一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成方法与流程

一种(s)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成方法
技术领域
1.本发明涉及了利奈唑胺和利伐沙班的共同手性中间体的合成，具体是一种(s)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成方法。


背景技术：

2.利奈唑胺（linezolid,式i）是pfizer公司研发的全球第一个噁唑烷酮类抗菌药物，商品名为斯沃（zyvox）。利伐沙班（rivaroxaban，式ii）是全球第一个高选择性直接抑制因子xa的口服抗凝药。两者都为重磅炸弹药物。
[0003][0004]
（s）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐是利奈唑胺和利伐沙班的共同手性中间体产品（如图虚线部分为（s）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸提供的片段），在本发明作出之前，现有的 （s）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成路线主要有五条：1.由wo2015/173664报道的以（s）-环氧氯丙烷为原料，通过与苯甲醛和氨水缩合生成(s)-1-氯-3-(亚苄基氨基)-丙-2-醇，再经盐酸水解脱保护生成（s）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐，收率61%。苯甲醛与氨直接缩合为三苯甲醛缩二胺，在酸性条件下形成2,4,5-三苯基咪唑啉盐酸盐，而且酸脱保护生成的苯甲醛会随产品一起结晶带入产品，产品纯度很难提升。
[0005][0006]
2.由us6362334报道的以（s）-环氧氯丙烷为原料，通过与二苯甲酰胺钾缩合生成2
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（（s）-3-氯-2-羟丙基）异二氢吲哚-1,3-二酮, 再经盐酸水解脱保护生成（s）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐。此反应脱保护生成的邻苯二甲酸和未发应完全的邻苯二甲酰亚胺钾带入产品。
[0007]
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》
实施例
[0019]
250ml三口反应瓶中投入12.03g环氧氯丙烷（0.13mol）和24ml乙醇搅拌溶清后加入二甲酰氨基钠18.55g(0.195mol)，开启加热，保温50~60℃反应14h，加入盐酸乙醇47.45g(30%,0.39mol)后升温至75℃继续搅拌反应6h。降温至50~60℃后减压浓缩至无液体滴下为止，向所得浓缩物中加入无水乙醇48ml，继续减压浓缩后加入48ml无水乙醇搅拌，加热至回流溶清，过滤掉固体后，将滤液在30min内冷却至0~5℃，保温2h，继续降温至-10℃~-15℃搅拌析晶6h。抽滤，用12ml冷冻乙醇淋洗滤饼后在50~55℃烘箱中真空干燥至恒重，得类白色固体1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐17.08g，收率：90%。[α]
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=-22.3
实施例
[0020]
250ml三口反应瓶中投入12.03g环氧氯丙烷（0.13mol）和24ml甲醇搅拌溶清后加入二甲酰氨基钠18.55g(0.195mol)，开启加热，保温50~60℃反应14h，加入盐酸乙醇47.45g(30%,0.39mol)后升温至65℃继续搅拌反应6h。降温至50~60℃后减压浓缩至无液体滴下为止，向所得浓缩物中加入无水乙醇48ml，继续减压浓缩后加入48ml无水乙醇搅拌，加热至回流溶清，过滤掉固体后，将滤液在30min内冷却至0~5℃，保温2h，继续降温至-10℃~-15℃搅拌析晶6h。抽滤，用12ml冷冻乙醇淋洗滤饼后在50~55℃烘箱中真空干燥至恒重，得类白色固体1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐15.19g，收率：80 %。[α]
20d
=-22.3
实施例
[0021]
250ml三口反应瓶中投入12.03g环氧氯丙烷（0.13mol）和24ml异丙醇搅拌溶清后加入二甲酰氨基钠18.55g(0.195mol)，开启加热，保温50~60℃反应14h，加入盐酸乙醇47.45g(30%,0.39mol)后升温至75℃继续搅拌反应6h。降温至50~60℃后减压浓缩至无液体滴下为止，向所得浓缩物中加入无水乙醇48ml，继续减压浓缩后加入48ml无水乙醇搅拌，加热至回流溶清，过滤掉固体后，将滤液在30min内冷却至0~5℃，保温2h，继续降温至-10℃~-15℃搅拌析晶6h。抽滤，用12ml冷冻乙醇淋洗滤饼后在50~55℃烘箱中真空干燥至恒重，得类白色固体1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐16.13g，收率：85%。[α]
20d
=-22.2
实施例
[0022]
250ml三口反应瓶中投入12.03g环氧氯丙烷（0.13mol）和24ml丁醇搅拌溶清后加入二甲酰氨基钠18.55g(0.195mol)，开启加热，保温50~60℃反应14h，加入盐酸乙醇47.45g(30%,0.39mol)后升温至75℃继续搅拌反应6h。降温至50~60℃后减压浓缩至无液体滴下为止，向所得浓缩物中加入无水乙醇48ml，继续减压浓缩后加入48ml无水乙醇搅拌，加热至回流溶清，过滤掉固体后，将滤液在30min内冷却至0~5℃，保温2h，继续降温至-10℃~-15℃搅拌析晶6h。抽滤，用12ml冷冻乙醇淋洗滤饼后在50~55℃烘箱中真空干燥至恒重，得类白色固体1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐16.32g，收率：86%。[α]
20d
=-22.3
实施例
[0023]
250ml三口反应瓶中投入12.03g环氧氯丙烷（0.13mol）和24ml 乙醇搅拌溶清后加入二甲酰氨基钠18.55g(0.195mol)，开启加热，保温50~60℃反应14h，加入盐酸乙醇47.45g(30%,0.39mol)后升温至75℃继续搅拌反应6h。降温至50~60℃后减压浓缩至无液体滴下为止，向所得浓缩物中加入甲醇48ml，继续减压浓缩后加入48ml甲醇搅拌，加热至回流溶清，过滤掉固体后，将滤液在30min内冷却至0~5℃，保温2h，继续降温至-10℃~-15℃搅拌析晶6h。抽滤，用12ml冷冻甲醇淋洗滤饼后在50~55℃烘箱中真空干燥至恒重，得类白色固体1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐15.59g，收率：87.4%，纯度大于98%。[α]
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=-22.3
实施例
[0024]
250ml三口反应瓶中投入12.03g环氧氯丙烷（0.13mol）和24ml 乙醇搅拌溶清后加入二甲酰氨基钠18.55g(0.195mol)，开启加热，保温50~60℃反应14h，加入盐酸乙醇47.45g(30%,0.39mol)后升温至75℃继续搅拌反应6h。降温至50~60℃后减压浓缩至无液体滴下为止，向所得浓缩物中加入异丙醇48ml，继续减压浓缩后加入48ml异丙醇搅拌，加热至回流溶清，过滤掉固体后，将滤液在30min内冷却至0~5℃，保温2h，继续降温至-10℃~-15℃搅拌析晶6h。抽滤，用12ml冷冻异丙醇淋洗滤饼后在50~55℃烘箱中真空干燥至恒重，得类白色固体1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐16.98g，收率：89.5%。[α]
20d
=-22.4
实施例
[0025]
250ml三口反应瓶中投入12.03g环氧氯丙烷（0.13mol）和24ml 乙醇搅拌溶清后加入二甲酰氨基钠18.55g(0.195mol)，开启加热，保温50~60℃反应14h，加入盐酸甲醇47.45g
(30%,0.39mol)后升温至75℃继续搅拌反应6h。降温至50~60℃后减压浓缩至无液体滴下为止，向所得浓缩物中加入无水甲醇48ml，继续减压浓缩后加入48ml无水甲醇搅拌，加热至回流溶清，过滤掉固体后，将滤液在30min内冷却至0~5℃，保温2h，继续降温至-10℃~-15℃搅拌析晶6h。抽滤，用12ml冷冻乙醇醇淋洗滤饼后在50~55℃烘箱中真空干燥至恒重，得类白色固体1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐16.63g，收率：87.6%。[α]
20d
=-22.3
实施例
[0026]
250ml三口反应瓶中投入12.03g环氧氯丙烷（0.13mol）和24ml 乙醇搅拌溶清后加入二甲酰氨基钠18.55g(0.195mol)，开启加热，保温50~60℃反应14h，加入盐酸38.47g(37%,0.39mol)后升温至75℃继续搅拌反应6h。降温至50~60℃后减压浓缩至无液体滴下为止，向所得浓缩物中加入无水乙醇48ml，继续减压浓缩后加入48ml无水乙醇搅拌，加热至回流溶清，过滤掉固体后，将滤液在30min内冷却至0~5℃，保温2h，继续降温至-10℃~-15℃搅拌析晶6h。抽滤，用12ml冷冻乙醇醇淋洗滤饼后在50~55℃烘箱中真空干燥至恒重，得类白色固体1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐16.10g，收率：84.8%。[α]
20d
=-22.4。

技术特征：
1.一种(s)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步：将（s）-环氧氯丙烷溶于有机溶剂，加入二甲酰氨基钠，加热反应；第二步：向第一步的反应液中加入无机酸继续搅拌反应；第三步：将第二步的反应液减压浓缩至干，加入析晶溶剂搅拌，加热至回流，抽滤，滤液于低温下保温，继续降温搅拌析晶，得1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第一步中有机溶剂为c1~c4醇中的一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第一步中（s）-环氧氯丙烷和二甲酰氨基钠投料物质的量比为1:1.0~2.0。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第一步中反应温度为50~60℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第二步中的无机酸为浓盐酸、盐酸乙醇、盐酸甲醇中的一种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第二步中反应温度为50~60℃。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第三步中析晶溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第三步中将滤液30分钟内将至0-5℃，保温2h。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第三步中继续降温搅拌析晶温度为-15~-10℃，析晶时长为6h。

技术总结
本发明提供了一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的制备方法，将（S）-环氧氯丙烷溶于有机溶剂，加入二甲酰氨基钠，加热反应，反应液中加入无机酸继续搅拌反应，最后加入析晶溶剂搅拌，加热至回流，抽滤，滤液于低温下搅拌析晶，得1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐，该方法工艺合理、条件温和、操作简便、反应收率高的(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成方法。丙醇盐酸盐的合成方法。


技术研发人员：郝宪宵 刘彦斌
受保护的技术使用者：迪嘉药业集团股份有限公司
技术研发日：2023.05.31
技术公布日：2023/9/23