用于治疗肝紊乱或血脂紊乱的瑞舒伐他汀和RESMETIROM的治疗组合的制作方法

用于治疗肝紊乱或血脂紊乱的瑞舒伐他汀和resmetirom的治疗组合
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2021年2月1日提交的美国临时专利申请第63/143，977号的权益和优先权，该美国临时专利申请据此通过引用以其整体并入。
3.公开内容的领域
4.本公开内容涉及用于治疗受试者的肝疾病或紊乱和/或血脂疾病或紊乱的治疗组合。
5.背景
6.非酒精性脂肪性肝炎(nash)是美国最常见的慢性肝疾病。nash是肝的脂肪炎症，并且是肝硬化、纤维化和肝衰竭的主要原因。这种疾病是进行性的，开始是脂肪变性或非酒精性脂肪肝病(nafld)，进展为发炎性脂肪肝(nash)，并且最终导致肝硬化和纤维化。这种疾病通常无症状，直到严重的肝损害发生。
7.nafld在美国人口中的患病率为约20％-23％，并且可能高达33％，并且nash在美国人口中的患病率为约2％-3％。一些nash患者将进展为晚期疾病：约15％-50％的nash患者进展为严重纤维化，并且约7％-16％进展为肝硬化。nash肝硬化的肝特异性死亡率为每十年约10％。
8.目前，不存在针对nash的特异性疗法。
9.尽管治疗取得了进展，但约70％的高风险心血管(cv)患者未达到低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)目标，并且多达10％的高胆固醇血症患者不耐受他汀类药物。升高的ldl-c水平与cv疾病相关，包括心肌梗死和中风，并且降低ldl-c的药物诸如他汀类药物也可以降低cv发病率和死亡率。
10.家族性高胆固醇血症在普通人群中诊断不足和治疗不足。杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)和纯合子型家族性高胆固醇血症(hofh)是以严重衰弱性血脂异常和早发性cv疾病为特征的遗传性紊乱。患有hefh的个体的ldl-c水平典型地是未受影响同胞的ldl-c水平的约两倍。hefh最常由低密度脂蛋白受体(ldlr)基因的突变引起。如果不治疗，在hefh患者中将可能发展早发性冠状动脉疾病。hefh的患病率估计为1/500，并且可能高达1/200。尽管有采用较新的疗法(例如，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型[pcsk9]抑制剂)和标准护理(包括他汀类药物和依折麦布(ezetimibe))的治疗，一些hefh患者仍未实现他们的ldl-c目标。最近一项对hefh患者进行了超过20年的回顾性研究揭示仅18.8％的接受最大疗法(即，具有》45％的ldl-c降低的效能的他汀类药物加上至少另一种降脂剂)的患者达到《100mg/dl的目标ldl-c水平。
[0011]
存在发展治疗肝紊乱和血脂紊乱的新方法的迫切的尚未满足的需求。
[0012]
概述
[0013]
在一些方面中，本公开内容至少部分地涉及用于治疗肝紊乱或血脂紊乱的方法。
[0014]
在一些方面中，本公开内容至少部分地涉及通过向有相应需要的受试者施用包含瑞舒伐他汀和resmetirom的联合疗法治疗肝紊乱或血脂紊乱的方法。瑞舒伐他汀和
resmetirom可以以相同的组合物或不同的组合物被施用。瑞舒伐他汀和resmetirom也可以同时或时间接近地被施用。
[0015]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀以约1mg至40mg的范围被施用。
[0016]
在一些实施方案中，resmetirom以约40mg至200mg的范围被施用。
[0017]
在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的方法，该方法包括向受试者施用在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀和在约40mg至200mg的范围内的resmetirom。
[0018]
在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的方法，该方法包括向受试者施用包含在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀、在约40mg至200mg的范围内的resmetirom和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0019]
在一些实施方案中，本公开内容提供了瑞舒伐他汀和resmetirom在制造用于治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的药物中的用途，其中所述药物包括第一药物和与第一药物分离的第二药物，第一药物包含在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀，并且第二药物包含在约40mg至200mg的范围内的resmetirom。
[0020]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀以约2mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg或约12mg被施用。
[0021]
在一些实施方案中，resmetirom以约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或约110mg被施用。
[0022]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀被配制成凝胶、片剂、丸剂或胶囊。
[0023]
在一些实施方案中，resmetirom被配制成凝胶、片剂、丸剂或胶囊。
[0024]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom被口服施用。
[0025]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom每天一次被施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom每天两次被施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom每天三次被施用。
[0026]
在一些实施方案中，肝紊乱是非酒精性脂肪性肝炎(nash)或脂肪肝病。
[0027]
在一些实施方案中，血脂紊乱选自由以下组成的组：血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低hdl和高ldl。在一些实施方案中，高胆固醇血症是杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)或纯合子型家族性高胆固醇血症(hofh)。
[0028]
在一些实施方案中，受试者具有心血管风险。
[0029]
在一些实施方案中，受试者具有肝损害。
[0030]
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。
[0031]
在一些实施方案中，受试者是人类。
[0032]
在一些实施方案中，受试者目前没有施用阿托伐他汀(atorvastatin)。
[0033]
在一些方面中，本公开内容提供了药物组合物，该药物组合物包含在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀、在约40mg至200mg的范围内的resmetirom和药学上可接受的赋形剂。
[0034]
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与由本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在本说明书中，除非上下文另外明确指定，否则单数形式也包括复数。尽管可以在本公开内容的实践或测试中使用类似于或等效
于本文描述的方法和材料的方法和材料，但在下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献均通过引用并入。不承认本文引用的参考文献是要求保护的发明的现有技术。在矛盾的情况下，将以包括定义的本说明书为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的并且不意图是限制性的。
[0035]
根据以下详细描述的说明书和权利要求，本公开内容的其他特征和优点将是明显的。
[0036]
附图简述
[0037]
图1是示出服用10mg瑞舒伐他汀剂量(含有或不含有200mg/天mgl-3196)的健康受试者的瑞舒伐他汀的平均(sd)血浆浓度-时间概况的图。
[0038]
图2是示出在2周、4周和12周(分别表示为w2、w4和w12)与安慰剂相比遵循接受mgl-3196的ldl-c降低方案的患者的ldl-c的相对于基线的变化(cfb))的图。
[0039]
图3是示出在12周与安慰剂相比遵循接受mgl-3196的特定ldl-c降低方案的患者的ldl-c的cfb的图。mgl-3196治疗的个体被分组到在第2周的auc》5000mg*h/ml的高暴露组(“高暴露”)中，并且“高shbg”指的是高shbg增加≥140％相对于基线的变化的个体的组。“无他汀类药物/中等剂量他汀类药物”指的是不能耐受他汀类药物的个体与服用他汀类药物但展示出对实现期望的降脂效果的抗性的个体的组合。“bl》100”指的是在基线的ldl-c》100mg/dl的个体。
[0040]
图4是示出在12周与安慰剂相比遵循接受mgl-3196的特定ldl-c降低方案的患者的载脂蛋白b(apob)的cfb的图。mgl-3196治疗的个体被分组到在第2周的auc》5000mg*h/ml的高暴露组(“高暴露”)中，并且“高shbg”指的是高shbg增加≥140％相对于基线的变化的个体的组。“无他汀类药物/中等剂量他汀类药物”指的是不能耐受他汀类药物的个体与服用他汀类药物但展示出对实现期望的降脂效果的抗性的个体的组合。
[0041]
图5是示出在12周与安慰剂相比遵循接受mgl-3196的ldl-c降低方案的患者的使用比色临床测定测量的甘油三酯(tg)、使用核磁共振(nmr)测量的甘油三酯和载脂蛋白ciii(apo ciii)的cfb的图。
[0042]
图6是示出在12周与安慰剂相比遵循接受mgl-3196的特定ldl-c降低方案的患者的脂蛋白(a)(lp(a))的cfb的图。mgl-3196治疗的个体被分组到在第2周的auc》5000mg*h/ml的高暴露组(“高暴露”)中，并且“高shbg”指的是高shbg增加≥140％相对于基线的变化的个体的组。“无他汀类药物/中等剂量他汀类药物”指的是不能耐受他汀类药物的个体与服用他汀类药物但展示出对实现期望的降脂效果的抗性的个体的组合。“bl》10”指的是在基线的lp(a)》10mg/dl的个体。
[0043]
图7示出mgl-3196由mdck-ii细胞中过表达的人ostαβ的转运。使用1μm牛磺胆酸研究阳性对照转运。
[0044]
图8示出瑞舒伐他汀由mdck-ii细胞中过表达的人ostαβ的转运。使用1μm牛磺胆酸研究阳性对照转运。
[0045]
详述
[0046]
本公开内容涉及resmetirom和瑞舒伐他汀治疗肝疾病或紊乱和/或血脂疾病或紊乱的用途。本公开内容涉及resmetirom和瑞舒伐他汀预防肝疾病或紊乱和/或血脂疾病或紊乱的用途。
[0047]
瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐是抑制胆固醇合成的hmg-coa还原酶抑制剂，其被用于治疗血脂异常。片剂(由astrazeneca开发的瑞舒伐他汀钙盐)，包括瑞舒伐他汀作为主要成分，已经广泛被用于血脂异常和血脂异常相关的紊乱的治疗。特别地，已经报导了瑞舒伐他汀在降低血液中的ldl胆固醇水平和增加体内有益的hdl胆固醇水平方面的成功。阿托伐他汀(或辛伐他汀(simvastatin))，其作为具有与瑞舒伐他汀相同机制的药物商业可得，尚未取得类似的成功。
[0048]
虽然他汀类药物，诸如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，在降低ldl-c方面是有效的，但一般来说，它们在降低甘油三酯水平方面是无效的。一些他汀类药物当以高剂量被施用时可以显著降低甘油三酯水平，例如，以80mg的阿托伐他汀。然而，高剂量他汀类药物疗法可能引起肌肉疼痛(肌痛)并且经常不被患者良好地耐受。此外，高剂量他汀类药物疗法带来严重肌肉毒性诸如横纹肌溶解的增加的风险。
[0049]
在2011年，由于肌肉损伤或肌病的安全性问题，美国食品药品监督管理局(fda)强制要求安全标签改变，限制使用高剂量(80mg)辛伐他汀。尽管肌病事件很少见，但更普遍的问题是多种肌肉副作用，诸如疼痛和虚弱，特别是在高剂量时，导致差的耐受性和缺乏他汀类药物疗法的持久性。
[0050]
此外，因为某些他汀类药物通过细胞色素p450酶代谢，细胞色素p450酶也介导其他药物的代谢，较高剂量的他汀类药物的使用可能被禁止与某些其他疗法一起使用。
[0051]
resmetirom是一种甲状腺激素受体(thr)β选择性激动剂。与resmetirom相关的公开内容可以在美国专利第9,266,861号、美国专利申请序列号16/343,065和pct申请序列号pct/us2019/040276中被找到，其中每一篇的内容通过引用以其整体并入本文。
[0052]
临床前数据、毒理学数据、1期和2期临床数据表明，resmetirom作为非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝病(nafld)和相关血脂异常的潜在治疗具有差异化概况。
[0053]
resmetirom示出清晰的安全性概况。与非选择性剂相比，thr-β选择性增强了resmetirom的安全性概况。resmetirom既没有示出对中央甲状腺轴的抑制，也没有示出对心率或骨的thr-α影响，并且它降低了nash患者的升高的肝酶。
[0054]
一项2期临床研究(nct02912260)示出，与安慰剂相比，resmetirom在以下方面有效：(a)患有nash的患者在治疗12周和36周之后减少肝脂肪；(b)减少若干种致动脉粥样硬化脂质和脂蛋白，特别是ldl胆固醇、载脂蛋白b、甘油三酯、脂蛋白(a)和载脂蛋白ciii；和(c)改善肝损伤和纤维化的标志物。参见harrison等人，the lancet 394.10213(2019)：2012-2024，其内容通过引用以其整体并入本文。
[0055]
另外，对杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)患者进行的2期临床研究(nct03038022)示出，与安慰剂相比，resmetirom降低了ldl-c。在不耐受高强度他汀类药物剂量的resmetirom治疗的患者的预先指定的组中，与安慰剂相比，ldl-c降低达到28.5％。
[0056]
值得注意的是，包含瑞舒伐他汀和resmetirom的用于治疗肝紊乱或血脂紊乱的联合疗法尚未被研究。不希望被理论束缚，resmetirom通过bcrp转运蛋白促进瑞舒伐他汀在肠内的吸收，并且潜在地减少瑞舒伐他汀从肝的消除。因此，本文描述的联合疗法可以允许比当前处方更低剂量的瑞舒伐他汀，从而减少或消除高剂量瑞舒伐他汀的副作用(例如，肌病)。
[0057]
为了评价化合物(例如，mgl-3196或瑞舒伐他汀)作为人ostαβ介导的转运的潜在
底物，可以使用用ostαβ转染的细胞，与对照细胞进行比较。将转染的细胞和对照细胞两者都暴露于化合物，并且然后测量转染的细胞和对照细胞中化合物的浓度。然后可以计算摄取比来量化浓度的差异，指示ostαβ是否介导化合物的转运。
[0058]
治疗/预防的方法
[0059]
在一些方面中，本公开内容至少部分地涉及用于治疗肝疾病或紊乱或血脂疾病或紊乱的方法。
[0060]
在一些方面中，本公开内容至少部分地涉及通过向有相应需要的受试者施用包含瑞舒伐他汀和resmetirom的联合疗法治疗肝紊乱或血脂紊乱的方法。
[0061]
在一些实施方案中，通过本公开内容的方法治疗的肝疾病或紊乱是脂肪肝病。
[0062]
在一些实施方案中，通过本公开内容的方法治疗的肝疾病或紊乱是nafld。nafld的两种类型是单纯性脂肪肝和nash。nafld指的是范围从单纯性脂肪肝(脂肪变性)到nash到肝硬化的广谱肝疾病。nafld的所有阶段都共同具有在肝细胞中脂肪的积聚。nash是nafld的一种形式，其中受试者还具有肝炎。更具体地在nash中，脂肪积聚与不同程度的肝的炎症(肝炎)和疤痕(纤维化)相关。nafld和nash发生在没有过量饮酒的个体中。然而，在许多方面中，nafld活检的组织学图片与由酒精滥用引起的肝疾病中可以看到的相似。nafld和nash被认为是原发性脂肪肝病。继发性脂肪肝病包括发生在其他类型的肝疾病中的那些。因此，酒精性肝疾病(ald)是最常见的继发性脂肪肝病。继发性脂肪肝也可以发生在慢性丙型病毒性肝炎(hcv)、慢性乙型病毒性肝炎(hbv)、慢性自身免疫性肝炎(aih)和威尔逊氏症(wilson’s disease)中。
[0063]
nafld和nash的症状通常是不显著的，并且往往是非特异性的(例如，它们在其他疾病中也可以被观察到)。大多数患者中的症状是轻微的，然而，这些患者可能经历偶尔的模糊的右上腹的腹痛。这种疼痛特征是钝痛，没有可预测的发生模式。它不是强烈的、突然的和剧烈的疼痛，例如，如胆结石出现时可能伴随的那样。nafld和nash中的腹痛被认为是由于当肝扩大时和/或当肝存在炎症时肝覆盖物(包膜)的拉伸。与ald、乙型肝炎或丙型肝炎相比，严重急性肝衰竭的症状(例如，黄疸、强烈疲劳、食欲不振、恶心、呕吐和意识模糊)在nafld或nash中未被观察到。肥胖和相关状况(例如，糖尿病、高血压)在患有nafld或nash的那些患者中经常被观察到，并且胰岛素抵抗的典型体征经常在nafld和nash的身体检查中占主导。黑棘皮病是腋窝和颈部皮肤的深色色素沉着，可能是胰岛素抵抗的体征，并且常见于患有nash的儿童。当肝被触诊时，通常感觉正常。然而，当肝中积聚了非常大量的脂肪时，它可能变得非常大，具有柔软圆润的边缘，其可以容易地被医生感觉到。
[0064]
除了上文描述的症状之外，nafld或nash的诊断可以基于以下标准进行：胰岛素抵抗的临床和/或生化体征；长期升高的丙氨酸氨基转移酶(alt)；基于超声的脂肪肝的迹象；排除alt升高和脂肪肝的其他原因。然而，只有肝活检才可以建立明确诊断和确定nafld或nash的严重程度。
[0065]
在一些实施方案中，通过本公开内容的方法治疗的肝疾病或紊乱是nash。
[0066]
在一些实施方案中，通过本公开内容的方法治疗的血脂疾病或紊乱选自由以下组成的组：血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低hdl和高ldl。在一些实施方案中，高胆固醇血症是杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)或纯合子型家族性高胆固醇血症(hofh)。
[0067]
在一些实施方案中，受试者具有心血管风险。在一些实施方案中，受试者具有发展本文描述的肝疾病或紊乱的风险。在一些实施方案中，受试者具有发展本文描述的血脂疾病或紊乱的风险。
[0068]
在一些实施方案中，受试者具有thrβ突变，该thrβ突变选自由以下组成的组：苏氨酸(t)取代seq id no:1的氨基酸位置234处的野生型残基丙氨酸(a)(a234t)；谷氨酰胺(q)取代seq id no:1的氨基酸位置243处的野生型残基精氨酸(r)(r243q)；组氨酸(h)取代seq id no:1的氨基酸位置316处的野生型残基精氨酸(r)(r316h)；和苏氨酸(t)取代seq id no:1的氨基酸位置317处的野生型残基丙氨酸(a)(a317t)。
[0069]
在一些实施方案中，受试者对resmetirom敏感，如受试者暴露于resmetirom之后受试者的性激素结合球蛋白(shbg)浓度显著增加所展示的。
[0070]
在一些实施方案中，受试者具有abcg2 rs2231142，这是bcrp多态性。
[0071]
在一些实施方案中，受试者具有抑制resmetirom的代谢物形成的cyp2c8多态性。
[0072]
在一些实施方案中，受试者具有肝损害。在一些实施方案中，肝损害是nash。因此，本文描述的联合疗法避免了阿托伐他汀，其在具有肝损害的nash患者中具有并发症。在一些实施方案中，受试者目前不被施用阿托伐他汀，或受试者对阿托伐他汀不耐受。发现阿托伐他汀和resmetirom之间存在不利的相互作用。
[0073]
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。
[0074]
在一些实施方案中，受试者是人类。
[0075]
在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的方法，该方法包括向受试者施用在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀和在约40mg至200mg的范围内的resmetirom。
[0076]
在一些实施方案中，本公开内容提供了瑞舒伐他汀和resmetirom在制造用于治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的药物中的用途，其中瑞舒伐他汀在约1mg至40mg的范围内，并且resmetirom在约40mg至200mg的范围内。
[0077]
在一些实施方案中，本公开内容提供了瑞舒伐他汀和resmetirom，用于在治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的方法中使用，其中该方法包括向受试者施用在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀和在约40mg至200mg的范围内的resmetirom。
[0078]
在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的方法，该方法包括向受试者施用瑞舒伐他汀与resmetirom的联合疗法，其中瑞舒伐他汀在约1mg至40mg的范围内，并且resmetirom在约40mg至200mg的范围内。
[0079]
在一些实施方案中，本公开内容提供了瑞舒伐他汀与resmetirom的联合疗法在制造用于治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的药物中的用途，其中瑞舒伐他汀在约1mg至40mg的范围内，并且resmetirom在约40mg至200mg的范围内。
[0080]
在一些实施方案中，本公开内容提供了瑞舒伐他汀，用于在与resmetirom的联合疗法中在治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱中使用，其中所述联合疗法包括向受试者施用在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀和在约40mg至200mg的范围内的resmetirom。
[0081]
在一些实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，该药物组合物包含在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀、在约40mg至200mg的范围内的resmetirom和药学上可接受的
赋形剂。该药物组合物可以用于治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的方法。
[0082]
在一些实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，该药物组合物包含在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀和药学上可接受的赋形剂，用于在与resmetirom的联合疗法中在治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱中使用，其中resmetirom以约40mg至200mg的范围被施用。
[0083]
根据熟知的医学原理，瑞舒伐他汀和resmetirom用于治疗或预防目的的剂量将自然地根据状况的性质和严重程度、受试者的年龄和性别以及施用途径而变化。
[0084]
在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约1mg至40mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约1mg至30mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约1mg至20mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约1mg至10mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约1mg至5mg的范围内。
[0085]
在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约5mg至40mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约5mg至30mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约5mg至20mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约5mg至10mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约10mg至40mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约10mg至30mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约10mg至20mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约20mg至40mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约20mg至30mg的范围内。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量在约30mg至40mg的范围内。
[0086]
在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约1mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约2mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约3mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约4mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约5mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约6mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约7mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约8mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约9mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约10mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约11mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约12mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约13mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约14mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约15mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约20mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约25mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约30mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是约35mg。在一些实施方案中，施用的瑞舒伐他汀的剂量是40mg。
[0087]
在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约40mg至200mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约40mg至180mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约40mg至160mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约40mg至140mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约40mg至120mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约40mg至100mg的范围
内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约40mg至80mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约40mg至60mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约40mg至50mg的范围内。
[0088]
在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约50mg至200mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约50mg至180mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约50mg至160mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约50mg至140mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约50mg至120mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约50mg至100mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约50mg至80mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约50mg至60mg的范围内。
[0089]
在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约60mg至200mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约60mg至180mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约60mg至160mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约60mg至140mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约60mg至120mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约60mg至100mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约60mg至80mg的范围内。
[0090]
在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约70mg至200mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约70mg至180mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约70mg至160mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约70mg至140mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约70mg至120mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约70mg至100mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约70mg至80mg的范围内。
[0091]
在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约80mg至200mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约80mg至180mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约80mg至160mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约80mg至140mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约80mg至120mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约80mg至100mg的范围内。
[0092]
在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约100mg至200mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约100mg至180mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约100mg至160mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约100mg至140mg的范围内。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量在约100mg至120mg的范围内。
[0093]
在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约40mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约50mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约60mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约70mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约80mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约90mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约100mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约110mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约120mg。在
一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约130mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约140mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约150mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约160mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约170mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约180mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约190mg。在一些实施方案中，施用的resmetirom的剂量是约200mg。
[0094]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom每天一次被施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom每天两次被施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom每天三次被施用。
[0095]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom时间接近地被施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀在resmetirom之前被施用。在一些实施方案中，resmetirom在瑞舒伐他汀之前被施用。
[0096]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom同时被施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom作为不同的(separate)组合物同时被施用。
[0097]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom以单一组合物被施用。
[0098]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom单独地被施用。
[0099]
在一些实施方案中，当同时被施用时，实现了瑞舒伐他汀和resmetirom的有效暴露。不希望被理论束缚，因为resmetirom和瑞舒伐他汀都是bcrp和ostαβ的底物-两者都是集中在肠道中的药物转运蛋白，同时施用两种药物可能增加彼此在肠道中的暴露，因为它们彼此竞争bcrp和ostαβ。因此，瑞舒伐他汀可以以低于目前处方的剂量被施用，从而减少或消除高剂量瑞舒伐他汀的副作用(例如，肌病)。
[0100]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom在一天的早晨被施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom在一天的晚上被施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和resmetirom在睡前被施用。
[0101]
本公开内容的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径被施用至受试者，无论是全身性地/外周地还是局部地(即，在期望的作用的部位处)。在一些实施方案中，本公开内容的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以注射至肝。
[0102]
施用途径包括但不限于：口服(例如，通过摄入)；含服；舌下的；透皮的(包括例如通过贴剂、膏药等)；经黏膜的(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内的(例如，通过鼻喷雾)；眼用的(例如，通过滴眼液)；肺的(例如，通过使用例如经由气溶胶、例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠的(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道的(例如，通过子宫托)；肠胃外的，例如通过注射，包括皮下的、皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的和胸骨内的；通过植入储库(depot)或储器，例如，皮下地或肌内地。
[0103]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和/或resmetirom被口服施用。
[0104]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和/或resmetirom静脉内被施用。
[0105]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀和/或resmetirom通过直接注射被施用。
[0106]
本文描述的联合疗法也可以用于预防肝疾病或紊乱和/或血脂疾病或紊乱。
[0107]
药物组合物
[0108]
在一些方面中，本公开内容提供了包含本公开内容的一种或更多种化合物作为活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，该药物组合物包含瑞舒伐他汀和resmetirom，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0109]
可以按照通常已知的方式，例如借助于常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制备(dragee-making)、粉碎、乳化、包封、包埋或冻干工艺来制造本公开内容的药物组合物。可以使用一种或更多种药学上可接受的载体按照常规的方式来配制药物组合物，该一种或更多种药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制品的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制剂取决于所选择的施用途径。
[0110]
本公开内容的化合物可以以诸如片剂、胶囊(其中每种包括持续释放或定时释放制剂)、胶囊中的粉末、丸剂、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆和乳液的形式被配制用于口服施用。本公开内容的化合物也可以被配制用于静脉内(推注或融合)、腹膜内、局部、皮下、肌内或透皮(例如，贴剂)施用，所有这些都使用制药领域普通技术人员熟知的形式。
[0111]
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被包封在明胶胶囊中或压缩成片剂。出于口服治疗施用的目的，活性化合物可以与赋形剂一起被并入并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物还可以使用流体载体来制备以用作漱口水，其中流体载体中的化合物被口服施加，并且被漱口(swish)和吐出或吞咽。可以包含药学上相容的粘结剂(binding agent)和/或辅料材料(adjuvant material)作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂及类似物可以包含任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘结剂(binder)诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖；崩解剂诸如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或硬脂酸盐(sterotes)；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂(orange flavoring)。
[0112]
对于通过吸入施用，化合物以气溶胶喷雾的形式从加压容器或分配器递送，该加压容器或分配器容纳合适的推进剂例如气体诸如二氧化碳，或喷雾器。
[0113]
本公开内容的制剂可以呈包含含水媒介物的水溶液的形式。含水媒介物组分可以包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自由以下组成的组的赋形剂：增溶剂、螯合剂、防腐剂、张力剂、粘度/悬浮剂、缓冲剂和ph调节剂及其混合物。
[0114]
适合于可注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(在水可溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophor el
tm
(basf,parsippany,n.j.)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应该是达到存在易注射性的程度的流体。它在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须被保存抵抗微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇及类似物)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。例如，通过使用包衣诸如卵磷脂、通过在分散体的情况下维持所需要的粒度以及通过使用表面活性剂，可以维持合适的流动性。可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞及类似物来实现阻止微生物的作用。在许多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇诸如甘露糖
醇、山梨糖醇、氯化钠。通过在组合物中包含延迟吸收的剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
[0115]
无菌可注射溶液可以通过将活性化合物以所需量并入适当溶剂(根据需要具有上文列举的一种成分或多种成分的组合)中，随后过滤灭菌来制备。通常，分散体通过将活性化合物并入到无菌媒介物中来制备，无菌媒介物包含碱性分散介质和来自上文列举的那些的所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻-干燥，真空干燥和冷冻干燥从其先前无菌-过滤的溶液中产生活性成分加上任何另外的期望成分的粉末。
[0116]
在一种实施方案中，活性化合物用药学上可接受的赋形剂制备，该赋形剂将保护化合物免于从体内快速消除，诸如控制释放制剂，包括植入物和微胶囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对本领域技术人员而言将是明显的。脂质体悬浮液(包括靶向具有病毒抗原单克隆抗体的感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的赋形剂。
[0117]
本公开内容的组合物可以合适的形式：用于口服使用(例如作为片剂、糖锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散的粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂)、用于局部使用(例如作为乳膏、软膏、凝胶或水性或油性的溶液或悬浮液)、用于通过吸入施用(例如作为细分的粉末或液体气溶胶)、用于通过吹入施用(例如作为细分的粉末)或用于肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或腹膜内施用的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
[0118]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀被配制成凝胶。
[0119]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀被配制成片剂。
[0120]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀被配制成丸剂。
[0121]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀被配制成胶囊。
[0122]
在一些实施方案中，瑞舒伐他汀被配制成溶液。
[0123]
在一些实施方案中，resmetirom被配制成凝胶。
[0124]
在一些实施方案中，resmetirom被配制成片剂。
[0125]
在一些实施方案中，resmetirom被配制成丸剂。
[0126]
在一些实施方案中，resmetirom被配制成胶囊。
[0127]
在一些实施方案中，resmetirom被配制成溶液。
[0128]
在一些实施方案中，药物组合物被配制成凝胶。
[0129]
在一些实施方案中，药物组合物被配制成片剂。
[0130]
在一些实施方案中，药物组合物被配制成丸剂。
[0131]
在一些实施方案中，药物组合物被配制成胶囊。
[0132]
在一些实施方案中，药物组合物被配制成溶液。
[0133]
定义
[0134]
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与由本公开内容所属领域中的普通技术人员通常理解相同的含义。本说明书中使用的术语仅意图描述特定的实施方案，并且不意图限制本发明的范围。
[0135]
在提供值的范围的情况下，应当理解该范围包括该范围的两个端点，以及所有中间值。
[0136]
以下术语用于描述本公开内容。在本文没有具体地定义术语的情况下，该术语由在上下文中应用该术语来描述本发明的普通技术人员赋予本领域公认的含义。
[0137]
如本文使用的，“瑞舒伐他汀”指的是(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3r,5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(即，)，或双[(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3r,5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(即，)，或其任何其他药学上可接受的盐。
[0138]
如本文使用的，“resmetirom”指的是mgl-3196或2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(即，)，或其任何药学上可接受的盐。
[0139]
除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求中使用的冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“超纯形式(an ultrapure form)”意指一种超纯形式或多于一种超纯形式。
[0140]
如本文在说明书和权利要求中使用的短语“和/或”应当理解为意指“任一者或两者”。除了由“和/或”子句具体标识的要素之外，还可以任选地存在其他要素。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言诸如“包括(comprising)”结合使用时，对“a和/或b”的提及在一种实施方案中可以仅指a(任选地包括除b以外的要素)；在另一种实施方案中可以仅指b(任选地包括除a以外的要素)；在又一种实施方案中可以指a和b两者(任选地包括其他要素)。
[0141]
除非另外明确指出，否则术语“约(approximately)”和“约(about)”是同义的。在一些实施方案中，“约(approximately)”和“约(about)”指的是所叙述的量、值、剂量或持续时间
±
10％、
±
8％、
±
6％、
±
5％、
±
4％、
±
2％、
±
1％或
±
0.5％。在一些实施方案中，“约(approximately)”和“约(about)”指的是所列的量、值、剂量或持续时间
±
5％。在一些实施方案中，“约(approximately)”和“约(about)”指的是所列的量、值、剂量或持续时间
±
2％。
在一些实施方案中，“约(approximately)”和“约(about)”指的是所列的量、值、剂量或持续时间
±
1％。
[0142]
如本文在说明书和权利要求中使用的，“或”应当理解为具有与如上文定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或”或“和/或”应当解释为是包括性的，即，包括多个要素或要素列表中的至少一个但也包括多于一个，并且任选地包括另外的未列出的项目。只有明确指出相反情况的术语，诸如
“……
中的仅一个/种”或
“……
中的恰好一个/种”，或在权利要求中使用时的“由
……
组成”，将指的是包括多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般来说，如本文使用的术语“或”应当仅解释为当前面有排他性术语诸如
“……
中的任一个/种”、
“……
中的一个/种”、
“……
中的仅一个/种”或
“……
中的恰好一个/种”时，指示排他性替代物(即，“一个或另一个但不是两者”)。
[0143]
术语“联合疗法”可以指同时施用(同时施用两种或更多种治疗剂)和时间接近地施用两者，只要治疗剂在一定程度上同时存在于患者体内，优选地以有效量存在。
[0144]
术语“有效”可以意指但绝不限于活性药物成分的量/剂量，当在其预期用途的情况下使用时，该活性药物成分的量/剂量实现或足以预防、抑制发生、改善、延迟或治疗(在某种程度上减轻症状，优选地全部症状)需要这样的治疗或接受这样的治疗的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的症状。术语“有效”包含所有其他有效量或有效浓度术语，例如“有效量/剂量”、“药学有效量/剂量”或“治疗有效量/剂量”，它们在本技术中以其他方式描述或使用。
[0145]
有效量取决于年龄、体重、性别、既往患者病史或家族病史、疾病的类型和严重程度、使用的组合物、施用途径、治疗阶段、被治疗的哺乳动物的类型、所考虑的特定哺乳动物的身体特性、同时用药以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。确切的量可以通过本领域技术人员使用已知技术，根据临床数据和医疗经验而是可确定的(参见，例如，lieberman,pharmaceutical dosage forms(第1-3卷,1992)；lloyd,the art,science and technology of pharmaceutical compounding(1999)；pickar,dosage calculations(1999)；和remington:the science and practice of pharmacy,第20版,2003,gennaro,编辑,lippincott,williams&wilkins)。
[0146]
如本文使用的，术语“药学上可接受的”指的是在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
[0147]
如本文使用的术语“药学上可接受的赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的赋形剂，该赋形剂通常是安全的、无毒的并且不是在生物学上或其他方面不合意的，并且包括对于兽医用途和人类药物用途可接受的赋形剂。如在本说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
[0148]
如本文使用的，术语“预防(preventing)”或“预防(prevent)”描述减少或消除疾病、状况或紊乱的症状或并发症的发作。
[0149]
如本文使用的，术语“盐”是药学上可接受的盐，并且可以包括酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐。也可以在阳离子和化合物上的带负电荷的基团之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，
诸如四甲基铵离子。一些合适的被取代的铵离子的实例是衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸诸如赖氨酸和精氨酸。盐也可以包含季氮原子。
[0150]
如本文使用的，术语“受试者”与术语“有相应需要的受试者”可互换，这两者均指患有疾病或紊乱或具有增加的发展疾病或紊乱的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人类或适当的非人类哺乳动物，诸如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。在一种实施方案中，哺乳动物是人类。有相应需要的受试者可以是先前已经被诊断或鉴定为具有本文公开的疾病或紊乱的受试者。有相应需要的受试者也可以是患有本文公开的疾病或紊乱的受试者。可选择地，有相应需要的受试者可以是相对于一般人群具有增加的发展这样的疾病或紊乱的风险的受试者(即，相对于一般人群易于发展这样的紊乱的受试者)。有相应需要的受试者可以患有本文公开的难治性或耐药性疾病或紊乱(即，本文公开的对治疗没有反应或尚未反应的疾病或紊乱)。受试者可能在治疗开始时是耐药的，或可能在治疗期间变成耐药的。在一些实施方案中，有相应需要的受试者接受了用于本文公开的疾病或紊乱的所有已知的有效的疗法，但均失败。在一些实施方案中，有相应需要的受试者接受至少一种先前的疗法。
[0151]
如本文使用的，“时间接近”意指一种治疗剂的施用发生在另一种治疗剂的施用之前或之后的时间段内，使得一种治疗剂的治疗效果与另一种治疗剂的治疗效果重叠。在一些实施方案中，一种治疗剂的治疗效果与另一种治疗剂的治疗效果完全重叠。在一些实施方案中，“时间接近”意指一种治疗剂的施用发生在另一种治疗剂的施用之前或之后的时间段内，使得一种治疗剂和另一种治疗剂之间存在协同效应。“时间接近”可以根据多种因素变化，包括但不限于待施用治疗剂的受试者的年龄、性别、体重、遗传背景、医学状况、紊乱、病史和治疗史；待治疗或改善的疾病、紊乱或状况；待实现的治疗结果；治疗剂的剂量、给药频率和给药持续时间；治疗剂的药代动力学和药效动力学；以及施用治疗剂的途径。在一些实施方案中，“时间接近”意指在15分钟内、30分钟内或1小时内。在一些实施方案中，一种治疗剂的多次施用可以与另一种治疗剂的单次施用时间接近地发生。在一些实施方案中，时间接近可以在治疗周期期间或在给药方案内改变。在一些实施方案中，两种治疗剂时间接近地被施用，使得对两种治疗剂的最大胃肠暴露和全身暴露发生在约相同的时间。
[0152]
应当理解，对“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的提及包括状况或紊乱的确定的症状的减轻。因此，状态、紊乱或状况的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)延迟在可能罹患所述状态、紊乱或状况但尚未经历或表现所述状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状的人类中发展的所述状态、紊乱或状况的临床症状的出现，(2)抑制所述状态、紊乱或状况，即，阻止或减少疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)缓解或减弱疾病，即，引起所述状态、紊乱或状况或其临床或亚临床症状的至少一种的消退。
实施例
[0153]
实施例1.resmetirom对瑞舒伐他汀的血浆水平的影响
[0154]
在resmetirom和瑞舒伐他汀之间进行的临床药物-药物相互作用(ddi)研究中，未观察到可能与伴随他汀类药物给药相关的诸如肝酶或肌酸激酶(ck)升高的安全性问题。发
现200mg的resmetirom增加瑞舒伐他汀水平的最小的作用(＜2倍)。基于这些结果和体外/体内预测，根据resmetirom的剂量，resmetirom对他汀类药物药代动力学(pk)的潜在影响在表1中示出。
[0155]
表1.通过resmetirom剂量和假设的高的肝:血比，对于瑞舒伐他汀的auc增加的总结性预测
[0156][0157]
在这项研究中，选择低剂量的瑞舒伐他汀(10mg，最高上市剂量为40mg)以最大限度地降低剂量相关副作用的可能性，但是也高于最低剂量，以便允许更好地描述其血浆浓度的终末消除期；并且选择resmetirom剂量(200mg)是因为较高的剂量将更充分地测试药物-药物相互作用的可能性。
[0158]
表2.在存在和不存在200mg/天mgl 3196的情况下，单剂量的10mg瑞舒伐他汀之后健康受试者的瑞舒伐他汀的pk参数的总结
[0159][0160]
表3.在存在或不存在mgl 3196的情况下，健康受试者的瑞舒伐他汀的结果的总结
[0161][0162]
具有mgl-3196与不具有mgl-3196的瑞舒伐他汀几何平均值的％比率
[0163]bci90％下限-90％置信区间的下限水平
[0164]
ci90％上限-90％置信区间的上限水平
[0165]
结果指示，mgl-3196200mg/天持续9个连续日增加单剂量瑞舒伐他汀的auc
inf
↑
182.4％(90％ci：161.4％至206.15％)，并且显示出略微降低n-去甲基瑞舒伐他汀的auc
inf
相对于瑞舒伐他汀的auc
inf
的几何平均值比率。
[0166]
实施例2.在hefh患者中的mgl-3196
[0167]
在116名确诊为杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)的患者中进行了2期临床试
验。主要终点是与安慰剂相比ldl-c的降低，并且次要终点包括对另外的脂质和脂蛋白的影响。
[0168]
mgl-3196-06(nct03038022)是一项在未达到最大耐受他汀类药物的ldl-c目标的hefh患者中的12周的多中心的、随机的、双盲的、安慰剂-对照的试验。除了他们的ldl-c降低方案之外，患者接受mgl-3196100mg或安慰剂，每天一次，持续12周(以2:1的比)。
[0169]
约75％的患者服用高强度他汀类药物(阿托伐他汀(也被称为“atorva”)80mg；瑞舒伐他汀(也被称为“rosuva”)20mg/40mg)；25.9％的患者未服用他汀类药物剂量或服用中等他汀类药物剂量(高达40mg atorva)。
[0170]
与安慰剂相比，mgl-3196治疗的患者实现了(p《0.0001)ldl-c降低(参见，例如，图2和图3)。在不耐受高强度他汀类药物剂量的mgl-3196治疗的患者的预先指定的组中，与安慰剂相比，ldl-c降低达到28.5％。
[0171]
还观察到载脂蛋白b(apob)(-18％-29％)、甘油三酯(tg)(-25％-31％)、载脂蛋白ciii(apo ciii)(-22％)和脂蛋白(a)(lp(a))(-26％-33％)降低(p《0.0001)(参见，例如，图4-图6)。
[0172]
mgl-3196在统计学上显著降低患有hefh的患者的ldl-c和其他致动脉粥样硬化脂质，并且在不耐受高强度他汀类药物的患者中有效。mgl-3196降低多种致动脉粥样硬化脂质的作用可能降低nafld/nash和轻度至重度他汀类药物不耐受患者的冠心病风险。
[0173]
实施例3.mgl-3196作为bcrp的底物
[0174]
mgl-3196不是p-gp的抑制剂，并且是bcrp的中度抑制剂。基于预测的肠壁bcrp相互作用(r＝33.5)，肠道bcrp抑制可能对药物相互作用有贡献。
[0175]
表4.ddi r-值评估
[0176][0177]
实施例4.mgl-3196作为ostαβ的底物
[0178]
mgl-3196作为人ostαβ介导的转运的潜在底物被测试。
[0179]
在10μm和100μm的mgl-3196，与ostαβ的对照细胞相比，在转运蛋白转染的细胞中观察到大于2倍的摄取差异(参见，例如，图7)。在1μm mgl-3196的最低浓度，摄取比是1.35。相比之下，在0.1μm、1μm和10μm测试的瑞舒伐他汀示出不大于2倍的摄取差异，在10μm观察到1.55的最大摄取比(参见，例如，图8)。因此，在本研究条件下，mgl-3196可以是人ostαβ的底物。探针底物示出足够的转运以满足由bioivt设定的控制标准。
[0180][0181]
等效物
[0182]
尽管本发明已经结合上文阐述的具体实施方案进行了描述，但是其许多替代方案、修改和其他变化对于本领域普通技术人员将是明显的。所有这样的替代方案、修改和变化都意图落入本发明的精神和范围内。

技术特征：
1.一种治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的方法，所述方法包括向所述受试者施用在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀和在约40mg至200mg的范围内的resmetirom。2.瑞舒伐他汀和resmetirom在制造用于治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的药物中的用途，其中瑞舒伐他汀在约1mg至40mg的范围内，并且resmetirom在约40mg至200mg的范围内。3.瑞舒伐他汀在制造用于治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的药物中的用途，其中：所述药物包括第一药物和与所述第一药物分离的第二药物；所述第一药物包含在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀；并且所述第二药物包含在约40mg至200mg的范围内的resmetirom。4.瑞舒伐他汀与resmetirom的联合疗法在制造用于治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的药物中的用途，其中瑞舒伐他汀在约1mg至40mg的范围内，并且resmetirom在约40mg至200mg的范围内。5.瑞舒伐他汀和resmetirom，用于在治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱的联合疗法中使用，其中所述方法包括向所述受试者施用在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀和在约40mg至200mg的范围内的resmetirom。6.瑞舒伐他汀，用于在与resmetirom的联合疗法中在治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱中使用，其中所述联合疗法包括向所述受试者施用在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀和在约40mg至200mg的范围内的resmetirom。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和resmetirom时间接近地被施用。8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和resmetirom同时被施用。9.根据权利要求1-6中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和resmetirom单独地被施用。10.根据权利要求8所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和resmetirom在单一组合物中。11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和resmetirom在不同的组合物中。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和resmetirom被口服施用。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和resmetirom每天被施用、每天两次被施用或每天三次被施用。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀以约2mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg或约12mg被施用。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和
resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀以约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或约110mg被施用。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀被配制成凝胶、片剂、丸剂或胶囊。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中resmetirom被配制成凝胶、片剂、丸剂或胶囊。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中所述肝紊乱是非酒精性脂肪性肝炎或脂肪肝病。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中所述血脂紊乱是高脂血症或高胆固醇血症。20.根据权利要求19所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中高胆固醇血症是杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)或纯合子型家族性高胆固醇血症(hofh)。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中所述受试者是人类。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中所述受试者具有心血管风险。23.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中所述受试者具有肝损害。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、用于使用的瑞舒伐他汀和resmetirom或用于使用的瑞舒伐他汀，其中所述受试者目前不被施用阿托伐他汀。25.一种药物组合物，所述药物组合物包含在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀、在约40mg至200mg的范围内的resmetirom和药学上可接受的赋形剂。26.一种药物组合物，所述药物组合物包含在约1mg至40mg的范围内的瑞舒伐他汀和药学上可接受的赋形剂，用于在与resmetirom的联合疗法中在治疗有相应需要的受试者的肝紊乱或血脂紊乱中使用，其中resmetirom以约40mg至200mg的范围被施用。

技术总结
本公开内容提供了用于治疗有相应需要的受试者的肝疾病或紊乱和/或血脂疾病或紊乱的联合疗法。具体地，联合疗法包括向有相应需要的受试者施用瑞舒伐他汀和resmetirom。的受试者施用瑞舒伐他汀和resmetirom。的受试者施用瑞舒伐他汀和resmetirom。


技术研发人员：丽贝卡
受保护的技术使用者：马德里加尔制药公司
技术研发日：2022.01.28
技术公布日：2023/10/7