用于生产鼻腔冲洗剂的抗感染剂型的制作方法

1.本公开涉及用于人类鼻部的局部治疗和/或用于生产鼻腔冲洗剂的水溶性或可与水混溶的剂型，其包含至少一种抗感染药物成分。此外，本公开还涉及包含所述剂型的单剂量一次性容器、所述剂型用于生产鼻腔冲洗剂的用途、以及包含至少一种抗感染药物成分的鼻腔冲洗剂。
2.发明背景
3.传染病是重大的医疗、经济和社会政治挑战。最近的例子是由sars-cov-2病毒引起的呼吸道疾病covid-19(“新冠”)，到目前为止，该疾病已经在全世界范围内夺走了数百万人的生命，并使整个经济区瘫痪了数个月。在世界范围内，人们正在全力寻找治疗这种高传染性疾病的新药。然而，目前还不清楚何时能够获得可以有效控制或对抗sars-cov-2病毒传播的药物。此外，目前还不清楚谁将首先获得这类药物，这些药物通常是非常精心开发的，因此非常昂贵。
4.鉴于上述情况，需要简单、安全和有效的解决方案，以防止传染病(如covid-19)的感染，以及对已经感染的患者进行治疗。


技术实现要素：

5.本发明的任务是提供剂型，其能有效地保护健康的人免受传染病例如呼吸道疾病covid-19的感染，并能在感染的初始阶段就减少已经感染的患者的病菌量以达到可能避免严重病程的效果。
6.根据本发明，上述任务通过独立权利要求的特征得到了解决。本发明的有利实施方案在从属权利要求中指出。特别地，本发明涉及单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，单剂量一次性容器，单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型用于生产鼻腔冲洗剂的用途，以及多剂量剂型，所述剂型典型地为鼻腔喷雾剂、鼻腔凝胶剂、鼻腔滴剂、溶液或颗粒剂的形式。
7.根据本发明的剂型不仅具有提供对各种感染的有效保护的潜力，而且生产和操作简单，价格低廉，并基于使用在其他医疗适应症中已经被认定为可容忍的药物成分，因此可以视为该剂型对患者足够安全。此外，可以设想根据本发明的剂型在不久的将来可以提供给广大民众(也包括较贫穷国家的民众)。发明人的出发点在于病菌，如sars-cov-2病毒不是通过咽喉而是主要通过鼻黏膜进入肺部。根据本发明的剂型正是在这一入口处发挥作用，并作为一种入口防护，试图使人类鼻部，特别是鼻腔、鼻甲和鼻旁窦(包括额窦、上颌窦和蝶窦以及筛窦)中的病菌失去作用。这特别地通过使用根据本发明的抗感染鼻腔冲洗剂来实现，因为其充分地冲洗了正是病菌严重侵袭区域的鼻黏膜。与传统的治疗方法(如传统的鼻腔冲洗剂)相比，化学和机械效力的结合可导致更有效地对抗鼻部中的病菌。根据本发明的单剂量剂型可以很容易地和使用者友好地转换成相应的递送剂型(鼻腔冲洗剂)，这导致了非常好的依从性。根据本发明的单剂量剂型具有这样的药物成分浓度：仅通过添加自来水就可以生产出根据本发明的抗感染鼻腔冲洗剂，其对使用者来说是生理上可容忍且无害的，但同时也能有效地对抗鼻部中的病菌负荷。发明人特别注重在以下两方面取得平衡：
一方面是对使用者的生理容忍度和无害性，另一方面是对鼻部中的相关病菌有足够的效力。在对本发明进行更详细描述的过程中，这些和其他的优点对技术人员来说是显而易见的。
8.根据一个方面，提出了用于人类鼻部的局部治疗的水溶性或可与水混溶的剂型，其包含至少一种抗感染药物成分。优选地，该剂型是单剂量的。
9.根据另一个方面，提出了适用于生产鼻腔冲洗剂的水溶性或可与水混溶的剂型，其包含至少一种抗感染药物成分。优选地，该剂型是单剂量的。
10.根据另一个方面，提出了水溶性或可与水混溶的剂型用于生产鼻腔冲洗剂的用途，其中鼻腔冲洗剂优选为等渗、略高渗或高渗的水溶液或水-有机溶液的形式。优选地，该剂型是单剂量的。
11.根据另一个方面，提出了水溶性或可与水混溶的剂型在用于将液体引入人类鼻部的装置中的用途，优选在鼻腔冲洗器中。优选地，该剂型是单剂量的。
12.根据另一个方面，提出了包含单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型的单剂量一次性容器，其优选选自袋、安瓿、包和注射器。
13.根据另一个方面，提出了包含至少一种抗感染药物成分的鼻腔冲洗剂。
14.根据另一个方面，提出了包含至少一种抗感染药物成分的多剂量剂型，其中抗感染药物成分的摩尔质量为75g/mol至750g/mol。
15.根据另一个方面，提出了试剂盒，其包含以下组分中的至少两种：
[0016]-根据本发明的用于生产鼻腔冲洗剂的水溶性或可与水混溶的剂型；
[0017]-根据本发明的用于生产鼻腔冲洗剂的多剂量剂型；
[0018]-根据本发明的用于生产漱口水的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型；
[0019]-(常规)漱口水；和/或
[0020]-用于将液体递送剂型引入鼻部的装置，优选鼻腔冲洗器。
[0021]
本发明的其他特点和优点将在下面对剂型的优选实施方案的详细描述中介绍。
[0022]
详细描述
[0023]
即使在下文描述了优选的实施方案中，本发明的保护范围也不限于所示的实施方案，而是还包括类似的实施方案。
[0024]
在下文中，将更详细地列出本发明的各种实施方案。
[0025]
根据本发明的一个方面，提供了水溶性或可与水混溶的剂型。该剂型可以是单剂量的。该剂型可以包含至少一种抗感染药物成分，并可优选地用于人类鼻部的局部治疗。
[0026]
在本发明的背景下，剂型被理解为由药物成分和任选添加的赋形剂组成的制剂。有时有必要在使用前将剂型转化为适当的递送剂型(例如，由于稳定性问题，在使用前才将混悬剂的散剂中间体转化为混悬剂)。然而，由于不一定是这种情况，在本发明的上下文中，术语“递送剂型”也可与术语“剂型”同义使用。
[0027]
在本发明的背景下，单剂量剂型是指含有药物成分的剂型，其药物成分量(剂量)在规定的时间内对患者单次施用以达到预期的治疗效果。在本发明的背景下，水溶性剂型是指可溶解于水中(即“可溶于”水)的剂型，优选如欧洲药典所定义的在15℃至25℃下“易溶于”水或“极易溶于”水。当1g物质在15℃至25℃下溶解于10ml至30ml的水中时，该物质被认为是“可溶于”水的。相应地，如果在15℃至25℃下1g物质溶解于1ml至10ml的水中，则认
为该物质“易溶于”水，如果在15℃至25℃下1g物质溶解于少于1ml的水中，则认为该物质“极易溶于”水。在本发明的背景下，可与水混溶的剂型是指与水混合时完全混合形成单一均相的剂型。
[0028]
根据本发明的单剂量剂型具有适用于生产鼻腔冲洗剂的性质。例如，根据本发明的剂型可以很好地和快速地溶解在水中，其含有抗感染药物成分(可能还有赋形剂)，其浓度优选使由此生产的鼻腔冲洗剂既符合生理学要求(例如等渗和/或略高渗且对黏膜无刺激)，又能充分有效地用于人类鼻部的局部治疗。下文将更详细地讨论对根据本发明的剂型的要求。
[0029]
根据本发明的单剂量剂型可以是固体、半固体或液体剂型。作为固体剂型，其可选自散剂、颗粒剂和片剂。作为半固体剂型，其可包括例如凝胶剂。作为液体剂型，其优选为水溶液、水-有机溶液或有机溶液的形式，特别优选高渗的。当存在时，这种溶液的有机组分可以选自醇类，特别地可以是乙醇、丙醇和/或甘油，特别优选甘油。优选地，水溶液、水-有机溶液或有机溶液是高渗的，即其渗透压比血浆高。
[0030]
特别优选地，根据本发明的剂型为固体剂型，特别地为颗粒剂或散剂。非常特别优选地，根据本发明的剂型为颗粒剂。与散剂或溶液相比，使用颗粒剂作为根据本发明的剂型具有各种优点。例如，根据本发明的颗粒剂比散剂具有更好的流变特性，因此其更容易填充或计量。此外，根据本发明的颗粒剂比散剂更容易使用，原因之一是颗粒剂的粉尘较少，在水介质中的溶解度较好，这可以导致更好的依从性。与溶液相比，根据本发明的颗粒剂的优点是其还可以将更不稳定的药物成分包装在剂型中，而不必使用额外的赋形剂(如防腐剂或光稳定剂)来保护已经溶解的药物成分不被分解。
[0031]
根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型包含至少一种抗感染药物成分。特别地，根据本发明的剂型可以包含一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种抗感染药物成分，优选一种或两种抗感染药物成分，特别优选两种抗感染药物成分。在当前情况下使用两种或多于两种药物成分的组合，其优点是所使用的每种药物成分都可以以较低的浓度使用，因为剂型的药效与所使用的药物成分的总浓度有关。根据药物成分的不同，较低的浓度可以大大有助于提高容忍度。这对非常敏感的鼻黏膜特别重要。然而，在组合药物成分时，必须确保它们之间有足够的相容性。基于广泛的实验，本技术的发明人成功地确定了抗感染药物成分(优选药物成分组合)在鼻部的相容性和有效性之间的细微平衡区域，并提供了有可能预防和/或有效对抗鼻部疾病的剂型。
[0032]
本技术意义上的药物成分是指在生产剂型(药物制剂)时作为药用有效(即药理活性)成分使用的物质。因此，药物成分是指剂型中导致其(如药理)有效性的成分。通常情况下，药物成分与一种或多于一种药用赋形剂一起被加工成剂型，但有时也不需要赋形剂。赋形剂是剂型中的非药理活性成分。赋形剂的实例包括防腐剂、填充剂、着色剂等。应该注意的是，同一种物质在不同剂型中可以被视为药物成分(即活性成分)或赋形剂(即非活性成分)。例如，氯己定在眼科药物和鼻科药物(如鼻喷剂)中作为防腐剂使用，因此是赋形剂。而在漱口水中氯己定是作为药物成分(即作为活性成分)使用的，其主要是为了杀死病菌。当本发明提到抗感染药物成分时，其是指所要求的剂型的(药理)活性成分，即作为其(药理)有效性(抗感染作用)的原因的成分。因此，本发明的抗感染药物成分是根据本发明的剂型的活性成分。
[0033]
在水溶性或可与水混溶的(并且通常为单剂量的)剂型中，特别地在颗粒剂中，至少一种抗感染药物成分的浓度(即根据本发明的剂型中使用的所有药物成分的总浓度)被调整为使由此生产的鼻腔冲洗剂是等渗、略高渗或高渗的。特别地，在根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型中，至少一种抗感染药物成分的浓度可以占单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型的总重量的0.5重量％至40重量％，优选0.8重量％至20重量％，特别优选1重量％至15重量％，以及非常特别优选3重量％至12重量％，或者非常特别优选0.5重量％至12重量％。
[0034]
水溶性或可与水混溶的(并且通常为单剂量的)剂型可包含至少一种赋形剂。如果存在，在根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型中，特别地在颗粒剂中，至少一种赋形剂的浓度(即根据本发明的剂型中使用的所有赋形剂的总浓度)可以占单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型的总重量的60重量％至99.5重量％，优选80重量％至99.2重量％，特别优选85重量％至99重量％，以及非常特别优选88重量％至97重量％，或者非常特别优选88重量％至99.5重量％。
[0035]
合适的赋形剂可以选自水、海水、氯化钠、矿物盐混合物、右旋泛醇、芝麻油、透明质酸、载体物质如纤维素衍生物(特别地羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、na-羧甲基纤维素(na-cmc))、糖醇(如甘露糖醇)、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、蔗糖、葡萄糖、掩味剂、及其组合。
[0036]
根据本发明的剂型中特别优选的赋形剂可以选自一种或多于一种纤维素衍生物(特别地羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、na-羧甲基纤维素(na-cmc))、糖醇(特别地甘露糖醇)、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、及其组合，特别地包括纤维素衍生物(特别地甲基纤维素)和/或甘露糖醇。纤维素衍生物(特别地甲基纤维素)与糖醇(特别地甘露糖醇)的组合使用被认为是特别有利的，特别是在它们与所使用的至少一种抗感染药物成分的相容性以及剂型在水中的溶解性方面。
[0037]
在本发明的背景下，抗感染药物成分是指作为所谓的抗微生物、特别地抗细菌、病毒、真菌和/或原生动物的抗感染剂使用并有效的化合物。
[0038]
根据本发明的剂型的抗感染药物成分可具有最高1000g/mol、优选75g/mol至750g/mol、特别优选100g/mol至600g/mol的摩尔质量，特别地300g/mol至600g/mol的摩尔质量。在优选的实施方案中，根据本发明的剂型的抗感染药物成分不具有肽键，因此不是氨基酸、多肽或蛋白质。在其他优选实施方案中，根据本发明的剂型的抗感染药物成分不基于金属(如银离子等)的抗感染作用，并且通常不是植物来源的。在这方面，应该注意的是，发明人优选侧重于作为预防和/或对抗人类鼻腔的病毒性和/或细菌性疾病的药物成分，比基本上植物来源的抗感染药所描述的具有更大的有效性潜力。
[0039]
根据本发明的剂型的抗感染药物成分可选自抗生素、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药物成分、防腐剂、及其组合。
[0040]
用于根据本发明的剂型的优选抗生素选自氨基糖苷类、碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、糖肽类和脂肽类(如万古霉素)、酮内酯类(如泰利霉素)、大环内酯类(如红霉素)、单内酰胺类(氨曲南)、及其组合。特别优选的抗生素包括局部起效的抗生素，如短杆菌素，优选与乳铁蛋白和溶菌酶结合使用。用于根据本发明的剂型的抗结核药可选自异烟肼、利福平、利福布汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺、抗真菌药、及其组合。用于根据本发明剂型的抗真
菌药可选自5-氟胞嘧啶、两性霉素b、萘替芬、特比萘芬、舍他康唑、环吡酮、制霉菌素、及其组合。
[0041]
在特别优选的实施方案中，本发明的抗感染药物成分是抗病毒药物成分。在本发明的上下文中，抗病毒药物成分是指杀病毒和/或抑制病毒的药物成分。
[0042]
杀病毒剂(“杀灭病毒的”)是指通过破坏病毒核酸，更常见的是通过变性或去除病毒包膜来减少或完全阻止病毒的感染性的物质。以这种方式灭活病毒的能力被称为杀病毒。只能灭活包膜病毒的杀病毒剂被称为受限的杀病毒剂。抑制病毒繁殖的物质被称为抗病毒剂。
[0043]
在特别优选的实施方案中，本发明的抗感染药物成分对包膜病毒，特别地sars-cov-2病毒有效。
[0044]
在特别优选的实施方案中，本发明的抗感染药物成分是防腐药物成分(防腐剂)。
[0045]
根据本发明的剂型的优选抗病毒药物成分和/或优选防腐剂可选自无环醇、季铵化合物、含碘化合物、卤代化合物、喹啉衍生物、苯醌衍生物、苯酚衍生物、及其组合。
[0046]
用于根据本发明的剂型的优选无环醇可选自乙醇、己醇、正丙醇和异丙醇、及其组合。
[0047]
用于根据本发明的剂型的优选季铵化合物可选自苄烷铵、苯扎氯铵、亮绿、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、奥替尼啶(-二氢氯化物)、聚己缩胍、及其组合。
[0048]
用于根据本发明的剂型的优选含碘化合物可选自聚维酮碘、碘酊、及其组合。
[0049]
用于根据本发明的剂型的优选卤素化合物可选自三氯生、氯己定、2,4-二氯苄醇、及其组合。
[0050]
用于根据本发明的剂型的优选喹啉衍生物是羟基喹啉。
[0051]
用于根据本发明的剂型的优选苯醌衍生物是安巴腙。
[0052]
用于根据本发明的剂型的优选苯酚衍生物可选自三氯生、六氯酚、及其组合。
[0053]
在特别优选的实施方案中，抗病毒药物成分和/或防腐药物成分可选自奥替尼啶(-二氢氯化物)、氯己定、三氯生、地喹氯铵、氯化十六烷基吡啶、己脒定二(羟乙基磺酸)盐、戊甲酚、2,4-二氯苄醇、苯扎氯铵、及其组合。特别优选的抗病毒药物成分和/或防腐药物成分可选自奥替尼啶(-二氢氯化物)、氯己定、三氯生、氯化十六烷基吡啶、及其组合。
[0054]
特别优选的由两种药物成分组成的药物成分组合包括：氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合、奥替尼啶(-二氢氯化物)和氯己定的组合以及氯化十六烷基吡啶和奥替尼啶(-二氢氯化物)的组合，特别地氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合。特别地，本发明的发明人发现，使用一种或多于一种防腐剂，特别地卤代化合物(特别地氯己定)和季铵化合物(特别地氯化十六烷基吡啶)的组合，既具有有效对抗鼻腔内各种病菌的潜力，又被证明是使用者友好和可容忍的。
[0055]
根据本发明的水溶性或可与水混溶的(并且通常为单剂量的)剂型通常被提供用于人类鼻部的局部治疗。在本发明的背景下，人类鼻部通常是指至少一个选自鼻腔、鼻甲和鼻旁窦(包括额窦、上颌窦和蝶窦以及筛窦)的区域。在本发明的背景下，人类鼻部的局部治疗通常是指将根据本发明的剂型(优选在使用前转化为根据本发明的递送剂型)局部施用于前述鼻部的至少一个区域的鼻黏膜。根据本发明的剂型的用途特别包括作为对病原体感染的预防，优选对细菌和/或病毒和/或真菌感染的预防，特别优选对病毒感染的预防，特别
地对sars-cov病毒(更特别地sars-cov-2病毒)的预防。
[0056]
根据本发明的剂型的用途还可以包括用于治疗人类鼻部的疾病，优选由细菌和/或病毒和/或真菌引起的疾病，特别优选用于治疗由病毒，特别地由sars-cov病毒，最特别地由sars-cov-2病毒引起的疾病，因此特别地用于治疗covid-19。
[0057]
根据本发明的剂型可用于的人类鼻部的其他示例性疾病典型地是鼻黏膜炎症，也包括与代谢性疾病囊性纤维化有关的，和/或鼻旁窦的炎症性疾病，也包括与代谢性疾病囊性纤维化有关的。这些疾病常常作为感冒、流感样感染、covid-19等疾病的副作用发生，但也可以作为独立的疾病。
[0058]
本发明的另一个方面涉及根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型用于生产鼻腔冲洗剂的用途，其中鼻腔冲洗剂优选为等渗、略高渗或高渗的水溶液或水-有机溶液的形式。在本发明的背景下，略高渗是指该溶液具有与》0.9重量％至3重量％的nacl溶液相当的渗透压。因此，根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型在使用前可以转化为液体递送剂型。因此，本发明还涉及单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型在用于将液体引入人类鼻部的装置中的用途，优选在鼻腔冲洗器中。
[0059]
根据本发明的另一个方面，提供了含有根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型的单剂量一次性容器。优选地，一次性容器可选自袋(密封袋)、安瓿、包和注射器。优选地，一次性容器可以是安瓿或袋。
[0060]
根据本发明的安瓿可以包括包围着空腔的安瓿壁和安瓿壁上的至少一个开口，该开口以液密的方式通过可去除的密封件封闭。空腔内优选包含根据本发明的单剂量、可与水混溶的剂型，其形式为水溶液、水-有机溶液或有机溶液，优选高渗的。当最大限度地充满溶液时，安瓿的重量通常为1g至15g，优选1.5g至12g，更优选2.0g至7g。根据本发明的安瓿具有特征如下的最大空间范围：安瓿可以完全被半径最高为10cm、优选最高为7cm的假想空心球所包围。典型地，球体表面和安瓿之间没有接触点和/或交叉点。安瓿的空腔通常具有0.5ml至15ml、优选1.5ml至12ml、特别优选2.0g至7g的容量。安瓿壁可以包含塑料或铝。典型地，塑料选自pe、pet、pvc、ps、pp、pa和/或pc，优选pe和/或pet。安瓿壁可以由塑料，优选pe和/或pet，或铝制成，也可以由上述材料组成。
[0061]
根据本发明的袋可以包括包围着空腔的袋壁，其通常以气密方式密封。空腔内优选包含根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其形式为散剂、颗粒剂、溶液(特别地水溶液、水-有机溶液或有机溶液)或凝胶剂，优选颗粒剂。当最大限度地装入根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型以及任选的添加剂(例如nacl)时，袋的重量通常为1g至15g，优选1.5g至12g，特别优选2.0g至7g，另外特别优选0.3g至7g。根据本发明的袋具有特征如下的最大空间范围：袋可以完全被半径最高为15cm、优选最高为10cm的假想空心球所包围。典型地，球体表面和袋之间没有接触点和/或交叉点。袋的空腔通常具有0.5ml至15ml、优选1.5ml至12ml、特别优选2.0g至7g的容量。袋壁可以包含塑料或铝的复合薄膜。典型地，袋壁包含聚酯-铝-聚乙烯层合板或纸-铝-聚乙烯层合板，或者可以由这些层合板中的一种组成。
[0062]
根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，特别地根据本发明的单剂量颗粒剂，其通常具有100mg至5000mg、优选200mg至3000mg、特别优选300mg至2000mg的重量。相应地，根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，特别地根据本发明的单剂量颗
粒剂，其药物成分重量(所有药物成分的总重量)为0.5mg至2000mg，优选1.6mg至600mg，特别优选9mg至240mg，特别地12mg至100mg。
[0063]
根据本发明的另一个方面，描述并提供了用于上述人类鼻部的局部治疗且含有至少一种上述抗感染药物成分的鼻腔冲洗剂。典型地，根据本发明的鼻腔冲洗剂是等渗、略高渗或高渗的。这可以通过以下事实实现：用于生产根据本发明的鼻腔冲洗剂的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型(特别地颗粒剂)的量已经足以使鼻腔冲洗液成为等渗、略高渗或高渗的。或者，可以通过加入添加剂(例如nacl)使溶液成为等渗、略高渗或高渗的。因此，根据本发明的鼻腔冲洗剂除了上述药物成分和/或赋形剂外，还可以含有其他添加剂，特别地nacl。典型地，根据本发明的鼻腔冲洗剂可包含添加剂(特别地nacl)，其浓度为占鼻腔冲洗剂总重量的0.1重量％至10重量％，优选0.5重量％至8重量％，特别优选0.8重量％至3重量％。典型地，根据本发明的鼻腔冲洗剂是水溶液或有机-水溶液。根据本发明的鼻腔冲洗剂可以以喷雾剂的形式使用。因此，水溶液或有机-水溶液可以用喷雾器进行雾化。
[0064]
根据本发明的一个方面，根据本发明的鼻腔冲洗剂中至少一种抗感染药物成分的浓度(即根据本发明的鼻腔冲洗剂中使用的所有药物成分的总浓度)可以为占鼻腔冲洗剂总重量的0.01重量％至3重量％，优选0.05重量％至1重量％，更优选0.08重量％至0.25重量％。特别优选地，根据本发明的鼻腔冲洗剂中至少一种抗感染药物成分的浓度(即根据本发明的鼻腔冲洗剂中使用的所有药物成分的总浓度)可以为占鼻腔冲洗剂总重量的0.003重量％至0.09重量％，优选0.005重量％至0.08重量％，更优选0.008重量％至0.05重量％。发明人惊讶地发现，这种药物成分浓度明显低于市场上现有漱口水中的用量，现有漱口水中的用量约为0.1重量％或0.2重量％。这可能是由于与口腔黏膜相比，鼻黏膜的敏感性更高。但与此同时，可以视为所述鼻腔冲洗剂有足够的有效性，因为本发明中的至少一种抗感染药物成分即使在很低的浓度下仍表现出足够的有效性。
[0065]
根据本发明的鼻腔冲洗剂可包含至少一种上述赋形剂。如果存在，至少一种赋形剂的浓度(即用于鼻腔冲洗剂中所有赋形剂的总浓度)可以为占鼻腔冲洗剂总重量的0.05重量％至20重量％，优选0.08重量％至15重量％，更优选0.1重量％至2重量％。
[0066]
根据本发明的鼻腔冲洗剂可在用于将液体引入人类鼻部的装置中使用，典型地在鼻腔冲洗器中。鼻腔冲洗剂旨在取代生理条件下存在的鼻黏膜上的小股液体流动(纤毛上皮携带液体和颗粒)的机械清洁功能。如果这种清洁功能受损(例如由于鼻部疾病)，病原体(例如病毒)可以更容易地穿透鼻黏膜细胞并感染它们。对于成年人来说，使用可填充式鼻腔冲洗器时的冲洗量通常为200ml至300ml或200ml至500ml，而对于12岁以下的儿童来说，100ml至150ml的冲洗量就足够。根据本发明的鼻腔冲洗剂可以每天使用1次至3次，特别地每天2次。根据本发明的鼻腔冲洗剂的体积可以为50ml至350ml，优选80ml至320ml，特别优选100ml至300ml。在实施方案中，根据本发明的鼻腔冲洗剂可以是单剂量的。例如，根据本发明的鼻腔冲洗剂可以包含在单剂量一次性容器中。
[0067]
根据另一个方面，本发明涉及包含至少一种上述抗感染药物成分的多剂量剂型，典型地其摩尔质量为75g/mol至750g/mol，特别地300g/mol至600g/mol，且该制剂优选用于上述人类鼻部的局部治疗。典型地，根据本发明的多剂量剂型可以为鼻腔喷雾剂、鼻腔凝胶剂或鼻腔滴剂的形式。典型地，根据本发明的多剂量剂型可以为等渗或高渗的鼻腔喷雾剂、鼻腔凝胶剂或鼻腔滴剂的形式。根据本发明的鼻腔喷雾剂、鼻腔凝胶剂或鼻腔滴剂形式的
多剂量剂型中的至少一种抗感染药物成分的浓度(即根据本发明的多剂量剂型中使用的所有药物成分的总浓度)可以为占多剂量剂型总重量的0.001重量％至3重量％，优选0.005重量％至1重量％，特别优选0.008重量％至0.25重量％，以及非常特别优选0.01重量％至3重量％，特别地0.01重量％至0.1重量％。特别优选地，根据本发明的多剂量剂型中至少一种抗感染药物成分的浓度(即根据本发明的多剂量剂型中使用的所有药物成分的总浓度)可以为占多剂量剂型总重量的0.003重量％至0.09重量％，优选0.005重量％至0.08重量％，特别地0.008重量％至0.05重量％。
[0068]
另外，根据本发明的多剂量剂型可以是颗粒剂或可与水混溶的水溶液、有机-水溶液或有机溶液，其包含至少一种上述抗感染药物成分，并可用于生产根据本发明的鼻腔冲洗剂。多剂量剂型中至少一种抗感染药物成分的浓度(即根据本发明的多剂量剂型中使用的所有药物成分的总浓度)被调整为使由多剂量剂型的单次剂量生产的鼻腔冲洗剂为等渗、略高渗或高渗的(≥290mosmol/kg
±
10mosmol/kg)。特别地，根据本发明的多剂量剂型中至少一种抗感染药物成分的浓度可以为占多剂量剂型总重量的0.5重量％至40重量％，优选0.8重量％至20重量％，更优选1重量％至15重量％，以及非常特别优选3重量％至12重量％，或者非常特别优选0.5重量％至12重量％。如果存在，在根据本发明的多剂量剂型中，特别地在颗粒剂中，至少一种赋形剂的浓度(即根据本发明的剂型中使用的所有赋形剂的总浓度)可以为占多剂量剂型总重量的60重量％至99.5重量％，优选80重量％至99.2重量％，特别优选85重量％至99重量％(重量)，以及非常特别优选88重量％至97重量％(重量)，或者非常特别优选88重量％至99.5重量％。
[0069]
根据本发明的水溶液、有机-水溶液或有机溶液形式的多剂量剂型的体积可以为100ml至1500ml，优选200ml至1000ml，特别优选300ml至750ml。根据本发明的颗粒剂形式的多剂量剂型的质量可以为10g至1000g，优选20g至800g，特别优选50g至500g。根据本发明的多剂量剂型，无论是颗粒剂还是可与水混溶的水溶液、有机-水溶液或有机溶液的形式，都可以包含数量为20至200、优选30至100、特别优选40至80的单次剂量。
[0070]
根据本发明的另一个方面，提出了单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其包含至少一种上述抗感染药物成分和任选的上述赋形剂，该剂型特别用于人类口腔和咽喉部位的局部治疗和/或适合生产漱口水。单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型中的至少一种抗感染药物成分的浓度(即根据本发明的剂型中使用的所有药物成分的总浓度)被调整为使所生产的漱口水中的药物成分浓度(即根据本发明的漱口水中使用的所有药物成分的总浓度)为占漱口水总重量的0.025重量％至0.5重量％，优选0.05重量％至0.3重量％，特别优选0.08重量％至0.25重量％。相应地，用于生产漱口水的根据本发明的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型中的至少一种抗感染药物成分的浓度可以为占单剂量剂型总重量的0.025重量％至0.5重量％，优选0.05重量％至0.3重量％，特别优选0.08重量％至0.25重量％。根据本发明的剂型可以是固体、半固体或液体剂型。作为固体剂型，其可选自散剂、颗粒剂和片剂。作为半固体剂型，其可包括例如凝胶剂。作为液体剂型，其优选为水溶液或水-有机溶液的形式。优选地，该水溶液或水-有机溶液是等渗、略高渗或高渗的。特别优选地，根据本发明的剂型为颗粒剂、散剂或高渗水溶液或高渗水-有机溶液的形式，特别地颗粒剂。
[0071]
根据本发明的另一个方面，提出了试剂盒，其包含以下组分中的至少两种：
[0072]-根据本发明的用于生产鼻腔冲洗剂的水溶性或可与水混溶的剂型；
[0073]-根据本发明的用于生产鼻腔冲洗剂的多剂量剂型；
[0074]-根据本发明的用于生产漱口水的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型；
[0075]-(常规)漱口水；和/或
[0076]-用于将液体递送剂型引入鼻部的装置，优选鼻腔冲洗器。
[0077]
将根据本发明的鼻腔冲洗剂与根据本发明的漱口水结合使用，能够以简单、灵活和具有成本效益的方式对几乎整个上呼吸道(鼻、口和咽喉)进行感染防护。
[0078]
根据本发明的剂型的生产可以通过技术人员已知的方法进行。原则上，固体剂型(如散剂、颗粒剂或片剂)、半固体剂型(如凝胶剂)和液体剂型(如水溶液、水-有机溶液或有机溶液)的生产是技术人员已知的，并在技术文献中充分描述，例如在教科书“bauer//f
ü
hrer
–
制药技术第10版，2017年修订版，斯图加特科学出版社”(“bauer//f
ü
hrer-pharmazeutische technologie,10.,
ü
berarbeitete auflage 2017,wissenschaftliche verlagsgesellschaft stuttgart”)中。
[0079]
例如，根据本发明的剂型可以通过干法制粒或湿法制粒(例如流化床制粒)以颗粒剂的形式生产。干法制粒或湿法制粒是生产颗粒剂的常见工艺。
[0080]
可以与上述实施方案相结合的特别优选的实施方案涉及以下方面：
[0081]
第1方面。用于预防鼻部疾病、特别地预防病毒和/或细菌、特别地sars-cov病毒的感染的用于生产鼻腔冲洗剂的颗粒剂，特别地单剂量颗粒剂，其包含至少一种抗感染药物成分，该药物成分选自奥替尼啶(-二氢氯化物)、氯己定、氯化十六烷基吡啶、三氯生、及其组合，特别地氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合。
[0082]
第2方面。用于治疗鼻部疾病、特别地用于治疗细菌性和/或病毒性鼻部疾病、特别地sars-cov的颗粒剂，特别地单剂量颗粒剂，其包含至少一种抗感染药物成分，该药物成分选自奥替尼啶(-二氢氯化物)、氯己定、氯化十六烷基吡啶、三氯生、及其组合，特别地氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合。
[0083]
第3方面。用于治疗鼻部疾病、特别地用于治疗细菌性和/或病毒性鼻部疾病的颗粒剂，特别地单剂量颗粒剂，其包含占颗粒剂总重量的3重量％至12重量％的至少一种抗感染药物成分，该药物成分选自奥替尼啶(-二氢氯化物)、氯己定、氯化十六烷基吡啶、三氯生、及其组合，特别地3重量％至12重量％的氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合。
[0084]
第4方面。用于治疗鼻部疾病、特别地治疗细菌性和/或病毒性鼻部疾病的颗粒剂，特别地单剂量颗粒剂，其包含占颗粒剂总重量的3重量％至12重量％的氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合和88重量％至97重量％的一种或多于一种糖醇与一种或多于一种纤维素衍生物的组合。
[0085]
第5方面。用于预防鼻部疾病、特别地预防病毒感染、特别地sars-cov病毒的感染的用于生产鼻腔冲洗剂的单剂量有机-水溶液或单剂量有机溶液，其包含至少一种抗感染药物成分，该药物成分选自奥替尼啶(-二氢氯化物)、氯己定、氯化十六烷基吡啶、三氯生、及其组合，特别地氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合。
[0086]
第6方面。用于预防鼻部疾病、特别地预防病毒和/或细菌、特别地sars-cov病毒的感染的用于生产鼻腔冲洗剂的多剂量有机-水溶液或多剂量有机溶液，其包含至少一种抗感染药物成分，该药物成分选自奥替尼啶(-二氢氯化物)、氯己定、氯化十六烷基吡啶、三氯生、及其组合，特别地氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合。
[0087]
第7方面。包含至少一种抗感染药物成分的颗粒剂，特别地单剂量颗粒剂用于生产鼻腔冲洗剂的用途，其中药物成分选自奥替尼啶(-二氢氯化物)、氯己定、氯化十六烷基吡啶、三氯生、及其组合，特别地氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合。
[0088]
第8方面。用于预防鼻部疾病、特别地预防病毒感染、特别地sars-cov病毒的感染的鼻腔冲洗剂，其包含至少一种抗感染药物成分，该药物成分选自奥替尼啶(-二氢氯化物)、氯己定、氯化十六烷基吡啶、三氯生、及其组合，特别地氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合。
[0089]
第9方面。用于治疗鼻部疾病、特别地用于治疗细菌性和/或病毒性鼻部疾病、特别地sars-cov的鼻腔冲洗剂，其包含至少一种抗感染药物成分，该药物成分选自奥替尼啶(-二氢氯化物)、氯己定、氯化十六烷基吡啶、三氯生、及其组合，特别地氯己定和氯化十六烷基吡啶的组合。
[0090]
虽然本发明已经参照典型的实施方案在上文进行了描述，但它并不局限于此，而是可以以各种方式进行修改。本发明也不限于提到的可能的应用。
实施例
[0091]
通过湿法制粒制备几种示例性的抗感染颗粒剂(见表1)。
[0092]
生产抗感染颗粒剂g1至g10的配方
[0093]
表1
[0094][0095][0096]
制备报告(实验室规模)
[0097]-准备带研杵的研钵，
[0098]-用不反应的赋形剂封住研钵的孔隙，
[0099]-将待分散的药物成分量放在研钵中(必要时与流变改性剂研磨)，
[0100]-与大约相同量的赋形剂研磨，
[0101]-逐步地加入更多的赋形剂并研磨，
[0102]-称出纯化水并放入烧杯中，
[0103]-称出阿拉伯胶、聚维酮(pvp)或甲基纤维素，并小心地撒到准备好的水上，让其泡涨至少30分钟，必要时进行搅拌和略微加热直到形成透明溶液，
[0104]-现在将制粒液逐滴地加入到粉末混合物中进行混合，直到形成雪球状团块，
[0105]-将团块过筛，例如孔径为2000的筛，并在干燥箱中干燥，例如在40℃，直到质量恒定
*1
，
[0106]-再次将颗粒过筛(孔径1400)，然后装入单剂量包。
[0107]
*1
未测定颗粒剂的残留水分。然而可以假设，由于进行了干燥，在计算药物成分相对于生产的颗粒剂总重量的重量百分比时，可以忽略成品颗粒剂中的水含量。
[0108]
体外和体内研究(结果见表2)
[0109]
试验在室温下通过晃动分别将0.342g的颗粒剂g1至g10溶解在250ml的水中。测定溶解时间，然后检查制备的溶液l1至l10的起泡行为和可能的沉淀形成(目测)。为每一种颗粒剂g1至g10制备10种溶液(即g1为10种溶液，g2为10种溶液，等等)。颗粒剂g1至g10的溶解行为根据以下方案进行评估：
[0110]
溶解行为
[0111]
3差(溶解时间：》1分钟，剧烈起泡，形成沉淀)
[0112]
2中等(溶解时间：10秒至1分钟，轻微起泡，无沉淀)
[0113]
1良好(溶解时间：《10秒，无泡沫，无沉淀)
[0114]
为了获得即用型等渗和/或略高渗的鼻腔冲洗液n，将约3g的洗鼻盐(2021年生产的)分别加入到溶液l1至l10中。随后，将以这种方式制备的即用型鼻腔冲洗液n1至n10分别在受试者身上借助鼻腔冲洗器进行测试(容忍度测试)。总体而言，每种即用型鼻腔冲洗液n1至n10分别在10名受试者身上进行了测试(每名受试者每天1次测试)。受试者可以根据以下方案评价即用型鼻腔冲洗液(容忍度评价)：
[0115]
容忍度评价
[0116]
3差(刺激鼻黏膜，咽后壁轻微发红，使用后2小时内咽喉有干燥感)
[0117]
2中等(对鼻黏膜无刺激，咽喉无发红，使用后30分钟内咽喉有轻微干燥感)
[0118]
1良好(对鼻黏膜无刺激，咽喉无发红，咽喉无干燥感，使用后感觉中性)
[0119]
有关溶解行为和容忍度的结果总结在以下表2中。为了对每种颗粒剂和/或鼻腔冲洗液进行平均评价，对每种颗粒剂(即g1，g2，g3
……
)和/或鼻腔冲洗液(即n1，n2，n3
……
)进行了以下评价：
[0120][0121][0122][0123]
在评价颗粒剂的溶解行为时，颗粒剂(如g1)可以获得最低10分(最佳评价)至最高30分(最差评价)。这也适用于对鼻腔冲洗液n1至n10的的容忍度评价。
[0124]
表2
[0125][0126]

技术特征：
1.一种用于生产鼻腔冲洗剂的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其包含用于人类鼻部的局部治疗的至少一种抗感染药物成分。2.根据权利要求1所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其用于预防细菌性和/或病毒性鼻部疾病和/或用于治疗细菌性和/或病毒性鼻部疾病。3.根据前述任何一项权利要求所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其中剂型是选自散剂、颗粒剂和片剂的固体剂型。4.根据前述任何一项权利要求所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其中至少一种抗感染药物成分在剂型中的浓度为占该剂型总重量的0.8重量％至20重量％。5.根据前述任何一项权利要求所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其中抗感染药物成分选自抗生素、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药物成分、防腐剂、及其组合。6.根据前述任何一项权利要求所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其中抗感染药物成分选自无环醇、季铵化合物、含碘化合物、卤代化合物、喹啉衍生物、苯醌衍生物、苯酚衍生物、及其组合。7.根据前述任何一项权利要求所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其中抗感染药物成分是对包膜病毒，优选对sars-cov-2病毒有效的抗病毒药物成分。8.根据前述任何一项权利要求所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其中抗感染药物成分的摩尔质量为300g/mol至600g/mol。9.根据前述任何一项权利要求所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其中剂型为颗粒剂，且该剂型含有一种或两种抗感染药物成分。10.根据前述任何一项权利要求所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其中剂型含有一种或多于一种选自纤维素衍生物、糖醇、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、及其组合的赋形剂。11.一种包含根据前述任何一项权利要求所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型的单剂量一次性容器，其中一次性容器优选选自袋、安瓿、包和注射器。12.根据权利要求1至10中任一项所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型用于生产鼻腔冲洗剂的用途，其中鼻腔冲洗剂优选为等渗或高渗的水溶液或等渗或高渗的水-有机溶液的形式。13.根据权利要求1至10中任一项所述的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型在用于将液体引入人类鼻部的装置中的用途，优选在鼻腔冲洗器中。14.一种鼻腔冲洗剂，其包含选自无环醇、季铵化合物、含碘化合物、卤代化合物、喹啉衍生物、苯醌衍生物、苯酚衍生物、及其组合的至少一种抗感染药物成分。15.根据权利要求14所述的鼻腔冲洗剂，其中至少一种抗感染药物成分在鼻腔冲洗剂中的浓度为占鼻腔冲洗剂总重量的0.003重量％至0.09重量％。

技术总结
用于生产鼻腔冲洗剂的单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型，其包含用于人类鼻部的局部治疗的至少一种抗感染药物成分。包含所述单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型的单剂量一次性容器，其中一次性容器优选选自袋、安瓿、包和注射器。所述单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型用于生产鼻腔冲洗剂的用途。所述单剂量、水溶性或可与水混溶的剂型在用于将液体引入人类鼻部的装置中的用途，优选在鼻腔冲洗器中。鼻腔冲洗剂，其包含选自无环醇、季铵化合物、含碘化合物、卤代化合物、喹啉衍生物、苯醌衍生物、苯酚衍生物、及其组合的至少一种抗感染药物成分。分。


技术研发人员：克里斯蒂安
受保护的技术使用者：西德罗加健康产品公司
技术研发日：2021.09.28
技术公布日：2023/10/20