甲磺酸普依司他I晶型及其制备方法和用途与流程

(4-吗啉基)-9h-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-n-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐i晶型。
8.本发明通过国际上公认的x-射线粉末衍射法(xrpd)来研究和表征2-[[[2-(4-氨基苯基)-9-甲基-6-(4-吗啉基)-9h-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-n-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐i晶型。
[0009]
本发明首先提供了一种甲磺酸普依司他i晶型，其结构式如下：
[0010][0011]
其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性极佳的特征衍射峰：10.05
±
0.2
°
，18.72
±
0.2
°
，22.17
±
0.2
°
，24.71
±
0.2
°
。
[0012]
优选的，上述甲磺酸普依司他i晶型，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性次之的特征衍射峰：10.05
±
0.2
°
，13.15
±
0.2
°
，16.55
±
0.2
°
，18.72
±
0.2
°
，22.17
±
0.2
°
，24.71
±
0.2。
[0013]
更优选的，上述甲磺酸普依司他i晶型，其xrpd图谱解析数据如下所示：
[0014]
编号2θ角(
°
)相对强度(％)编号2θ角(
°
)相对强度(％)16.144113.46518.729541.44210.054263.33622.1779100.00313.155534.98724.714057.04416.556138.26
ꢀꢀꢀ
。
[0015]
本发明还提供了上述甲磺酸普依司他i晶型的制备方法，其包括以下步骤：将2-[[[2-(4-氨基苯基)-9-甲基-6-(4-吗啉基)-9h-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-n-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐溶于有机溶剂中，搅拌反应，经固液分离、洗涤和干燥，得甲磺酸普依司他i晶型；所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、95％乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷、水、丙酮、n,n-二甲基酰胺、1,4-二氧六环中的至少一种。
[0016]
优选的，上述甲磺酸普依司他i晶型的制备方法中，所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。
[0017]
其中，上述甲磺酸普依司他i晶型的制备方法中，所述有机溶剂的用量为8～25ml/g2-[[[2-(4-氨基苯基)-9-甲基-6-(4-吗啉基)-9h-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-n-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐。
[0018]
优选的，上述甲磺酸普依司他i晶型的制备方法中，所述有机溶剂的用量为20ml/g2-[[[2-(4-氨基苯基)-9-甲基-6-(4-吗啉基)-9h-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-n-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐。
[0019]
其中，上述甲磺酸普依司他i晶型的制备方法中，所述搅拌反应的温度为0～30℃。
[0020]
优选的，上述甲磺酸普依司他i晶型的制备方法中，所述搅拌反应的温度为室温。
[0021]
其中，上述甲磺酸普依司他i晶型的制备方法中，所述搅拌反应的时间为3h
±
10min。
[0022]
其中，上述甲磺酸普依司他i晶型的制备方法中，所述干燥为35～50℃真空干燥。
[0023]
本发明还提供了一种药物组合物，其以上述甲磺酸普依司他i晶型，或上述方法制备所得甲磺酸普依司他i晶型，为活性成分，辅以药学上可接受的载体。
[0024]
本发明还提供了上述甲磺酸普依司他i晶型，或上述方法制备所得甲磺酸普依司他i晶型，或上述药物组合物，在制备防治hdac i/iib相关疾病的药物中的用途。
[0025]
其中，上述用途中，所述hdac i/iib相关疾病为血液系统肿瘤。
[0026]
优选的，上述用途中，所述血液系统肿瘤为复发或难治性的b细胞相关肿瘤或t细胞相关肿瘤。
[0027]
更优选的，上述用途中，所述b细胞相关肿瘤为b细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤或b细胞急性白血病，所述t细胞相关肿瘤为t细胞淋巴瘤、t细胞急性白血病。
[0028]
本发明的有益效果：
[0029]
本发明提供了2-[[[2-(4-氨基苯基)-9-甲基-6-(4-吗啉基)-9h-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-n-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐i晶型，其能够作为hdac i/iib抑制剂，在为治疗与之相关的疾病，如复发或难治性的以b细胞相关肿瘤为主的血液系统肿瘤、多发性骨髓瘤、晚期实体瘤等提供了新的选择。
附图说明
[0030]
图1为甲磺酸普依司他i晶型的xrpd图谱。
具体实施方式
[0031]
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但并不因此将本发明保护范围限制在所述的实施例范围之中。
[0032]
仪器：高效液相色谱仪：安捷伦1260；电子天平：赛多利斯bsa224-cw；真空干燥箱：上海博迅医疗生物仪器股份有限公司blfxb020。
[0033]
化合物2-[[[2-(4-氨基苯基)-9-甲基-6-(4-吗啉基)-9h-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-n-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐：
[0034]
实施例1
[0035]
将化合物(500mg，1.83mmol)加入到10ml甲醇中，20℃搅拌3h
±
10min。反应完成后过滤，于50℃减压真空干燥12h，得白色固体417mg，收率83.4％。
[0036]
实施例2
[0037]
将化合物(500mg，1.83mmol)加入到10ml无水乙醇中，20℃搅拌3h
±
10min。反应完成后过滤，于50℃减压真空干燥12h，得白色固体455mg，收率91.0％。
[0038]
实施例3
[0039]
将化合物(500mg，1.83mmol)加入到10ml二氯甲烷中，20℃搅拌3h
±
10min。反应完成后过滤，于50℃减压真空干燥12h，得白色固体443mg，收率90.4％。
[0040]
实施例4
[0041]
将化合物(500mg，1.83mmol)加入到10ml乙腈中，20℃搅拌3h
±
10min。反应完成后过滤，于50℃减压真空干燥12h，得白色固体457mg，收率91.4％。
[0042]
实施例5
[0043]
将化合物(500mg，1.83mmol)加入到10ml乙酸乙酯中，20℃搅拌3h
±
10min。反应完成后过滤，于50℃减压真空干燥12h，得白色固体461mg，收率92.2％。
[0044]
实施例6
[0045]
将化合物(500mg，1.83mmol)加入到10ml四氢呋喃中，20℃搅拌3h
±
10min。反应完成后过滤，于50℃减压真空干燥12h，得白色固体439mg，收率87.8％。
[0046]
实施例7
[0047]
将化合物(500mg，1.83mmol)加入到10ml甲基叔丁基醚中，20℃搅拌3h
±
10min。反应完成后过滤，于50℃减压真空干燥12h，得白色固体455mg，收率91.0％。
[0048]
稳定性效果试验
[0049]
考察条件包括：1)热降解：称取本发明方法制备而成的甲磺酸普依司他化合物晶体ⅰ约200mg作为供试品，置于60℃干燥箱中放置；2)光降解：取供试品约200mg，置于光照度为4500
±
500lx的环境中放置；3)高湿降解：取供试品约200mg，置于25℃且相对湿度为90％
±
5％的环境中放置。影响因素试验结果见表1。
[0050]
表1甲磺酸普依司他i晶型的稳定性结果
[0051]

技术特征：
1.甲磺酸普依司他i晶型，其特征在于：结构式如下：其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性极佳的特征衍射峰：10.05
±
0.2
°
，18.72
±
0.2
°
，22.17
±
0.2
°
，24.71
±
0.2
°
。2.根据权利要求1所述的甲磺酸普依司他i晶型，其特征在于：其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性次之的特征衍射峰：10.05
±
0.2
°
，13.15
±
0.2
°
，16.55
±
0.2
°
，18.72
±
0.2
°
，22.17
±
0.2
°
，24.71
±
0.2；优选的，其xrpd图谱解析数据如下所示：编号2θ角(
°
)相对强度(％)编号2θ角(
°
)相对强度(％)16.144113.46518.729541.44 210.054263.33622.1779100.00 313.155534.98724.714057.04416.556138.26。3.甲磺酸普依司他i晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将2-[[[2-(4-氨基苯基)-9-甲基-6-(4-吗啉基)-9h-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-n-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐溶于有机溶剂中，搅拌反应，经固液分离、洗涤和干燥，得甲磺酸普依司他i晶型；所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、95％乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷、水、丙酮、n,n-二甲基酰胺、1,4-二氧六环中的至少一种。4.根据权利要求3所述的甲磺酸普依司他i晶型的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。5.根据权利要求3或4所述的甲磺酸普依司他i晶型的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂的用量为8～25ml/g 2-[[[2-(4-氨基苯基)-9-甲基-6-(4-吗啉基)-9h-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-n-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐；优选为20ml/g。6.根据权利要求3所述的甲磺酸普依司他i晶型的制备方法，其特征在于：至少满足下列的的一项：所述搅拌反应的温度为0～30℃；优选为室温；所述搅拌反应的时间为3h
±
10min。7.根据权利要求3～6任一项所述的甲磺酸普依司他i晶型的制备方法，其特征在于：所述干燥为35～50℃真空干燥。8.药物组合物，其特征在于：以权利要求1或2所述，或权利要求3～7任一项制备所得甲磺酸普依司他i晶型，为活性成分，辅以药学上可接受的载体。9.权利要求1或2所述的甲磺酸普依司他i晶型，或权利要求3～7任一项制备所得甲磺
酸普依司他i晶型，或权利要求8所述的药物组合物，在制备防治hdac i/iib相关疾病的药物中的用途。10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述hdac i/iib相关疾病为血液系统肿瘤；优选的，所述血液系统肿瘤为b细胞相关肿瘤或t细胞相关肿瘤；更优选的，所述b细胞相关肿瘤为b细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤或b细胞急性白血病，所述t细胞相关肿瘤为t细胞淋巴瘤、t细胞急性白血病。

技术总结
本发明公开了一种甲磺酸普依司他I晶型及其制备方法和用途，属于化学医药技术领域。本发明提供了一种2-[[[2-(4-氨基苯基)-9-甲基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]甲氨基]-N-羟基-5-嘧啶甲酰胺甲磺酸盐I晶型，及其制备方法和用途。本发明通过研究该化合物的I晶型，为剂型研究提供了支持，从而更有效的预防/治疗组蛋白去乙酰化酶抑制剂相关性疾病，满足不同的临床用药需求。的临床用药需求。的临床用药需求。


技术研发人员：陈宇豪 胡俊锋 陈德胜 张思宇
受保护的技术使用者：成都赜灵生物医药科技有限公司
技术研发日：2023.07.26
技术公布日：2023/10/15