)的化合物和钛醇盐试剂反应形成式(2)的化合物。在一些实施方案中，本文提供一种制备式(6)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(ii)的化合物或其盐与式(iv)的化合物反应形成式(1)的化合物。在一些实施方案中，本文提供一种制备式(6)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(i)的化合物与酸反应以形成式(ii)的化合物或其盐。在一些实施方案中，本文提供一种制备式(6)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(iii)的化合物与pobr3反应形成式(iv)的化合物。式(6)的化合物
[0036]
在一个方面，本文提供一种制备式(6)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：
使式(5)的化合物：与酸反应形成所述式(6)的化合物或其盐。
[0037]
在一些实施方案中，所述酸是hcl、hbr、甲磺酸、三氟乙酸或乙酸。在一些实施方案中，所述酸是hcl。在一些实施方案中，hcl通过乙酰氯、三甲基甲硅烷基氯或alcl3与醇例如甲醇或乙醇的反应原位产生。
[0038]
在一些实施方案中，反应使用醇作为溶剂进行。在一些实施方案中，所述醇是乙醇、甲醇或异丙醇。在一些实施方案中，所述醇是乙醇。在一些实施方案中，所述醇是甲醇。在一些实施方案中，反应使用醚，例如1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚作为溶剂进行。在一些实施方案中，所述醚是四氢呋喃。在一些实施方案中，反应使用醚和醇(例如甲醇或乙醇)的混合物作为溶剂进行。在一些实施方案中，所述醚是1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚。在一些实施方案中，反应使用水作为溶剂进行。在一些实施方案中，反应使用水和醇(例如甲醇或乙醇)的混合物进行。在一些实施方案中，反应使用双相溶剂系统进行。在一些实施方案中，双相溶剂系统是水和2-甲基四氢呋喃的混合物。在一些实施方案中，反应使用酸性双相溶剂系统(例如在水和2-甲基四氢呋喃的混合物中的hcl)进行。在一些实施方案中，反应使用酸性乙酸乙酯(例如乙酸乙酯中的hcl)作为溶剂进行。在一些实施方案中，反应使用酸性二噁烷(例如二噁烷中的hcl)作为溶剂进行。
[0039]
在一些实施方案中，反应在约0-25℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约22℃。在一些实施方案中，反应在约0-100℃，例如约35℃-90℃的温度进行。
[0040]
在一些实施方案中，式(5)的化合物是式(5a)的化合物：式(5)的化合物
[0041]
在另一方面，本文提供一种制备式(5)的化合物的方法：所述方法包括使式(2)的化合物：
与还原剂反应形成所述式(5)的化合物。
[0042]
在一些实施方案中，所述还原剂是有机铝氢化物、有机硼烷氢化物或硼氢化物试剂。在一些实施方案中，所述还原剂是二异丁基氢化铝(dibal-h)、libhet3、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。在一些实施方案中，所述还原剂是二异丁基氢化铝(dibal-h)。在一些实施方案中，dibal-h用作纯液体。在一些实施方案中，dibal-h用作四氢呋喃、甲苯、环己烷、庚烷或二氯甲烷的有机溶液。
[0043]
在一些实施方案中，式(2)的化合物与还原剂的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它们的混合物。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。
[0044]
在一些实施方案中，式(2)的化合物与还原剂的反应在约-15℃至-25℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约-20℃。在一些实施方案中，反应在约-60℃至25℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约-35℃。在一些实施方案中，反应温度为约-10℃。在一些实施方案中，反应温度为约-35℃至-10℃。在一些实施方案中，式(2)的化合物与还原剂的反应在约-40℃至20℃的温度进行。在一些实施方案中，式(2)的化合物与还原剂的反应在约-30℃至30℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约-40℃。在一些实施方案中，反应温度为约0℃。在一些实施方案中，反应温度为约10℃。在一些实施方案中，反应温度为约20℃。
[0045]
在一些实施方案中，式(2)的化合物是式(2a)的化合物：并且所述式(5)的化合物是式(5a)的化合物：
式(2)的化合物
[0046]
本文还提供了一种式(2)的化合物：
[0047]
尽管式(2)的化合物在本公开中示出为乙基酯，但可以替代地使用其他烷基酯例如甲基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基或叔丁基)。在其中使用式(2)的化合物的替代烷基酯(例如甲基、丙基或丁基)的一些变体中，因此式(1)的化合物将类似地作为替代烷基酯(甲基、丙基或丁基)提供。
[0048]
在一些实施方案中，式(2)的化合物具有式(2a)的结构：在其他实施方案中，式(2)的化合物具有式(2b)的结构：在式(2)、式(2a)和式(2b)的结构中，代表具有e构型或z构型的双键。在一些实施方案中，是具有e构型的双键。在其他实施方案中，是具有z构型的双键。
[0049]
在另一方面，本文提供一种制备式(2)的化合物的方法：所述方法包括使式(1)的化合物：
与式(a1)的化合物：和钛醇盐试剂反应形成所述式(2)的化合物。
[0050]
在一些实施方案中，所述钛醇盐试剂是ti(och2ch3)4。在一些实施方案中，所述钛醇盐试剂是ti(och(ch3)2)4。
[0051]
在一些实施方案中，式(1)的化合物与式(a1)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环己烷、己烷、环戊基甲醚、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。
[0052]
在一些实施方案中，式(1)的化合物与式(a1)的化合物的反应在约70℃-90℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约80℃。在一些实施方案中，式(1)的化合物与式(a1)的化合物的反应在溶剂的回流温度进行。例如，式(1)的化合物与式(a1)的化合物的反应可以在100℃使用甲基环己烷作为溶剂进行。
[0053]
在一些实施方案中，式(1)的化合物与式(a1)的化合物和钛醇盐试剂的反应提供作为式(2a)和式(2b)化合物的混合物的式(2)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约50％或更多的式(2a)的化合物和约50％或更少的式(2b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约50-99％的式(2a)的化合物，例如约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的式(2a)的化合物，和约1-50％的式(2b)的化合物，例如约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％的式(2b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约80-99％的式(2a)的化合物，例如约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的式(2a)的化合物，和约1-20％的式(2b)的化合物，例如约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的式(2b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约90％或更多的式(2a)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约99％的式(2a)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约99％的式(2a)的化合物和约1％的式(2b)的化合物；约98％的式(2a)的化合物和约2％的式(2b)的化合物；约97％的式(2a)的化合物和约3％的式(2b)的化合物；约96％的式(2a)的化合物和约4％的式(2b)的化合物；约95％的式(2a)的化合物和约5％的式(2b)的化合物；约94％的式(2a)的化合物和约6％的式(2b)的化合物；约93％的式(2a)的化合物和约7％的式(2b)的化合物；约92％的式(2a)的化合物和约8％的式(2b)的化合物；约91％的
式(2a)的化合物和约9％的式(2b)的化合物；或约90％的式(2a)的化合物和约10％的式(2b)的化合物。
[0054]
在一些实施方案中，式(a1)的化合物是式(a1a)的化合物：在一些实施方案中，式(a1)的化合物是式(a1a)的化合物：并且式(2)的化合物是式(2a)的化合物：
[0055]
在其他实施方案中，式(a1)的化合物是式(a1b)的化合物：并且式(2)的化合物是式(2b)的化合物：式(1)的化合物
[0056]
本文还提供了一种式(1)的化合物：
[0057]
尽管式(1)的化合物在本公开中示出为乙基酯，但可以替代地使用其他烷基酯例如甲基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基或叔丁基)。在其中使用式(1)的化合物的替代烷基酯(例如甲基、丙基或丁基)的一些变体中，因此式(2)的化合物将类似地作为替代烷基酯(甲基、丙基或丁基)提供。
[0058]
在又另一方面，本文提供一种制备式(1)的化合物的方法：所述方法包括使式(ii)的化合物：或其盐与式(iv)的化合物：反应形成所述式(1)的化合物。
[0059]
在一些实施方案中，式(ii)的化合物以盐的形式提供。在一些实施方案中，式(ii)的化合物的盐是hcl盐、hbr盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐或h2so4盐。在一些实施方案中，式(ii)的化合物的盐是hcl盐。
[0060]
在一些实施方案中，式(ii)的化合物与式(iv)的化合物的反应进一步包括碱。在一些实施方案中，所述碱是k2co3、na2co3或nahco3。在一些实施方案中，所述碱是k2co3。在一些实施方案中，所述碱是叔胺，例如三烷基胺(例如，二异丙基乙胺或三乙胺)。在一些实施方案中，所述碱是三烷基胺。
[0061]
在一些实施方案中，式(ii)的化合物与式(iv)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是二氯甲烷。
[0062]
在一些实施方案中，式(ii)的化合物与式(iv)的化合物的反应在约30℃-50℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约40℃。在一些实施方案中，反应在约10℃至溶剂回流温度的温度进行。在一些实施方案中，反应在溶剂的回流温度进行。在一些实施方案中，反应在约30℃-180℃的温度进行。在一些实施方案中，反应在约30℃-120℃的温度进行。在一些实施方案中，反应在约30℃-150℃的温度进行。式(ii)的化合物
[0063]
在一个方面，本文提供一种制备式(ii)的化合物或其盐的方法所述包括使式(i)的化合物：与酸反应形成所述式(ii)的化合物或其盐。
[0064]
在一些实施方案中，式(ii)的化合物以盐的形式提供。在一些实施方案中，式(ii)的盐是hcl盐、hbr盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐或h2so4盐。在一些实施方案中，式(ii)的盐是hcl盐。
[0065]
在一些实施方案中，所述酸是hcl、hbr、甲磺酸、三氟乙酸或h2so4。在一些实施方案中，所述酸是hcl。在一些实施方案中，hcl通过乙酰氯、三甲基甲硅烷基氯或alcl3与醇例如甲醇或乙醇的反应原位产生。
[0066]
在一些实施方案中，式(i)的化合物与酸的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是丙酮。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙酸酯，例如乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯或乙酸乙酯。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括有机酸，例如三氟乙酸。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括无机酸，例如hcl或hbr。在一些实施方案中，式(i)的化合物与酸的反应使用质子溶剂进行。在一些实施方案中，所述质子溶剂是醇，例如异丙醇、乙醇或甲醇。在一些实施方案中，式(i)的化合物与酸的反应使用非质子溶剂和质子溶剂的混合物进行。在一些实施方案中，式(i)的化合物与酸的反应使用非质子溶剂(例如丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈)和醇(例如异丙醇、乙醇或甲醇)的混合物进行。在一些实施方案中，式(i)的化合物与酸的反应使用乙酸酯(例如乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯或乙酸乙酯)和醇(例如异丙醇、乙醇或甲醇)的混合物进行。在一些实施方案中，式(i)的化合物与酸的反应使用乙酸异丙酯和异丙醇的混合物进行。
[0067]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是原位产生且直接使用的。式(iv)的化合物
[0068]
在一个方面，本文提供一种制备式(iv)的化合物的方法：
所述方法包括使式(iii)的化合物：与pobr3反应形成所述式(iv)的化合物。
[0069]
尽管式(iii)的化合物和式(iv)的化合物在本公开中示出为乙基酯，但可以替代地使用其他烷基酯例如甲基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基或叔丁基)。在其中使用式(iii)的化合物的替代烷基酯(例如甲基、丙基或丁基)的一些变体中，因此式(iv)的化合物将类似地作为替代烷基酯(甲基、丙基或丁基)提供。此外，因此其中使用式(iii)和(iv)的化合物的替代烷基酯(例如甲基、丙基或丁基)时，式(1)和(2)的化合物将类似地作为替代烷基酯(甲基、丙基或丁基)提供。
[0070]
在一些实施方案中，式(iii)的化合物与pobr3的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是二氯甲烷。
[0071]
在一些实施方案中，式(iii)的化合物与pobr3的反应在约70℃-90℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约80℃。在一些实施方案中，式(iii)的化合物与pobr3的反应在约30℃-40℃的温度进行。在一些实施方案中，式(iii)的化合物与pobr3的反应在溶剂的回流温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约110℃或120℃。在一些实施方案中，反应温度为约30℃或40℃。
[0072]
在一些实施方案中，式(iii)的化合物与pobr3的反应进一步包括二甲基甲酰胺作为催化剂。
[0073]
本文还提供了一种制备式(iv)的化合物的方法，所述方法包括使式(iii)的化合物与n-溴-琥珀酰亚胺和三苯基膦反应形成式(iv)的化合物。在一些实施方案中，式(iii)的化合物与n-溴-琥珀酰亚胺和三苯基膦的反应使用醚如1,4-二噁烷作为溶剂进行。在一些实施方案中，式(iii)的化合物与n-溴-琥珀酰亚胺和三苯基膦的反应在约25℃-100℃的温度进行。在一些实施方案中，反应在约100℃的温度进行。在一些实施方案中，反应在溶剂的回流温度进行。式(vi)的化合物
[0074]
在又另一方面，本文提供一种制备式(vi)的化合物的方法：其中m
+
是li
+
、na
+
或k
+
，所述方法包括使式(v)的化合物：
其中r是c
1-c
12
烷基，与碱反应形成所述式(vi)的化合物。
[0075]
在一些实施方案中，r是c
1-c
12
烷基。在一些实施方案中，r是c
1-c
10
烷基。在一些实施方案中，r是c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r是c
1-c3烷基。在一些实施方案中，r是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，r是乙基。在一些实施方案中，r是c
1-c8烷基。在一些实施方案中，r是1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基或5-乙基己基。在一些实施方案中，r是2-乙基己基并且式(v)的化合物是式(va)的化合物：
[0076]
在一些实施方案中，所述碱是naoh、koh、lioh、koch3、naoch3、lioch3、koch2ch3、naoch2ch3、lioch2ch3、ko(叔丁基)、nao(叔丁基)或lio(叔丁基)。在一些实施方案中，所述碱是koch2ch3。
[0077]
在一些实施方案中，式(v)的化合物与碱的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、甲基叔丁基醚或二甲苯。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，式(v)的化合物与碱的反应使用醇和非质子溶剂的混合物进行。在一些实施方案中，所述醇是乙醇或甲醇。在一些实施方案中，式(v)的化合物与碱的反应使用2-甲基四氢呋喃和醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)的混合物进行。在一些实施方案中，所述醇是乙醇。在一些实施方案中，式(v)的化合物与碱的反应使用质子溶剂例如醇，例如甲醇或乙醇进行。
[0078]
在一些实施方案中，式(v)的化合物与碱的反应在约15℃-25℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约22℃。在一些实施方案中，式(v)的化合物与碱的反应在约0-50℃的温度进行。在一些实施方案中，式(v)的化合物与碱的反应在约10℃-30℃的温度进行。在一些实施方案中，式(v)的化合物与碱的反应在溶剂的回流温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约10℃-120℃。式(7)的化合物
[0079]
本文还提供了一种制备式(7)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括使根据本文公开的任何方法制备的式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物：其中m
+
是li
+
、na
+
或k
+
，反应形成所述式(7)的化合物或其盐。
[0080]
在一些实施方案中，m
+
是li
+
。在一些实施方案中，m
+
是na
+
。在一些实施方案中，m
+
是k
+
并且式(vi)的化合物是式(via)的化合物：
[0081]
在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物的反应进一步包括铜盐。在一些实施方案中，所述铜盐是铜(i)盐。在其他实施方案中，所述铜盐是铜(ii)盐。在一些实施方案中，所述铜盐是cui。在一些实施方案中，所述铜盐是cubr。在一些实施方案中，所述铜盐是乙酸铜水合物(即，cu(co2ch3)2·
xh2o)。在一些实施方案中，所述铜盐包括咪唑。在其他实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物的反应在不存在铜盐的情况下进行。
[0082]
在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丁腈、环丁砜、二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、吗啉、1,4-二噁烷、乙二醇、甲苯、吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是吡啶。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是亚烷基二醇，例如亚甲基二醇、乙二醇或丙二醇。在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物的反应使用非质子溶剂和醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)的混合物进行。在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)化合
物的反应使用亚烷基二醇(例如亚甲基二醇、乙二醇或丙二醇)和醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)的混合物进行。在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)化合物的反应使用乙二醇和异丙醇的混合物进行。
[0083]
在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物的反应在约50℃-130℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约80℃。在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物的反应在约100℃-130℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约115℃。在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物的反应在溶剂的回流温度进行。
[0084]
在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物的反应在升高的压力下进行。在一些实施方案中，反应压力为约1-10巴(约14.5-145psi)。
[0085]
在一些实施方案中，式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物的反应使用流动化学进行。在一些实施方案中，流动化学在升高的压力下，例如约1-10巴(约14.5-145psi)进行。
[0086]
在一些实施方案中，本文提供了根据方案2制备式(7)的化合物或其盐的方法。方案2.
[0087]
在本文公开的合成方法的一些实施方案中，式(7)的化合物的螺环上c4位置(其编号示于方案2中)处的绝对构型，通过式(a1a)的化合物的硫原子处的绝对立体化学促进。在一些实施方案中，式(7)的化合物的螺环上c4位置处的(s)绝对构型由式(a1a)的化合物的硫原子处的(r)绝对立体化学促进，并且在式(2a)、(5a)和(6)的化合物中向前传送。
[0088]
在其他实施方案中，式(7)的化合物或其盐的制备包括方案3所示的反应。方案3.
可以使用例如dibal-h将式(2)的亚磺酰基亚胺化合物还原为式(3)的亚磺酰胺化合物，接着用酸处理以形成式(4)的胺化合物。然后可以使用例如dibal-h将式(4)的化合物的酯部分还原以形成式(6)的化合物，并且随后用于制备式(7)的化合物，如方案1和2中所概述的。在一些实施方案中，式(3)的化合物在c4处具有(s)绝对构型，并且式(4)的化合物在c4处具有(s)绝对构型。在一些实施方案中，式(3)的化合物具有式(3a)结构，并且式(4)的化合物具有式(4a)结构。因此，在一些实施方案中，式(7)的化合物或其盐的制备包括方案4中所示的反应。方案4.式(3)的化合物
[0089]
在一个方面，本文提供式(3)的化合物：
[0090]
在一些实施方案中，式(3)的化合物具有式(3a)的结构：在其他实施方案中，式(3)的化合物具有式(3b)结构：
[0091]
本发明还提供了一种制备式(3)的化合物的方法，所述方法包括使式(2)的化合物：与还原剂反应形成所述式(3)的化合物。
[0092]
在一些实施方案中，所述还原剂是有机铝氢化物、有机硼烷氢化物或硼氢化物试剂。在一些实施方案中，所述还原剂是二异丁基氢化铝(dibal-h)、libhet3、三仲丁基硼氢
化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。在一些实施方案中，所述还原剂是二异丁基氢化铝(dibal-h)。在一些实施方案中，dibal-h用作纯液体。在一些实施方案中，dibal-h用作四氢呋喃、甲苯、环己烷、庚烷或二氯甲烷的有机溶液。
[0093]
在一些实施方案中，式(2)的化合物与还原剂的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它们的混合物。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃或甲苯。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是甲苯。
[0094]
在一些实施方案中，式(2)的化合物与还原剂的反应提供作为式(3a)和式(3b)的化合物的混合物的式(3)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约50％或更多的式(3a)的化合物和约50％或更少的式(3b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约50-99％的式(3a)的化合物，例如约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的式(3a)的化合物，和约1-50％的式(3b)的化合物，例如约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％的式(3b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约80-99％的式(3a)的化合物，例如约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的式(3a)的化合物，和约1-20％的式(3b)的化合物，例如约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的式(3b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约90％或更多的式(3a)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约99％的式(3a)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约99％的式(3a)的化合物和约1％的式(3b)的化合物；约98％的式(3a)的化合物和约2％的式(3b)的化合物；约97％的式(3a)的化合物和约3％的式(3b)的化合物；约96％的式(3a)的化合物和约4％的式(3b)的化合物；约95％的式(3a)的化合物和约5％的式(3b)的化合物；约94％的式(3a)的化合物和约6％的式(3b)的化合物；约93％的式(3a)的化合物和约7％的式(3b)的化合物；约92％的式(3a)的化合物和约8％的式(3b)的化合物；约91％的式(3a)的化合物和约9％的式(3b)的化合物；或约90％的式(3a)的化合物和约10％的式(3b)的化合物。式(4)的化合物
[0095]
本文还提供了一种制备式(4)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：使式(3)的化合物：
与酸反应形成所述式(4)的化合物或其盐。
[0096]
在一些实施方案中，式(4)的化合物是盐。在一些实施方案中，式(4)的化合物的盐是hcl盐、甲磺酸盐或hbr盐。在一些实施方案中，式(4)的化合物的盐是hcl盐。在一些实施方案中，式(4)的化合物的盐是甲磺酸盐。在一些实施方案中，式(4)的化合物的盐是hbr盐。
[0097]
在一些实施方案中，反应中使用的酸是hcl、hbr、甲磺酸、三氟乙酸或乙酸。在一些实施方案中，所述酸是hcl。在一些实施方案中，hcl通过乙酰氯、三甲基甲硅烷基氯或alcl3与醇例如甲醇或乙醇的反应原位产生。
[0098]
在一些实施方案中，反应使用醇作为溶剂进行。在一些实施方案中，所述醇是乙醇、甲醇或异丙醇。在一些实施方案中，所述醇是乙醇。在一些实施方案中，所述醇是甲醇。在一些实施方案中，反应使用醚和醇(例如甲醇或乙醇)的混合物作为溶剂进行。在一些实施方案中，所述醚是1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚。在一些实施方案中，反应使用水作为溶剂进行。在一些实施方案中，反应使用水和醇(例如甲醇或乙醇)的的混合物进行。在一些实施方案中，反应使用双相溶剂系统进行。在一些实施方案中，双相溶剂系统是水和2-甲基四氢呋喃的混合物。在一些实施方案中，反应使用酸性双相溶剂系统(例如在水和2-甲基四氢呋喃的混合物中的hcl)进行。在一些实施方案中，反应使用酸性乙酸乙酯(例如乙酸乙酯中的hcl)作为溶剂进行。在一些实施方案中，反应使用酸性二噁烷(例如二噁烷中的hcl)作为溶剂进行。
[0099]
在一些实施方案中，反应在约0-25℃的温度进行。在一些实施方案中，反应温度为约22℃。在一些实施方案中，反应在约0-100℃，例如约35℃-90℃的温度进行。
[0100]
在一些实施方案中，式(3)的化合物具有式(3a)的结构：并且式(4)的化合物具有式(4a)的结构：
[0101]
在一些实施方案中，式(3)的化合物与酸反应提供式(4)的化合物或其盐，包括式(3a)和式(3b)的化合物的混合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约50％或更多的式(3a)的化合物和约50％或更少的式(3b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约50-99％的式(3a)的化合物，例如约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的式(3a)的化合物，和约1-50％的式(3b)的化合物，例如约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％的式(3b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约80-99％的式(3a)的化合物，例如约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的式(3a)的化合物，和约1-20％的式(3b)的化合物，例如约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的式(3b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含至少约80％的式(3a)的化合物和不超过20％的式(3b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约80％或更多的式(3a)的化合物和20％或更少的式(3b)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约90％或更多的式(3a)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约99％的式(3a)的化合物。在一些实施方案中，所述混合物包含约99％的式(3a)的化合物和约1％的式(3b)的化合物；约98％的式(3a)的化合物和约2％的式(3b)的化合物；约97％的式(3a)的化合物和约3％的式(3b)的化合物；约96％的式(3a)的化合物和约4％的式(3b)的化合物；约95％的式(3a)的化合物和约5％的式(3b)的化合物；约94％的式(3a)的化合物和约6％的式(3b)的化合物；约93％的式(3a)的化合物和约7％的式(3b)的化合物；约92％的式(3a)的化合物和约8％的式(3b)的化合物；约91％的式(3a)的化合物和约9％的式(3b)的化合物；或约90％的式(3a)的化合物和约10％的式(3b)的化合物。
[0102]
虽然已经使用溴作为式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(iii)、(iv)的化合物及其变体的离去基团描述了本文公开的合成反应，应理解其他离去基团可用于实现类似的化学转化。可以使用的合适的离去基团包括但不限于其他卤素例如氯或碘、磺酸酯例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯和全氟烷基磺酸酯例如三氟甲磺酸酯。
[0103]
因此，本文包括式(1-a)、(2-a)、(3-a)、(4-a)、(5-a)、(6-a)、(iii-a)和(iv-a)的化合物：
其中lg是如本文所述的合适的离去基团。本文还包括式(1-a)、(2-a)、(3-a)、(4-a)、(5-a)、(6-a)、(iii-a)和(iv-a)的化合物在化合物(7)或其盐的合成中的用途。
[0104]
类似地，虽然已经对于式(2)、(3)、(5)、(a1)的化合物及其变体使用附接到硫原子的叔丁基描述了本文公开的合成反应，但应理解其他基团(r’)可用于实现类似的化学转化。可以使用的合适的r’基团包括但不限于其他烷基例如2-甲基丁基和芳基例如对甲苯基。
[0105]
因此，本文包括式(2-b)、(3-b)、(5-b)和(a1-b)的化合物：其中lg是如本文所述的合适的离去基团，并且r’是如本文所述的合适的部分。本文还包括式(2-b)、(3-b)、(5-b)和(a1-b)的化合物在化合物(7)或其盐的合成中的用途。
[0106]
此外，虽然已经使用boc(叔丁基氧代羰基)作为式(i)的化合物及其变体的保护基团描述了本文公开的合成反应，但应理解，其他保护基团可用于实现类似的化学转化。可以使用的合适的保护基团包括但不限于苄基和苄氧基羰基。在一些实施方案中，使用酸不稳定性保护基团。
[0107]
因此，本文包括式(ic)的化合物：其中pg是如本文所述的合适的保护基团。本文还包括式(i-c)的化合物在化合物(7)或其盐的合成中的用途。
[0108]
应当理解，以游离碱或酸形式存在的本文公开的任何化合物可以通过本领域技术人员已知的方法用合适的无机或有机碱或酸处理而转化为其盐。类似地，本公开的化合物的盐可以通过标准技术转化为它们的游离碱或酸形式。因此，在合适的情况下，本文公开的化合物的盐可以代替所述的游离碱或酸形式用于合成方法中。相反，在合适的情况下，本文公开的化合物的游离碱或酸形式可以代替所述盐形式用于合成方法中。
组合物和使用方法
[0109]
式(7)的化合物或其盐的组合物和式(7)的化合物或其盐在有需要的受试者中治疗或预防与shp2调节相关的疾病的用途描述于美国专利号10,590,090中，其公开内容通过引用并入本文。
[0110]
因此，在一个方面，本文提供了一种在有需要的受试者中治疗与shp2调节相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据本文公开的任一方法制备的式(7)的化合物或其盐。在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的受试者中预防与shp2调节相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据本文公开的任一方法制备的式(7)的化合物或其盐。
[0111]
在一些实施方案中，本文提供根据本文公开的任何方法制备的式(7)的化合物或其盐在制备用于治疗或预防与shp2调节相关的疾病的药物中的用途。
[0112]
在一些实施方案中，本文提供根据本文公开的任何方法制备的式(7)的化合物或其盐在有需要的受试者中治疗或预防与shp2调节相关的疾病的用途。在一些实施方案中，本文提供根据本文公开的任何方法制备的式(7)的化合物或其盐，用于在有需要的受试者中治疗或预防与shp2调节相关的疾病。
[0113]
与shp2调节相关的疾病的非限制性实例包括努南综合征、豹皮综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、肺癌和结肠癌。示例性实施方案
[0114]
通过以下实施方案对本发明作进一步说明。在适当和实用的情况下，每个实施方案的特征可与任何其他实施方案组合。
[0115]
实施方案1.一种制备式(6)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：使式(5)的化合物：与酸反应形成所述式(6)的化合物或其盐。
[0116]
实施方案2.如实施方案1所述的方法，其中所述酸是hcl、hbr、甲磺酸或乙酸。
[0117]
实施方案3.如实施方案1或2所述的方法，其中所述酸是hcl。
[0118]
实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述反应使用醇、水和醇的
混合物、或水和2-甲基四氢呋喃的混合物作为溶剂进行。
[0119]
实施方案5.如实施方案4所述的方法，其中所述醇是乙醇、甲醇或异丙醇。
[0120]
实施方案6.如实施方案4或5所述的方法，其中所述醇是乙醇。
[0121]
实施方案7.如实施方案4所述的方法，其中所述反应使用水和2-甲基四氢呋喃的混合物进行。
[0122]
实施方案8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述反应在约0-25℃的温度进行。
[0123]
实施方案9.如实施方案8所述的方法，其中所述反应在约22℃的温度进行。
[0124]
实施方案10.如实施方案1-9中任一项所述的方法，其中所述式(5)的化合物为式(5a)的化合物：
[0125]
实施方案11.一种制备式(6)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：使式(2)的化合物：与还原剂反应形成式(5)的化合物：
[0126]
实施方案12.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述式(5)的化合物通过
以下制备：使式(2)的化合物：与还原剂反应形成所述式(5)的化合物。
[0127]
实施方案13.如实施方案11或12所述的方法，其中所述还原剂是有机铝氢化物、有机硼烷氢化物或硼氢化物试剂。
[0128]
实施方案14.如实施方案11-13中任一项所述的方法，其中所述还原剂是二异丁基氢化铝(dibal-h)、libhet3、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。
[0129]
实施方案15.如实施方案11-14中任一项所述的方法，其中所述还原剂是二异丁基氢化铝(dibal-h)。
[0130]
实施方案16.如实施方案11-15中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物与所述还原剂的反应使用非质子溶剂进行。
[0131]
实施方案17.如实施方案16所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它们的混合物。
[0132]
实施方案18.如实施方案16或17所述的方法，其中所述非质子溶剂为2-甲基四氢呋喃。
[0133]
实施方案19.如实施方案11-18中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物与所述还原剂的反应在约-30℃至30℃的温度进行。
[0134]
实施方案20.如实施方案19所述的方法，其中所述式(2)的化合物与所述还原剂的反应在约-20℃的温度进行。
[0135]
实施方案21.如实施方案11-20中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物是式(2a)的化合物：并且所述式(5)的化合物是式(5a)的化合物：
[0136]
实施方案22.一种制备式(6)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：使式(1)的化合物：与式(a1)的化合物：和钛醇盐试剂反应形成式(2)的化合物：
[0137]
实施方案23.如实施方案11-21中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物通过以下制备：使式(1)的化合物：
与式(a1)的化合物：和钛醇盐试剂反应形成所述式(2)的化合物。
[0138]
实施方案24.如实施方案22或23的方法，其中所述钛醇盐试剂是ti(och2ch3)4。
[0139]
实施方案25.如实施方案22-24中任一项的方法，其中所述式(1)的化合物与所述式(a1)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。
[0140]
实施方案26.如实施方案25的方法，其中用于所述式(1)的化合物与所述式(a1)的化合物反应的非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
[0141]
实施方案27.如实施方案25或26的方法，其中用于所述式(1)的化合物与所述式(a1)的化合物反应的非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。
[0142]
实施方案28.如实施方案22-27中任一项所述的方法，其中所述式(1)的化合物与所述式(a1)的化合物的反应在约70℃-90℃的温度进行。
[0143]
实施方案29.如实施方案28所述的方法，其中所述式(1)的化合物与所述式(a1)的化合物的反应在约80℃的温度进行。
[0144]
实施方案30.如实施方案22-29中任一项所述的方法，其中所述式(a1)的化合物是式(a1a)的化合物：并且式(2)的化合物是式(2a)的化合物：
[0145]
实施方案31.一种制备式(6)的化合物或其盐的方法：
所述方法包括：使式(ii)的化合物：或其盐与式(iv)的化合物：反应形成式(1)的化合物：
[0146]
实施方案32.如实施方案22-30中任一项所述的方法，其中所述式(1)的化合物通过以下制备：使式(ii)的化合物：或其盐与式(iv)的化合物：
反应形成所述式(1)的化合物。
[0147]
实施方案33.如实施方案31或32所述的方法，所述方法包括式(ii)的化合物的盐。
[0148]
实施方案34.如实施方案33所述的方法，其中所述式(ii)的化合物的盐是hcl、hbr或甲磺酸盐。
[0149]
实施方案35.如实施方案33或34所述的方法，其中所述式(ii)的化合物的盐是hcl盐。
[0150]
实施方案36.如实施方案31-35中任一项所述的方法，其中所述式(ii)的化合物或其盐与所述式(iv)的化合物的反应进一步包括碱。
[0151]
实施方案37.如实施方案36所述的方法，其中所述碱是k2co3、na2co3或nahco3。
[0152]
实施方案38.如实施方案36或37所述的方法，其中所述碱是k2co3。
[0153]
实施方案39.如实施方案31-38中任一项所述的方法，其中所述式(ii)的化合物或其盐与所述式(iv)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。
[0154]
实施方案40.如实施方案39所述的方法，其中用于所述式(ii)的化合物或其盐与所述式(iv)的化合物反应的非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
[0155]
实施方案41.如实施方案39或40的方法，其中用于所述式(ii)的化合物或其盐与所述式(iv)的化合物反应的非质子溶剂是二氯甲烷。
[0156]
实施方案42.如实施方案31-41中任一项所述的方法，其中所述式(ii)的化合物或其盐与所述式(iv)的化合物的反应在约30℃-120℃的温度进行。
[0157]
实施方案43.如实施方案42所述的方法，其中所述式(ii)的化合物或其盐与所述式(iv)的化合物的反应在约40℃的温度进行。
[0158]
实施方案44.一种制备式(6)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：使式(i)的化合物：
与酸反应形成式(ii)的化合物：与酸反应形成式(ii)的化合物：或其盐。
[0159]
实施方案45.如实施方案31-43中任一项所述的方法，其中所述式(ii)的化合物或其盐通过以下制备：使式(i)的化合物：与酸反应形成所述式(ii)的化合物或其盐。
[0160]
实施方案46.如实施方案44或45所述的方法，其中用于式(i)的化合物反应的酸是hcl或hbr。
[0161]
实施方案47.如实施方案44-46中任一项所述的方法，其中用于式(i)的化合物反应的酸是hcl。
[0162]
实施方案48.如实施方案44-47中任一项所述的方法，其中所述式(i)的化合物与所述酸的反应使用非质子溶剂或非质子溶剂与醇的混合物进行。
[0163]
实施方案49.如实施方案48所述的方法，其中所述式(i)的化合物与所述酸反应所用的非质子溶剂是丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈。
[0164]
实施方案50.如实施方案48或49所述的方法，其中用于所述式(i)的化合物与所述酸反应的非质子溶剂是丙酮。
[0165]
实施方案51.如实施方案48所述的方法，其中所述式(i)的化合物与所述酸的反应使用乙酸酯和甲醇、乙醇或异丙醇的混合物进行。
[0166]
实施方案52.如实施方案51所述的方法，其中所述式(i)的化合物与所述酸的反应使用乙酸异丙酯和异丙醇的混合物进行。
[0167]
实施方案53.一种制备式(6)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：
使式(iii)的化合物：与pobr3反应形成式(iv)的化合物：反应形成式(iv)的化合物：
[0168]
实施方案54.如实施方案31-52中任一项所述的方法，其中所述式(iv)的化合物通过以下制备：使式(iii)的化合物：与pobr3反应形成所述式(iv)的化合物。
[0169]
实施方案55.如实施方案53或54所述的方法，其中所述式(iii)的化合物与pobr3的反应使用非质子溶剂进行。
[0170]
实施方案56.如实施方案55所述的方法，其中用于所述式(iii)的化合物与pobr3反应的非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
[0171]
实施方案57.如实施方案55或56所述的方法，其中用于所述式(iii)的化合物与pobr3反应的非质子溶剂是二氯乙烷。
[0172]
实施方案58.如实施方案53-57中任一项所述的方法，其中所述式(iii)的化合物与pobr3的反应还包括二甲基甲酰胺作为催化剂。
[0173]
实施方案59.如实施方案53-58中任一项所述的方法，其中所述式(iii)的化合物与pobr3的反应在约70℃-90℃的温度进行。
[0174]
实施方案60.如实施方案59所述的方法，其中所述式(iii)的化合物与pobr3的反应在约80℃的温度进行。
[0175]
实施方案61.一种制备式(7)的化合物或其盐的方法：
所述方法包括使根据实施方案1-60中任一项制备的式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物：其中m
+
是li
+
、na
+
或k
+
，反应形成所述式(7)的化合物或其盐。
[0176]
实施方案62.如实施方案61所述的方法，其中m
+
是k
+
。
[0177]
实施方案63.如实施方案61或62所述的方法，其中所述式(6)的化合物或其盐与所述式(vi)的化合物的反应进一步包括铜盐。
[0178]
实施方案64.如实施方案63所述的方法，其中所述铜盐是cui或cubr。
[0179]
实施方案65.如实施方案61-64中任一项所述的方法，其中所述式(6)的化合物或其盐与所述式(vi)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。
[0180]
实施方案66.如实施方案65所述的方法，其中用于所述式(6)的化合物或其盐与所述式(vi)的化合物反应的非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、环丁砜、丁腈、二甲亚砜、二甲基乙酰胺或氯仿。
[0181]
实施方案67.如实施方案65或66所述的方法，其中用所述于式(6)的化合物或其盐与所述式(vi)的化合物反应的非质子溶剂是吡啶。
[0182]
实施方案68.如实施方案61-67中任一项所述的方法，其中所述式(6)的化合物或其盐与所述式(vi)的化合物的反应在约100℃-150℃的温度进行。
[0183]
实施方案69.如实施方案68所述的方法，其中所述式(6)的化合物或其盐与所述式(vi)的化合物的反应在约115℃的温度进行。
[0184]
实施方案70.如实施方案61-69中任一项所述的方法，其中所述式(vi)的化合物通过以下制备：使式(v)的化合物：其中r是c
1-c
12
烷基，与碱反应形成所述式(vi)的化合物。
[0185]
实施方案71.如实施方案70所述的方法，其中所述式(v)的化合物是式(va)的化合物：
[0186]
实施方案72.如实施方案70或71所述的方法，其中用于所述式(v)的化合物反应的碱是naoh、koh、lioh、koch3、naoch3、lioch3、koch2ch3、naoch2ch3、lioch2ch3、nao(叔丁基)、ko(叔丁基)或lio(叔丁基)。
[0187]
实施方案73.如实施方案70-72中任一项所述的方法，其中用于所述式(v)的化合物反应的碱是koch2ch3。
[0188]
实施方案74.如实施方案70-73中任一项所述的方法，其中所述式(v)的化合物与所述碱的反应使用非质子溶剂或非质子溶剂与醇的混合物进行。
[0189]
实施方案75.如实施方案74所述的方法，其中用于所述式(v)的化合物与所述碱反应的非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
[0190]
实施方案76.如实施方案74或75所述的方法，其中用于所述式(v)的化合物与所述碱反应的非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。
[0191]
实施方案77.如实施方案74-76中任一项所述的方法，其中用于所述式(v)的化合物与所述碱反应的醇是甲醇、乙醇或异丙醇。
[0192]
实施方案78.如实施方案70-77中任一项所述的方法，其中所述式(v)的化合物与所述碱的反应在约15℃-25℃的温度进行。
[0193]
实施方案79.如实施方案78所述的方法，其中所述式(v)的化合物与所述碱的反应在约22℃的温度进行。
[0194]
实施方案80.一种制备式(7)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
[0195]
实施方案81.一种制备式(4)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：使式(3)的化合物：与酸反应形成所述式(4)的化合物或其盐。
[0196]
实施方案82.如实施方案81所述的方法，其中所述式(4)的化合物是盐。
[0197]
实施方案83.如实施方案82所述的方法，其中所述式(4)的化合物的盐是hcl盐、hbr盐或甲磺酸盐。
[0198]
实施方案84.如实施方案81或82所述的方法，其中所述式(4)的化合物的盐是hcl
盐。
[0199]
实施方案85.如实施方案81-84中任一项所述的方法，其中用于所述式(3)的化合物反应的酸是hcl、hbr、甲磺酸或乙酸。
[0200]
实施方案86.如实施方案81-85中任一项所述的方法，其中用于所述式(3)的化合物反应的酸是hcl。
[0201]
实施方案87.如实施方案81-86中任一项所述的方法，其中所述式(3)的化合物与所述酸的反应使用醇作为溶剂进行。
[0202]
实施方案88.如实施方案87所述的方法，其中用于所述式(3)的化合物与所述酸反应的醇是乙醇、甲醇或异丙醇。
[0203]
实施方案89.如实施方案87或88所述的方法，其中用于所述式(3)的化合物与所述酸反应的醇是乙醇。
[0204]
实施方案90.如实施方案81-89中任一项所述的方法，其中所述式(3)的化合物与所述酸的反应在约0-25℃的温度进行。
[0205]
实施方案91.如实施方案90所述的方法，其中所述式(3)的化合物与所述酸的反应在约22℃的温度进行。
[0206]
实施方案92.如实施方案81-91中任一项所述的方法，其中所述式(3)的化合物通过以下制备：使式(2)的化合物：与还原剂反应形成所述式(3)的化合物。
[0207]
实施方案93.如实施方案92所述的方法，其中用于所述式(2)的化合物反应的还原剂是有机铝氢化物、有机硼烷氢化物或硼氢化物试剂。
[0208]
实施方案94.如实施方案92或93所述的方法，其中用于所述式(2)的化合物反应的还原剂是二异丁基氢化铝(dibal-h)、libhet3、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。
[0209]
实施方案95.如实施方案92-94中任一项所述的方法，其中用于式(2)的化合物反应的还原剂是二异丁基氢化铝(dibal-h)。
[0210]
实施方案96.如实施方案92-95中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物与所述还原剂的反应使用非质子溶剂进行。
[0211]
实施方案97.如实施方案96所述的方法，其中用于所述式(2)的化合物与所述还原剂反应的非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它们的混合物。
[0212]
实施方案98.如实施方案96或97所述的方法，其中用于所述式(2)的化合物与所述还原剂反应的非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃或甲苯。
[0213]
实施方案99.如实施方案81-98中任一项所述的方法，其中所述式(3)的化合物作
为式(3a)的化合物和式(3b)的化合物的混合物提供：
[0214]
实施方案100.如实施方案99所述的方法，其中所述混合物包含至少约80％的所述式(3a)的化合物。
[0215]
实施方案101.如实施方案99或100所述的方法，其中所述混合物包含约99％的所述式(3a)的化合物。
[0216]
实施方案102.一种式(1)的化合物:
[0217]
实施方案103.一种式(2)的化合物:
[0218]
实施方案104.如实施方案103所述的化合物，其具有式(2a)：
[0219]
实施方案105.如实施方案103所述的化合物，其具有式(2b)：
[0220]
实施方案106.一种式(3)的化合物:
[0221]
实施方案107.如实施方案106所述的化合物，其具有式(3a)：
[0222]
实施方案108.如实施方案106所述的化合物，其具有式(3b)：
[0223]
实施方案109.如实施方案106所述的化合物，其具有式(3b’)：
[0224]
下面提供的实施例和制备进一步说明和例示本公开的化合物和合成方法。应理解，本公开的范围不以任何方式受到以下实例范围的限制。
[0225]
以下缩写可能与应用相关。缩写缩写实施例1.(s)-6-溴-5-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)
吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(1))的制备。
[0226]
化合物(1)通过上述方案中所示的一系列反应制备。通过用hcl处理将化合物(i)脱保护以形成化合物(ii)或其盐。化合物(iv)通过化合物(iii)与pobr3的反应制备。接着，将化合物(ii)或其盐偶联至化合物(iv)，得到化合物(1)。化合物(i)的合成。
[0227]
路线a.化合物(i)可以根据美国专利号10,590,090中描述的程序制备。
[0228]
路线b.化合物(i)可以根据以下所示的反应方案来制备。
[0229]
步骤1.(b-i)的合成。
[0230]
向20-l反应器中装入(-)-l-乳酸乙酯(a-i)(1000g，8.47mol，1.0当量)和dcm(8000ml，8体积)。将该反应混合物冷却至10℃并且保持在10℃。向该反应混合物中装入咪唑(1152g，16.93mol，2当量)。一旦咪唑完全溶解，将混合物冷却至-5℃。向其中装入在dcm(2000ml，2体积)中的tbscl(1403g，9.31mol，1.1当量)。然后将反应升温至22℃并且在22℃保持1小时，在此期间tlc监测(9/1己烷/etoac，kmno4作为着色剂)显示反应完成。
[0231]
向反应混合物中装入水(4500ml)。分离各层，并且将有机层用水(3x 4500ml)、10％w/v柠檬酸水溶液(3x 4500ml)和水(1x 4500ml)洗涤。在减压下浓缩有机相，得到提供呈无色液体的(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(b-i)(2016g，》100％产率)。
[0232]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ4.34(q,j＝6.7hz,1h),4.10(q,j＝7.1hz,2h),1.29(d,
j＝6.7hz,3h),1.20(t,j＝7.1hz,3h),0.87(s,9h),0.06(s,3h),0.05(s,3h)。
[0233]
步骤2.(c-i)的合成。
[0234]
向20-l反应器中装入(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(b-i)(1180g，5.08mol，1当量)、甲基叔丁基醚(mtbe)(11800ml，10体积)和meoh(226ml，5.59mol，1.1当量)。将该混合物冷却至0℃。向其中装入在thf(2289ml)中的libh4(127.2g，5.84mol，1.15当量)。将反应在室温保持2小时，此时tlc监测(9/1己烷/etoac，kmno4作为着色剂)显示反应完成。
[0235]
向反应中装入冰水(6000ml)，在此期间形成白色沉淀物。分离各层，用肖特漏斗滤出固体，用etoac洗涤固体。将合并的有机相与平行反应合并并且浓缩，得到呈淡黄色液体的(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇(c-i)(1420g，97％总产率)。
[0236]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ4.54(t,j＝5.6hz,1h),3.74(h,j＝6.1hz,1h),3.30(dt,j＝11.0,5.6hz,1h),3.15(dt,j＝10.5,6.0hz,1h),1.05(d,j＝6.2hz,3h),0.86(s,9h),0.04(s,6h)。
[0237]
步骤3.(d-i)的合成。
[0238]
向6-l烧瓶中装入(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇(c-i)(300g，1.58mol，1当量)、dcm(2100ml，7体积)和tempo(12.3g，0.079mol，0.05当量)。向该溶液中装入kbr(93.8g，0.79mol，0.5当量)在水(281ml，3体积)中的溶液。将所得混合物冷却至3℃。然后历时1小时向其中装入nahco3在约15％ naclo(2400ml，8体积)中的饱和水溶液。将反应在3℃保持1小时，此时tlc监测(9/1己烷/etoac，对茴香醛作为着色剂)显示反应完成。
[0239]
分离各层，并且将水层用dcm(2x 1500ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层，得到呈红色油状物的(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(d-i)(317.5g，》100％产率)。
[0240]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.54(d,j＝0.7hz,1h),4.25(qd,j＝6.9,0.7hz,1h),1.21(d,j＝3.0hz,3h),0.89(s,9h),0.08(d,j＝4.6hz,6h)。
[0241]
步骤4.(f-i)的合成。
[0242]
向6-l烧瓶中装入二异丙胺(123ml，89g，0.88mol，1.65当量)和thf(1200ml)。将该溶液冷却至-12℃。向其中装入n-buli(2.5m于己烷中)(340ml，54g，0.85mol，1.6当量)并且
将所得混合物保持1小时15分钟。向其中装入4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯
·
4-乙基酯(e-i)(137ml，143g，0.56mol，1.05当量)和thf(290ml)，并且将所得混合物保持1小时25分钟，此时进行等分试样的使用测试并且tlc监测(6/4己烷/etoac，茚三酮作为着色剂)显示反应完成。
[0243]
将反应混合物加热至0℃并且向其中装入(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(d-i)(100g，0.53mol，1当量)。将反应在0℃维持1小时，此时tlc监测(6/4己烷/etoac，茚三酮染色)显示反应完成。
[0244]
向反应混合物中装入饱和nahco3水溶液和水(1:4，700ml)，保持≤2℃的温度。然后向其中装入etoac(1000ml)。分离各层，并且将水层用etoac(2x 500ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，与平行反应合并并且浓缩，得到呈橙色油状物的4-((2s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯
·
4-乙基酯(f-1)(532.8g，97％总产率)。
[0245]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ5.16(d,j＝6.9hz,1h),4.13
–
4.03(m,2h),3.93
–
3.77(m,2h),3.70(t,j＝5.9hz,1h),3.41(t,j＝6.4hz,1h),2.83(s,1h),1.88
–
1.49(m,5h),1.42
–
1.36(m,9h),1.12(d,j＝5.9hz,3h),0.85(d,j＝1.3hz,9h),0.03(d,j＝4.3hz,6h)。
[0246]
步骤5.(g-i)的合成。
[0247]
在室温向6-l烧瓶中装入4-((2s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯
·
4-乙基酯(f-i)(530g，1.2mol，1当量)和thf(4200ml)。向其中分批装入libh4(38.9g，1.8mol，1.5当量)，温度从21℃升至30℃。将反应在室温保持过夜，此时tlc监测(6/4己烷/etoac，茚三酮作为着色剂)显示反应完成。
[0248]
将反应冷却至0℃，并且然后向其中装入饱和nahco3水溶液和水(1:2；1500ml)，然后装入etoac(500ml)。分离各层。将有机层过滤通过肖特漏斗以除去沉淀，并且然后用盐水(3x 2000ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且浓缩，得到呈橙色油状物的4-((2s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟丙基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(g-i)(480g，100％产率)。
[0249]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ4.55(t,j＝4.8hz,1h),4.44(dd,j＝5.8,3.0hz,1h),4.04(dd,j＝6.5,4.3hz,1h),3.50(dd,j＝11.1,5.7hz,4h),3.27
–
3.20(m,1h),3.03(s,2h),1.67
–
1.46(m,2h),1.39(s,9h),1.18(td,j＝6.4,5.7,2.7hz,1h),1.12(d,j＝6.0hz,3h),0.85(d,j＝3.4hz,9h),0.05(d,j＝2.6hz,6h)。
[0250]
步骤6.(h-i)的合成。
[0251]
向6-l烧瓶中装入4-((2s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟丙基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(g-i)(245g，0.61mol，1当量)和thf(1960ml)。向该溶液中装入tbaf
·
3h2o(287g，0.91mol，1.5当量)在thf(500ml)中的溶液。将所得混合物在室温保持45分钟，此时tlc监测(7/3己烷/etoac，茚三酮作为着色剂)显示反应完成。
[0252]
向反应中装入饱和nahco3水溶液和水(1:2，1000ml)和etoac(500ml)。分离各层。将水相用etoac(300ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且浓缩(与重复平行批次的滤液合并)，得到呈致密橙色油状物的粗制4-((2s)-1,2-二羟丙基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(h-i)(810g)。
[0253]
将粗制物通过硅胶柱色谱纯化(粗制物吸附在sio2上(1g sio2/1g粗制物)，制备柱：10g sio2/1g粗制物，洗脱液：己烷
→
己烷/etoac(9/1)
→
etoac)。分离得到呈致密黄色油状物的4-((2s)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(h-i)(195.6g，56％产率)。
[0254]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ4.73(t,j＝5.2hz,1h),4.63(d,j＝5.2hz,1h),4.51(d,j＝6.8hz,1h),3.71(h,j＝6.1hz,1h),3.50(dq,j＝11.3,5.5hz,4h),3.19
–
2.95(m,4h),1.61(dddd,j＝24.0,14.3,10.0,4.4hz,2h),1.39(s,9h),1.11(d,j＝6.1hz,3h)。
[0255]
步骤7.(i-i)的合成。
[0256]
向6-l烧瓶中装入nah(在矿物油中的60％w/w悬浮液，总重46.8g，净重28.8g，1.17mol，3.5当量)和thf(1200ml)。将其冷却至-15℃。向其中装入4-((2s)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(h-i)(96.7g，0.33mol，1当量)在thf(440ml)中的溶液，接着是ptscl(64g，0.33mol，1当量)在thf(540ml)中的溶液。将反应在-10℃保持35分钟，此时tlc监测(7/3etoac/己烷，茚三酮作为着色剂)显示反应完成。
[0257]
将反应混合物冷却至-25℃。向其中装入饱和nh4cl水溶液(550ml)和etoac(500ml)。分离各层。将水层用etoac(2x 500ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，浓缩(与重复平行批次的滤液合并)，得到粗制(3s)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(i-i)(243.7g)。
[0258]
将粗制物悬浮在et2o(300ml)中并且将混合物搅拌10分钟。过滤所得固体，用et2o(50ml)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩，得到呈黄色油状物的(3s)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(i-i)(210.2g，》100％产率)。
[0259]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ5.04(d,j＝5.4hz,1h),3.63(d,j＝8.9hz,1h),3.57
–
3.51(m,1h),3.26
–
3.20(m,1h),3.03
–
2.86(m,2h),1.63
–
1.44(m,1h),1.39(d,j＝2.0hz,9h),1.27(d,j＝18.4hz,2h),1.21
–
1.15(m,5h)。
[0260]
步骤8.化合物(i)的合成。
[0261]
向6-l烧瓶中装入(3s)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(i-i)(177g，0.65mol，1当量)和dcm(1700ml)。将其冷却至-12℃。向其中装入戴斯-马丁过碘烷(553g，1.3mol，2当量)。将反应在-12℃保持4小时，此时tlc监测(7/3etoac/己烷，茚三酮作为着色剂)显示不完全反应。向反应中装入额外的戴斯-马丁过碘烷(55.4g，0.13mol，0.2当量)。将反应在-12℃保持过夜，此时tlc监测显示反应不完全。向反应中装入额外的戴斯-马丁过碘烷(83g，0.19mol，0.3当量)，30分钟后接着装入额外的戴斯-马丁过碘烷(138.4g，0.33mol，0.5当量)。将反应保持3小时。
[0262]
向反应中装入饱和nahco3水溶液(2000ml)和dcm(500ml)。分离各层。将水层用dcm(2x 800ml)萃取。将合并的有机层用水(3x 1000ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到呈油状物的粗制(s)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(i)(249.7g)。
[0263]
将粗制物通过硅胶柱色谱纯化(粗制物吸附在sio2上(1g sio2/1g粗制物)，制备柱：10g sio2/1g粗制物，洗脱液：己烷
→
95/5己烷/etoac)。分离得到呈油状物的(s)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(i)(90.8g，52％产率)。
[0264]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ4.22(d,j＝9.5hz,1h),4.03
–
3.92(m,1h),3.83(dd,j＝9.6,1.1hz,1h),3.72(tt,j＝13.7,4.6hz,2h),3.08(t,j＝12.0hz,1h),2.94(d,j＝22.4hz,2h),1.57
–
1.46(m,3h),1.40(d,j＝3.5hz,9h),1.19(d,j＝6.9hz,3h)。
[0265]
路线c.化合物(i)可以根据如下所示的反应方案来制备。该合成路线与上述路线b类似，但需要较少的中间体。化合物(ii)的合成。
[0266]
化合物(ii)通过使化合物(i)与hcl反应来制备。
[0267]
合成a.在20℃-30℃将化合物(i)(10g，1当量)用在丙酮(50ml)中的hcl(9.28ml，
36％，3当量)处理4小时。添加额外的丙酮(90ml)并且将反应混合物搅拌过夜。将固体沉淀物通过过滤收集，用丙酮(20ml)洗涤，并且在30℃-40℃真空干燥。以良好的收率(5.2g，83％)和高纯度(hplc纯度：》99％；手性纯度：》99％)分离化合物(ii)。
[0268]
合成b.在0℃至室温将化合物(i)(500mg)用在二噁烷溶液(4m)中的hcl(4.5当量)处理。将固体沉淀物通过过滤收集并且用二噁烷洗涤。以75％的产率、高纯度(hplc纯度》99％；手性纯度：》99％)分离化合物(ii)。化合物(iii)的合成.
[0269]
路线a.化合物(iii)可以根据美国专利号10,590,090中描述的程序制备，如以下方案所示。
[0270]
路线b.根据以下方案制备化合物(iii)。在该反应中，水合酮基丙二酸酯替换了上述路线a的酮基丙二酸酯。
[0271]
步骤1.(c-iii)的合成。
[0272]
向1500-l反应器中装入etoh(810kg，5体积)。将反应器抽真空并且用氮气气氛回填两次。向反应器中装入丙烷-1,2-二胺(a-iii)(68.4kg，922.8mol，1.05当量)。将所得混合物冷却至-8℃至-15℃。然后历时4小时将2,2-二羟基丙二酸二乙酯(b-iii)(168.9kg，878.9mol，1.0当量)分十五等份装入反应器中，保持-10℃至0℃的温度。将反应混合物在-10℃至0℃保持2小时，在此期间白色固体沉淀，此时gc监测显示第一反应完成。将反应混合物升温至60℃-65℃，在此期间形成澄清溶液。将反应混合物在60-65℃保持15小时，此时hplc监测显示第二反应完成。
[0273]
将反应冷却至25℃-35℃，然后蒸馏至约1.2体积，保持温度低于45℃。将浓缩物历时1小时冷却至0-5℃，然后在0-5℃保持1小时。历时1小时向该混合物中装入甲基叔丁基醚(mtbe)(63.0kg，0.5体积)，保持温度为0-5℃。将所得混合物在0-5℃保持1小时，然后过滤，用etoh/mtbe(2x 1:1(v/v)，68.0kg)洗涤滤饼。将滤饼在40℃-45℃减压干燥13小时，得到
呈砖红色固体的3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(c-iii)(32.9kg，99.1％a/a hplc纯度，96.9％w/w qnmr测定，21％测定校正的产率)。
[0274]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.74(br s,1h),7.36(s,1h),4.26(q,j＝7hz,2h),2.24(s,3h),1.26(t,j＝6hz,3h)。
[0275]
步骤2.化合物(iii)的合成。
[0276]
向1000-l反应器中装入3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(c-iii)(32.9kg，96.9％w/w测定，175.0mol，1.0当量)和dcm(450kg，10体积)。将反应器抽真空并且用氮气气氛回填两次。历时2.5小时将nbs(32.1kg，180.4mol，1.03当量)分五等份装入反应器，保持20℃-30℃的温度。将反应混合物在20℃-30℃保持1小时，此时装入更多的nbs(400g，2.2mol，0.01当量)，保持20℃-30℃的温度。将反应混合物在20℃-30℃保持0.5小时，此时hplc监测显示反应完成。
[0277]
向反应中装入5％w/w nahso3水溶液(160kg，5体积)。分离各层。将有机层用水(160kg，5体积)、盐水(160kg，5体积)洗涤，然后过滤。将滤液浓缩至约2体积(约70l)。向浓缩物中添加mtbe(45kg，2.0体积)。将其浓缩至约2体积(约70l)。历时1.5小时向浓缩物中添加正庚烷(112kg，5体积)，保持10℃-20℃的温度。将所得悬浮液在10℃-20℃保持1小时，并且然后过滤。将滤饼在40℃-45℃干燥5小时，得到呈浅橙色固体的6-溴-3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(iii)(37.8kg，99.6％a/a hplc纯度，81％测定校正的产率)。
[0278]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.24(br s,1h),4.51(q,j＝7hz,2h),2.66(s,3h),1.44(t,j＝6hz,3h)。
[0279]
ms(esi+)：计算值，260.00；实测值，260.7。化合物(iv)的合成。
[0280]
根据以下方案制备化合物(iv)。
[0281]
合成a.在20℃-30℃将化合物(iii)(60g，1当量)用在dcm(450ml)中的pobr3(85.7g，1.3当量)和dmf(2.7g，0.16当量)处理90小时。向反应混合物中添加k2co3(1320g，10％溶液)并且用水洗涤有机层。减压除去溶剂，得到化合物(iv)(75.6g，94％收率)。
[0282]
合成b.向反应器中装入dcm(458kg)、pobr3(58.0kg，1.3当量)和dmf(2.2kg，0.2当
量)。将该混合物在20℃-30℃搅拌1小时。然后向反应器中装入6-溴-3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(iii)(40.0kg，1当量)和额外的dcm(22kg)。将反应加热至30℃-40℃并且在该温度保持60小时，此时uplc监测显示反应完成。
[0283]
然后将反应冷却至20℃-30℃。向反应器中装入10％w/w k2co3(851kg)水溶液，保持温度低于30℃。分离各层，并且将水层用dcm(280kg)萃取。将合并的有机层用水(2x 220kg)洗涤，并且然后在≤35℃减压浓缩至约4体积，得到作为dcm溶液的3,6-二溴-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(iv)(160.4kg，98.3％a/a uplc纯度，30.0％w/w测定，97％测定校正的产率)。化合物(1)的合成。
[0284]
根据以下方案制备化合物(1)。
[0285]
将化合物(ii)(200g，1当量)用在丙酮(1400ml)中的化合物(iv)(135g，1.05当量)和三乙胺(156.2g，2.5当量)处理。在20℃-30℃搅拌20小时后，在15℃-25℃添加乙酸(18.5g，0.5当量)。接着，缓慢添加水(1400ml)并且将反应混合物在20℃-30℃搅拌1.5小时。将所得固体通过过滤分离并且用水/丙酮(1:1v/v)洗涤，得到手性纯度》99％的化合物(1)(236.5g，91.3％产率)。实施例2.6-溴-3-[(3s)-4-[(s)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(亚磺酰基亚胺化合物(2b))的制备。
[0286]
如下文和实施例3中详细描述的，亚磺酰基亚胺化合物(2b)和(2a)分别由化合物(1)和(s)-亚磺酰胺(a1b)或(r)-亚磺酰胺(a1a)制备。在所研究的每种方法中，除了相应的异丙基酯之外，还形成了预期产物(“ep”或“化合物(2a)”或“化合物(2b)”)。如实施例6所示，异丙基酯的存在不影响后续分子的合成，因为两种酯(乙基和异丙基)最终都被还原为相应的醇。因此，无需纯化含有化合物(2a)或化合物(2b)的产物以除去相应的异丙基酯。
[0287]
方法1-3(小规模测试)。进行了三个小规模合成以确定要使用的钛试剂的最佳量。如下表1中总结的，在转化率或杂质分布方面没有出现主要缺点，并且选择了2当量的ti(oet)4进行放大。表1.表1.
[0288]
方法4(大规模)。在室温，在n2下，向10ml小瓶中引入(s)-6-溴-5-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(1))(500mg，1.21mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(2ml)。历时2分钟向黄色溶液中逐滴添加ti(oet)4(96％，530μl，2.43mmol)在无水2-甲基四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。然后历时2分钟向该溶液逐滴添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(s)(a1b)(162mg，1.33mmol)在无水2-甲基四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。然后将所得黄色溶液加热至80℃持续24小时，直到转化率达到89％。然后使用冰浴将反应混合物冷却至0-5℃。
[0289]
向冷却的反应混合物中添加柠檬酸水溶液(2.5ml，1m，5体积)。向粘稠的悬浮液中添加2-甲基四氢呋喃(2.5ml，5体积)。反应混合物变成稀悬浮液，将其过滤。将固体用2-甲基四氢呋喃(2.5ml，4x5体积)洗涤4次以回收所有ep。分离各层，将有机层用柠檬酸水溶液(1m，5ml，2x10体积)洗涤两次，并且用水(5ml，4x10体积)洗涤四次。可替代地，如实施例3中所述，使用水代替柠檬酸水溶液进行后处理程序。
[0290]
将有机层浓缩至干，得到粗物质(655mg)，将其通过快速色谱纯化，以85/15比率的乙基酯和异丙基酯的混合物得到呈黄色油状物的预期产物(“ep”或化合物(2b))(472mg，63％产率(乙基酯))。
[0291]
将产物使用lcms(uplc column acquity uplc csh c18，2.1x50mm，1.7μm；洗脱液a＝h2o+0.02％ hcooh；洗脱液b＝ch3cn+0.02％ hcooh；烘箱温度＝55℃；梯度：t0 2％ b，t4.5min 98％ b，t5min 2％ b；流速＝1ml/min；电喷雾电离模式-毛细管，3kv样品锥15/30v)进行分析。lcms分析显示在514(乙基酯)和528(异丙基酯)处的峰。实施例3.6-溴-3-[(3s)-4-[(r)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(亚磺酰基亚胺化合物(2a))的制备。
[0292]
小规模合成。亚磺酰基亚胺化合物(2a)由(r)-亚磺酰胺(a1a)按照与用于实施例2中的(s)-亚磺酰胺相同的方案制备。(r)(化合物(2a))和(s)(化合物(2b))非对映异构体的保留时间相似，其中(r)-亚磺酰胺类似物(化合物(2a))极性稍低。
[0293]
大规模合成。在室温，在n2下，向250ml圆底烧瓶中引入(s)-6-溴-5-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(1))(5g，12.1mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(25ml)。历时15分钟向该黄色溶液中逐滴添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(r)(a1a)(2.94g，24.3mmol，2当量)在2-无水甲基四氢呋喃(12.5ml)中的溶液。历时20分钟向黄色溶液逐滴添加ti(oet)4(99.99％，4.6ml，21.8mmol，1.8当量)在无水2-甲基四氢呋喃(12.5ml)中的溶液。然后将所得澄清黄色溶液在80℃加热15小时，并且观察到完全转化。然后将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中添加柠檬酸水溶液(30ml，1m)。反应混合物变成稀悬浮液，将其在纸板上过滤。将固体用2-甲基四氢呋喃(20ml，4x4体积)洗涤4次。分离各层，将有机层用柠檬酸水溶液(30ml，1m，2x6体积)洗涤两次，并且用水(30ml，4x 6体积)洗涤四次。将有机层浓缩至干，得到含有化合物(2a)(6.24g)和约10-20％的相应异丙基酯的粗产物。可替代地，使用水代替柠檬酸水溶液进行后处理程序。简而言之，一旦反应完成，将混合物冷却至20℃-25℃并且将水(相对于ti(oet)4为8当量)添加到橙色溶液中。将悬浮液经垫过滤，并且将滤饼用methf(4*5体积)洗涤。将黄色滤液保持为含有化合物(2a)和相应异丙基酯的methf溶液。
[0294]
使用实施例2中针对化合物(2b)所述的相同lcms条件分析粗产物。lcms分析显示在514(乙基酯)处的峰和在528(异丙基酯)处的杂质峰。1h nmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)4.88(q,j＝6.4hz,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.98(q,j＝9.5hz,2h),3.68-3.90(m,2h),3.02-3.21(m,2h),2.48(s,3h),1.56-1.87(m,4h),1.42(d,j＝6.8hz,3h),1.27-1.33(m,3h),1.17(s,9h)。实施例4.(r/s)-n-[(3s,4s)-8-[5-溴-3-(羟甲基)-6-甲基-吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(化合物(3a)和化合物(3b’))的制备。
[0295]
方法1-8
–
还原(r)-亚磺酰基亚胺(化合物(2a))。在不同条件下使用四种不同的还原剂检查(r)-亚磺酰基亚胺(化合物(2a))的还原(表2)。方法1-4改变了还原剂，并且方法5-8检查了温度对用dibal-h还原的影响。表2.
[0296]
方法9-13
–
还原(s)-亚磺酰基亚胺(化合物(2b))。使用四种不同的还原剂检查(s)-亚磺酰基亚胺(化合物(2b))的还原(表3)。表3.
[0297]
化合物(3b)、ep(乙基酯)、3s(me)、4s(nh):rt1＝3.31分钟(9.1％)；化合物(3b’)、ep(乙基酯)、3s(me)、4r(nh)：rt2＝3.40分钟(66.2％)；化合物(3b’)、异丙基酯、3s(me)、4r(nh)：rt3＝3.59min(9.1％)；化合物(3b)异丙基酯、3s(me)、4s(nh)：rt6＝3.5分钟(1.1％)。
[0298]
方法14
–
用dibal-h还原(r)-亚磺酰基亚胺(放大)。在室温，在n2气氛下，向三颈圆底烧瓶中引入6-溴-3-[(3s,4z)-4-[(r)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(2a))(1.0091g，1.4mmol)和methf(10ml)。将反应混合物冷却至-78℃，并且然后添加dibal-h(2.1ml，1m于thf中)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时并且然后减压浓缩。将有机层分离并且浓缩至干，之后进行快速色谱纯化(ch2cl2/丙酮)。分离出呈黄色油状物的化合物(3a)(571mg，79％)。lcms分析显示在516处的峰。1h nmr(500mhz,dmso-d6,300k)δppm 5.10(d,j＝10.8hz,1h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),4.13(t,j＝6.2hz,1h),3.82(d,j＝8.8hz,1h),3.73(br d,j＝13.7hz,1h),3.60(br d,j＝13.7hz,1h),3.50(d,j＝8.8hz,1h),3.41(dd,j＝10.8,6.1hz,1h),3.03-3.21(m,2h),2.48(s,3h),1.69-1.85(m,2h),1.49-1.64(m,2h),1.31(t,j＝7.2hz,3h),1.15(s,9h),1.09(d,j＝6.4hz,3h)。实施例5.氨基化合物(4)的制备。
[0299]
在室温向三颈圆底烧瓶中引入6-溴-3-[(3s,4s)-4-[[(r)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(3a))
(92％，430mg，0.76mmol，1当量)和etoh(3.7ml)。将反应混合物冷却至0-5℃，然后添加0.87ml hcl(1.25m etoh，1.09mmol，1.5eq.)。将反应混合物恢复至室温并且搅拌1小时，之后直接浓缩至干，得到胺化合物(4)(s型)(381mg，94％产率(粗产物))。lcms分析显示在412处的峰。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δppm 7.60-8.24(m,3h)4.29-4.36(m,2h)4.15-4.23(m,1h)3.83-3.87(m,1h)3.58-3.80(m,3h)3.39-3.43(m,1h)2.97-3.16(m,2h)2.49(s,3h)1.52-1.83(m,4h)1.29-1.34(m,3h)1.18-1.22(m,3h)。实施例6.化合物(5a)的制备。
[0300]
如上文实施例2中所述，亚磺酰基亚胺化合物(2b)和(2a)分别由(s)-6-溴-5-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(1))和(s)-亚磺酰胺(a1b)或(r)-亚磺酰胺(a1a)制备。在所研究的每种方法中，除了相应的异丙基酯之外，还形成了预期产物(“ep”或“化合物(2a)”或“化合物(2b)”)。为了证明两种酯(乙基和异丙基)可以在混合物中一起还原成相应的醇，通过色谱法将少量化合物(2a)的混合产物纯化为乙基酯和异丙基酯级分。接下来，对所有三种产物进行还原反应：(1)分离的异丙基酯；(2)分离的乙基酯；和(3)酯(乙基和异丙基)的混合物。如下所示，异丙基酯的存在不影响还原成相应的醇。
[0301]
方法1
–
异丙基酯的还原。在n2气氛下向20ml小瓶中引入6-溴-3-[(3s,4z)-4-[(r)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸异丙酯(465mg，0.879mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(5ml)。向冷却至-20℃的黄色溶液中添加dibal-h(1.5ml，1m thf，1.5mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌1.5小时。lcms监测显示亚磺酰基-亚胺部分的完全转化。在-20℃每1小时20分钟添加三份额外量的dibal-h(3x 1.5mmol)，得到异丙基酯完全转化为相应的醇。
[0302]
一旦转化完成，向黄色反应混合物中添加罗谢尔盐(10ml，20体积)。使反应混合物达到室温。将浓悬浮液在室温搅拌过夜。分离各层，并且将有机层用罗谢尔盐溶液(10ml，20体积)洗涤两次。将澄清的黄色有机层干燥并且浓缩至干，得到粗化合物(5a)(478mg，97％产率)。lcms分析证实了预期的产物。
[0303]
方法2
–
化合物(2a)/异丙基酯混合物的还原。在n2气氛下向20ml小瓶中引入乙基酯和异丙基酯混合物(1:1)(280mg)和无水2-甲基四氢呋喃(2.8ml)。向冷却至-20℃的黄色溶液中添加dibal-h(0.81ml，1m thf，0.815mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌1小时。lcms监测显示亚磺酰基亚胺部分的完全还原。在-20℃每1小时引入两份额外量的dibal-h(2x 0.815mmol)，得到酯(乙基酯和异丙基酯)完全转化为相应的醇(化合物(5a))。
[0304]
一旦转化完成，向黄色反应混合物中添加罗谢尔盐(2.8ml，10体积)并且使反应混合物达到室温。将悬浮液在室温搅拌过夜。分离各层，并且将有机层用罗谢尔盐溶液
(2.8ml，2x 10体积)洗涤两次。将澄清的黄色有机层干燥并且浓缩至干，得到粗化合物(5a)(263mg，92％产率)。lcms分析证实了预期的产物。
[0305]
方法3
–
乙基酯(化合物(2a))的还原。在n2气氛下向100ml四颈圆底烧瓶中引入6-溴-3-[(3s,4z)-4-[(r)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(95％，1.99g，3.66mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(20ml)。历时7分钟向冷却至-20℃的黄色溶液中添加dibal-h(5.8ml，1m thf，5.8mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌1小时。lcms监测显示亚磺酰基亚胺部分的完全还原。在-20℃每1小时添加五份额外量的dibal-h(2x 1.5当量和3x 1当量)，得到乙基酯中间体(化合物(3a))完全转化为相应的醇(化合物(5a))。
[0306]
转化完成后，将反应混合物加热至0-5℃，并且向黄色反应混合物中添加罗谢尔盐溶液(20ml)。使反应混合物达到室温。将浓悬浮液在室温搅拌45分钟。分离各层，并且将水层用methf(10ml)萃取两次。将合并的有机层用罗谢尔盐溶液(20ml)洗涤两次。将透明黄色有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩至干，得到粗制预期醇(化合物(5a))(1.6g，67％产率，lcms纯度73％)。lcms分析显示在474的预期质量处的峰。1h nmr(500mhz,dmso-d6,300k)δppm 5.45(t,j＝5.9hz,1h),5.09(d,j＝11.0hz,1h),4.42(d,j＝5.9hz,2h),4.12(quin,j＝6.4hz,1h),3.81(d,j＝8.6hz,1h),3.49(d,j＝8.8hz,2h),3.46-3.64(m,1h),3.41(dd,j＝10.8,6.1hz,1h),2.85-3.02(m,2h),2.45(s,3h),1.74-1.99(m,2h),1.49-1.69(m,2h),1.16(s,9h),1.09(d,j＝6.6hz,3h)。实施例7.化合物(6)的制备。
[0307]
向1颈圆底烧瓶中添加化合物(5a)(113mg，0.23mmol，1当量)和无水etoh(1.5ml)。接下来，在0℃添加在etoh中的hcl(1.25m，0.27ml，0.34mmol，1.5当量)。将反应混合物置于氮气气氛下并且在室温搅拌1小时，然后真空浓缩，得到作为hcl盐的粗化合物(6)(85.9mg，lc-ms纯度75％)。1h nmr(600mhz,dmso-d)δppm 7.48-8.72(m,3h),4.43(s,2h),4.16-4.23(m,1h),3.97-4.12(m,1h),3.83-3.86(m,1h),3.63-3.64(m,1h),3.54-3.61(m,2h),3.36-3.41(m,6h),2.83-3.01(m,2h),2.46(s,3h),1.58-1.90(m,4h),1.20-1.24(m,3h)。实施例8.化合物(6)的制备(放大)。
1.32(m,3h),1.18(s,9h)。
[0312]
步骤2.化合物(5a)的制备。在n2下向配备有温度计、漂白剂捕集器、蒸馏系统和蠕动泵的1l四颈圆底烧瓶中添加567.4g的methf溶液，该溶液含有化合物(2a)(4.5％w/w，49.0mmol)和化合物(2a’)(0.58％w/w，6.18mmol)。将溶液共沸两次并且在100℃浓缩，达到等价的10％w/w methf溶液，水含量约为0.30％。然后将反应混合物冷却至-20℃，并且将1m二异丁基氢化铝(331ml，0.331mol，6当量，相对于化合物(2a)和(2a')两者计算的)逐滴添加到黄色溶液中。反应完成后(添加结束后约2小时)，在-20℃通过控制添加331ml的meoh；然后是13.8ml的水；13.8ml的氢氧化钠(15％w/w)；和33.1ml的水来淬灭反应混合物。将反应混合物升温至20℃-25℃并且搅拌3-4小时。将所获得的悬浮液过滤并且用methf(3*5体积)洗涤滤饼。将所得黄色滤液保持为methf溶液。如通过methf溶液的hplc测定分析所确定的，以80.5％的产率获得化合物(5a)。lcms分析显示在474处的峰(化合物(5a))。某些参数总结在表5中。表5.
[0313]
化合物(5a)：1h nmr(500mhz,dmso-d6,300k)δppm 5.45(t,j＝5.9hz,1h),5.09(d,j＝11.0hz,1h),4.42(d,j＝5.9hz,2h),4.12(quin,j＝6.4hz,1h),3.81(d,j＝8.6hz,1h),3.49(d,j＝8.8hz,2h),3.46-3.64(m,1h),3.41(dd,j＝10.8,6.1hz,1h),2.85-3.02(m,2h),2.45(s,3h),1.74-1.99(m,2h),1.49-1.69(m,2h),1.16(s,9h),1.09(d,j＝6.6hz,3h)。
[0314]
步骤3.化合物(6)的制备。在n2下向配备有温度计、漂白剂捕集器、蒸馏系统和滴液漏斗的500ml四颈圆底烧瓶中添加773.4g的methf溶液，其含有2.7％w/w的化合物(5a)(44.4mmol)。在100℃蒸馏该溶液以获得残留的210ml methf溶液。添加水(53ml，2.5体积)并且将反应混合物冷却至0-5℃。逐滴添加浓氯化氢水溶液(36％，40ml，0.444mol，10eq.)。添加结束时，将温度升至20℃-25℃。搅拌2小时后，反应完成。
[0315]
将酸性水层与methf层分离，冷却至0-5℃，并且在强烈的n2鼓泡下除去残留的methf。然后添加氢氧化钠(30％)以达到ph值12。将反应混合物升温至20℃-25℃并且发生沉淀。将固体过滤并且用水(3*5体积)冲洗，得到化合物(6)，产率为82.4％。lcms分析显示在370处的峰(化合物(6))。某些参数总结在表6中。表6.
[0316]
化合物(6)：1h nmr(dmso-d6,600mhz)δ5.42(br t,1h,j＝5.7hz),4.42(d,2h,j＝
5.3hz),3.9-4.1(m,1h),3.63(d,1h,j＝8.5hz),3.46(d,3h,j＝8.4hz),3.0-3.2(m,2h),2.87(d,1h,j＝5.1hz),2.44(s,3h),1.80(ddd,1h,j＝3.5,9.6,13.3hz),1.69(ddd,1h,j＝3.7,9.5,13.3hz),1.5-1.6(m,2h),1.29(br d,2h,j＝1.2hz),1.07(d,3h,j＝6.5hz)。实施例9.化合物(7)的制备。
[0317]
化合物(7)或其盐通过将化合物(6)与化合物(via)偶联来制备。
[0318]
向5l烧瓶中装入化合物(6)(100g，1.0当量)、化合物(via)(64.22g，1.2当量)、cui(10g，0.2当量)和吡啶(980g)。将混合物用n2脱气并且加热至110℃-120℃持续20-30小时。将反应混合物冷却至20℃-30℃并且过滤通过硅藻土。将滤饼用吡啶(400g)洗涤，并且将滤液真空浓缩。接着，向滤液中添加meoh(237g)和dcm(3990g)并且搅拌。向所得溶液中添加nh3·
h2o(10wt.％，1000g)并且将反应混合物在20℃-30℃搅拌1-2小时。将水相用dcm洗涤。向合并的有机相中添加meoh(158g)并且通过0.45μm过滤器过滤有机相。将0.45μm过滤器用dcm/meoh(4:1v/v)洗涤，并且将有机相真空浓缩。添加dcm/meoh(4:1v/v)，接着在1小时内逐滴添加mtbe(111g)。历时约6小时添加另外的mtbe(703g)，并且将反应混合物在20℃-30℃搅拌8-24小时。过滤混合物，并且干燥滤饼，得到化合物(7)，产率为55-85％。实施例10.3-氯-2-(甲胺)吡啶-4-硫醇钾盐(化合物(via))的制备。
[0319]
路线a.化合物(via)根据如下所示的反应制备：
[0320]
步骤1。
[0321]
向500l反应器中装入2-methf(50ml)并且用氮气脱气。向混合物中装入lda(2.0m，102.6l，1.2当量)，然后冷却至-70℃至-60℃。在-70℃至-60℃向混合物中添加3-氯-2-氟吡啶(22.5kg，171mol)在2-methf(40kg)中的溶液。将混合物在-70℃至-60℃搅拌30分钟。
在-70℃至-60℃历时30分钟向混合物中添加i2(47.7kg，1.1当量)在2-methf(80ml)中的溶液。将混合物在-70℃至-60℃搅拌60分钟。tlc(pe:ea＝10:1，rf＝0.5)显示完全转化。在0-20℃将反应混合物添加到含有225kg 1n hcl溶液的另一个反应器中。分离各相，并且将水相用ea(79kg)萃取。将合并的有机相用112.5kg 30％ na2s2o3溶液洗涤。将有机相经无水mgso4(45kg)干燥，过滤。将滤饼用ea(11.25kg)冲洗。将合并的滤液减压浓缩至约2体积。向混合物中添加45kg mtbe，然后在45℃
±
5℃减压蒸馏至约2体积，重复3次。将混合物冷却至20℃
±
5℃并且在1小时后过滤。将滤饼用5.6kg mtbe冲洗。将固体在45
±
5℃减压干燥，得到3-氯-2-氟-4-碘吡啶(32.0kg，99.6％纯度，72.7％产率)。
[0322]
步骤2。
[0323]
向100l压力反应中添加3-氯-2-氟-4-碘吡啶(11.0kg，42.7mol)和氢氧化铵溶液(33kg)。将dmso(36.3kg)缓慢添加到混合物中。将混合物升温至80℃
±
5℃并且搅拌5小时。tlc(pe:ea＝2:1，rf＝0.3)显示完全转化。冷却至25℃
±
5℃后，将混合物添加500l反应器中的水(110kg)中，并且在25℃
±
5℃搅拌1小时。过滤混合物。在20℃
±
5℃将滤饼用水(55kg x 2)再浆化两次。将滤饼在45℃
±
5℃减压干燥，得到固体3-氯-4-碘-2-吡啶胺(30.8kg，纯度99.3％，94.4％产率)。
[0324]
步骤3.(va)的合成。
[0325]
向1000l反应器中添加二噁烷(121kg)、3-氯-4-碘-2-吡啶胺(23.4kg，92.0mol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(21.1kg，96.6mol，1.05当量)、dipea(23.8kg，2当量)、xantphos(0.267kg，0.005当量)和pd(oac)2(0.103kg，0.005当量)。用氮气吹扫3次后，将混合物升温至95℃℃
±
5℃并且搅拌5小时。tlc(pe:ea＝2:1，rf＝0.3)显示完全转化。冷却至20℃
±
5℃后，向混合物中添加2-methf(187kg)和水(117kg)，并且搅拌30分钟。相分离后，将有机相用水(117kg)洗涤。将合并的水相用2-methf(47kg)萃取。将合并的有机相用无水mgso4(37kg)干燥并且过滤通过硅胶垫(100-200目，9.5kg)。将硅胶垫用methf(70kg x 2)冲洗。将合并的滤液减压蒸馏至约2体积。向混合物中添加ea(47kg)并且在45℃
±
5℃减压蒸馏至约2体积。向混合物中添加ea(47kg)并且在45℃
±
5℃减压蒸馏至约2体积。向混合物中添加ea(84kg)并且在45℃
±
5℃减压蒸馏至约2.5体积。将混合物冷却至15℃
±
5℃。搅拌1小时后，将混合物过滤并且用9kg ea冲洗。将滤饼在45℃
±
5℃干燥，得到3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(va)(28.6kg，97.9％纯度，90.2％产率)。
[0326]
步骤4.
[0327]
向反应器中装入3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(va)(38.1kg，1当量)和2-methf(312kg)。将所得混合物在15℃-25℃保持2小时，此时形成澄清溶液。历时两小时向其中装入koet(约24％w/w在etoh中)(41.8kg，1.1当量)，保持15℃-25℃的温度，接着装入额外的2-methf(4kg)。将反应在15℃-25℃保持4小时，此时uplc监测显示反应完成。
[0328]
向反应器中装入mtbe(147kg)。将所得悬浮液在15℃-25℃保持4小时，并且然后过滤，用更多的mtbe(84kg)洗涤滤饼。将滤饼在≤30℃干燥24小时，得到2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(via)(21.65kg，96.9％a/a uplc纯度，95.8％w/w测定，95％测定校正的产率)。
[0329]
路线b.化合物(via)根据如下所示的方案制备：
[0330]
步骤1.(b-via)的合成。
[0331]
向烧瓶中装入3-氯吡啶-2-胺(a-via)(100g，1.0当量)、dmap(5.6g，0.1当量)和etoac(700ml，7.0体积)。将所得混合物在25℃-30℃保持10分钟。历时大约1小时向其中装入boc2o(424g，2.5当量)，保持25℃-30℃的温度，在此期间释放出大量气体。将所得混合物在25℃-30℃保持7小时，此时hplc监测显示反应完成。
[0332]
向反应中装入10％w/w柠檬酸水溶液(200ml，2.0体积)并且将所得混合物在25℃-30℃保持10分钟。分离各层，并且将水层用etoac(300ml，3.0体积)萃取。将合并的有机层用10％w/w nacl水溶液(200ml，2.0体积)洗涤，并且然后在45℃减压浓缩至约2体积。向浓缩物中添加正庚烷(300ml，3.0体积)，在此期间大量固体沉淀。将悬浮液在45℃减压浓缩至约2体积。向浓缩物中添加正庚烷(200ml，2.0体积)，并且将所得混合物在25℃-30℃保持30分钟，并且然后过滤，用正庚烷(100ml，1.0体积)洗涤滤饼。将滤饼在45℃减压干燥4小时，得到(叔丁氧基羰基)(3-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(b-via)(225g，98.3％a/a hplc纯度，86％校正的产率)。
[0333]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(dd,j＝4,8hz,1h),7.80(dd,j＝4,8hz,1h),7.26(dd,j＝4,8hz,1h),1.41(s,18h)。
[0334]
ms(esi+)：计算值，329.13；实测值，329.1。
[0335]
步骤2.(via)的合成。
[0336]
向烧瓶中装入2,2,6,6-四甲基哌啶(tmp)(103g，1.5当量)和thf(1.6l，10体积)。将烧瓶抽真空并且用氮气回填3次。将溶液冷却至-80℃至-70℃。向其中装入n-buli(311ml，1.5当量，2.5mol/l)，保持-80℃至-70℃的温度。将反应在-80℃至-70℃保持30分钟。历时60分钟向其中装入(叔丁氧基羰基)(3-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(b-via)(160g，1.0当量)在thf(800ml，5体积)中的溶液，保持-80℃至-70℃的温度。将所得混合物在-80℃至-70℃保持2小时。向其中装入s8(23.4g，1.5当量)，保持-80℃至-70℃的温度。将所得混合物升温至20-30℃并且在20-25℃保持2小时，此时hplc监测显示反应完成。
[0337]
将反应用水(800ml，5体积)淬灭，保持20℃-30℃的温度。将混合物用mtbe(1.6l，10体积)萃取，并且将有机层用水(800ml，5体积)洗涤。向合并的水层中添加25％w/w na2so3水溶液(1.6l，10体积)，保持20℃-30℃的温度。将溶液在20℃-30℃保持3小时。然后用30％w/w柠檬酸水溶液(1.2l，7.5体积)将ph调节到5-6。然后将其用2-methf(800ml x 3)萃取。将合并的有机层用20％w/w nacl水溶液(800ml，5体积)洗涤。
[0338]
向反应混合物中装入在meoh中的36％w/w hcl(395g，8.0当量)。将所得混合物在50℃-60℃保持4小时，在此期间白色固体沉淀，并且hplc监测显示反应完成。
[0339]
将meoh和2-methf通过在约45℃减压蒸馏除去。向所得残余物中添加水(320ml，2.0体积)。将其在50℃-55℃减压浓缩至约2体积。用40％w/w koh水溶液(约280ml)将ph调节至7。过滤所得悬浮液，用水(160ml)洗涤滤饼。将滤饼在55℃减压干燥4小时，得到2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇(e-via)(64.6g，94.6％ hplc纯度)，其直接用于下一步。
[0340]
将粗制2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇(e-via)悬浮在2-methf(260ml，4体积)中。向悬浮液中添加在etoh(142g)中的t-buok(47.6g，1.05当量)，保持20℃-30℃的温度，在此期间形成澄清溶液。将这维持在20-30℃持续30分钟。向其中装入mtbe(260ml，4.0体积)并且将所得混合物保持30分钟直至沉淀停止。然后向其中装入另外的mtbe(710ml，11体积)并且将所得悬浮液保持60分钟。然后过滤悬浮液，用mtbe(320ml)洗涤滤饼。将滤饼在45℃减压干燥4小时，得到2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(via)(72g，98.8％a/a hplc纯度，74％产率)。
[0341]
2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(via)的1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.04(d,j＝8hz,1h),6.47(d,j＝8hz,1h),5.04(br s,2h)。
[0342]
2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(via)的
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ169.3,154.6,140.8,122.3,116.5。
[0343]
2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(via)的钾(k)含量(icp-ms)：计算值：196.76g/kg；实测值：194.33g/kg。
[0344]
2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(via)的ms(esi+)：计算值：160.99；实测值：161。
[0345]
虽然已经在此示出并描述了本公开的优选实施方案，但是对本领域的普通技术人员而言应该显而易见的是这样的实施方案仅以举例方式提供。在不偏离本公开的情况下，
许多变化、改变和替换将是本领域的技术人员能想到的。应该理解的是，在此描述的本公开的实施方案的不同替代方案可以用于实施本公开。以下权利要求旨在限定本公开的范围，并且在这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构涵盖在其中。在此引用的所有专利和科学文献的公开内容均以其全文通过引用并入本文。如果任何并入的材料与本公开的明示内容不一致，则以明示内容为准。

技术特征：
1.一种制备式(6)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：使式(5)的化合物：与酸反应形成所述式(6)的化合物或其盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸是hcl、hbr、甲磺酸或乙酸。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式(5)的化合物是式(5a)的化合物：4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述式(5)的化合物通过以下制备：使式(2)的化合物：与还原剂反应形成所述式(5)的化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述还原剂是有机铝氢化物、有机硼烷氢化物或硼氢化物试剂。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述还原剂是二异丁基氢化铝(dibal-h)、libhet3、三仲丁基硼氢化锂(l-selectride)、三仲丁基硼氢化钠(n-selectride)、三仲丁基硼氢化钾(k-selectride)、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。7.根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物是式(2a)的化合
物：并且所述式(5)的化合物是式(5a)的化合物：8.根据权利要求4-7中任一项所述的方法，其中所述式(2)的化合物通过以下制备：使式(1)的化合物：与式(a1)的化合物：和钛醇盐试剂反应形成所述式(2)的化合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述钛醇盐试剂是ti(och2ch3)4。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述式(1)的化合物通过以下制备：使式(ii)的化合物：或其盐与式(iv)的化合物：
反应形成所述式(1)的化合物。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述式(ii)的化合物或其盐与所述式(iv)化合物的反应进一步包括碱。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述碱是k2co3、na2co3或nahco3。13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述式(ii)的化合物或其盐通过以下制备：使式(i)的化合物：与酸反应形成所述式(ii)的化合物或其盐。14.根据权利要求13所述的方法，其中用于所述式(i)的化合物反应的酸是hcl或hbr。15.根据权利要求10-14中任一项所述的方法，其中所述式(iv)的化合物通过以下制备：使式(iii)的化合物：与pobr3反应形成所述式(iv)的化合物。16.一种制备式(7)的化合物或其盐的方法：所述方法包括使根据权利要求1-15任一项制备的式(6)的化合物或其盐与式(vi)的化合物：
其中m
+
是li
+
、na
+
或k
+
，反应形成所述式(7)的化合物或其盐。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(6)的化合物或其盐与所述式(vi)的化合物的反应进一步包括铜盐。18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述式(vi)的化合物通过以下制备：使式(v)的化合物：其中r是c
1-c
12
烷基，与碱反应形成所述式(vi)的化合物。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述式(v)的化合物是式(va)的化合物：20.根据权利要求18或19所述的方法，其中用于所述式(v)的化合物反应的碱是naoh、koh、lioh、koch3、naoch3、lioch3、koch2ch3、naoch2ch3、lioch2ch3、nao(叔丁基)、ko(叔丁基)或lio(叔丁基)。21.一种制备式(7)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
22.一种制备式(4)的化合物或其盐的方法：所述方法包括：使式(3)的化合物：与酸反应形成所述式(4)的化合物或其盐。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述式(3)的化合物通过以下制备：使式(2)的化合物：
与还原剂反应形成所述式(3)的化合物。24.一种式(1)的化合物：25.一种式(2)的化合物:26.一种式(3)的化合物:

技术总结
本文提供了制备SHP2抑制剂和在其中有用的中间体的方法。的中间体的方法。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：锐新医药公司
技术研发日：2021.12.17
技术公布日：2023/10/6