一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物及其应用的制作方法

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是一种含酒石酸伐尼克兰的药物组合物及其在制备降低哺乳动物对烟碱成瘾或用于治疗哺乳动物下列疾病或病症的药物中的应用。


背景技术：

2.酒石酸伐尼克兰是烟碱型乙酰胆碱受体α4β2亚型的选择性部分激动剂，对神经中该受体具有高度亲和力。伐尼克兰与α4β2受体结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。酒石酸伐尼克兰的结构如式i。
[0003][0004]
2021年10月15日，fda批准oyster point pharma公司的酒石酸伐尼克兰鼻喷剂(0.6mg/ml)用于治疗干眼症。本公司在对此产品进行研究过程中，意外地发现鼻喷剂在降低烟碱成瘾中也有作用，而且相对于常规治疗降低烟碱成瘾服用的酒石酸伐尼克兰片剂，鼻喷剂具有起效快，用量少，强化戒烟者对烟碱的心理厌恶等优势。由于该鼻喷剂用于治疗干眼症，主药成分含量低，无法达到理想的降低烟碱成瘾的效果，因此需要开发新的处方提高主成分含量，并降低高浓度给药下引起的打喷嚏等不良反应。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是：提供一种含酒石酸伐尼克兰的药物组合物。
[0006]
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
[0007]
一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物，包括烟碱乙酰胆碱受体激动剂和降
低药物刺激性的化合物。
[0008]
进一步的，所述降低药物刺激性的化合物选自薄荷粉末、薄荷油和薄荷脑中的一种。
[0009]
进一步的，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂在组合物的质量百分含量为10-100％。
[0010]
进一步的，烟碱乙酰胆碱受体占整体组合物比例的20-100％。
[0011]
进一步的，烟碱乙酰胆碱受体占整体组合物比例的30-100％。
[0012]
进一步的，烟碱乙酰胆碱受体占整体组合物比例的40-100％。
[0013]
进一步的，所述组合物的剂型为水溶液、混悬液、固体粉末、膏状物或凝胶状物中的一种。
[0014]
进一步的，所述组合物中还包括其他添加物，其他添加物选自ph调节剂、渗透压调节剂、缓冲对的一种或多种。
[0015]
进一步的，所述ph调节剂选用氢氧化钠和盐酸；
[0016]
所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；
[0017]
所述缓冲对选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，枸橼酸和枸橼酸钠，冰醋酸和醋酸钠中的一种。
[0018]
本发明的另一个目的是：提供一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物用于制备降低哺乳动物对烟碱成瘾或用于治疗哺乳动物下列疾病或病症的药物中的应用。
[0019]
具体疾病或病症包括：炎性肠病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、克罗恩病、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹型口炎性腹泻、结肠袋炎、血管收缩、焦虑症、恐慌症、抑郁症、双极性疾病、孤独症、睡眠失常、喷射迟后、肌萎缩性侧索硬化-als、识知功能障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸过多症、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性肌上麻痹、化学制剂依赖和成瘾症；对烟碱和/或烟草产品、酒精、苯并二氮杂卓、巴比妥酸盐、类阿片或可卡因有依赖性或成瘾、头痛、中风、外伤性脑损伤-tbi、强迫-冲动性障碍-ocd、精神病、亨延顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发梗死性痴呆、与年龄有关的识知衰退、癫痫、包括小发作失神癫痫、阿尔茨海默型老年痴呆-ad、帕金森病-pd，注意力缺乏活动过强亢进疾病-adhd和图雷特综合征。
[0020]
有益效果
[0021]
本发明中的药物组合物，通过添加降低药物刺激性的化合物，使得该药物组合物可以在较高浓度下给药且不会引起打喷嚏等不良反应。
具体实施方式
[0022]
本发明提供了一种含酒石酸伐尼克兰的药物组合物，用于降低哺乳动物烟碱成瘾或有助于停止或减少使用烟草。
[0023]
现将参考下列实施例进一步示例本发明多种实施方式的实例。因此，下列实施例被提供以示例本发明，但非意味对其限制。除非另外说明，份数和百分比是按重量计。
[0024]
本发明中的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物用于制备降低哺乳动物对烟碱成瘾或用于治疗哺乳动物下列疾病或病症的药物中的应用。
[0025]
具体疾病或病症包括：炎性肠病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、克罗恩病、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹型口炎性腹泻、结肠袋炎、血管收缩、焦
虑症、恐慌症、抑郁症、双极性疾病、孤独症、睡眠失常、喷射迟后、肌萎缩性侧索硬化-als、识知功能障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸过多症、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性肌上麻痹、化学制剂依赖和成瘾症；对烟碱和/或烟草产品、酒精、苯并二氮杂卓、巴比妥酸盐、类阿片或可卡因有依赖性或成瘾、头痛、中风、外伤性脑损伤-tbi、强迫-冲动性障碍-ocd、精神病、亨延顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发梗死性痴呆、与年龄有关的识知衰退、癫痫、包括小发作失神癫痫、阿尔茨海默型老年痴呆-ad、帕金森病-pd，注意力缺乏活动过强亢进疾病-adhd和图雷特综合征。
[0026]
本发明中的酒石酸伐尼克兰的药物组合物所采用的施药系统，具体包括：
[0027]
a)预充有多剂量烟碱乙酰胆碱受体的室；
[0028]
b)致动器喷嘴，所述致动器喷嘴包括出口通道和尖端，并且具有符合鼻腔内的内表面的形状。
[0029]
上述施药器系统可以是无气液体分配系统或者浸渍管流体分配系统。施药系统是泵、comod系统或者数字无气施药器系统。
[0030]
实施例1
[0031]
烟碱乙酰胆碱受体鼻喷溶液制剂实施例
[0032]
表1
[0033]
材料溶液1溶液2溶液3溶液4酒石酸伐尼克兰20％40％60％80％磷酸二氢钠1％1％1％1％磷酸氢二钠2％2％2％2％氯化钠0.4％0.3％0.2％0.2％氢氧化钠0.1％0.2％0.3％0.3％薄荷脑0.2％0.2％0.5％0.5％注射用水76.3％56.3％36.0％16.0％
[0034]
制备流程：将酒石酸伐尼克兰、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、薄荷脑溶解到注射用水中，使用氢氧化钠调剂ph值后灌装到施药系统中。
[0035]
实施例2
[0036]
烟碱乙酰胆碱受体鼻喷粉末制剂实施例
[0037]
表2
[0038]
材料粉末1粉末2酒石酸伐尼克兰50％99.2％甘露醇49.5％na薄荷粉末0.5％0.8％
[0039]
制备流程：将微粉化后的酒石酸伐尼克兰、薄荷粉末和甘露醇混合均匀后灌装到施药系统中。
[0040]
实施例3
[0041]
烟碱乙酰胆碱受体鼻喷凝胶制剂实施例
[0042]
表3
[0043][0044][0045]
制备流程：将酒石酸伐尼克兰、泊洛沙姆、丙二醇、薄荷油溶解到注射用水中，使用盐酸调剂ph值后灌装到施药系统中。
[0046]
实施例4
[0047]
关于副作用的对比实验
[0048]
副作用对比方法：选用大鼠进行一周给药，每日一次，比较实施例下样品与未加入薄荷成分的样品刺激性。
[0049][0050]
〇：没有打喷嚏；
×
：有打喷嚏
[0051]
实验例5
[0052]
药效对比实验
[0053]
药效对比方法：在尼古丁成瘾人群中选择8位，每日使用烟碱乙酰胆碱受体激动剂不同实施例的样品，30天后对比实验前后对烟碱的耐受度。
[0054][0055][0056]
〇：对烟草产生厌恶；
×
：无明显改善
[0057]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

技术特征：
1.一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物，其特征在于：包括烟碱乙酰胆碱受体激动剂和降低药物刺激性的化合物。2.根据权利要求1所述的一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物，其特征在于：所述降低药物刺激性的化合物选自薄荷粉末、薄荷油和薄荷脑中的一种。3.根据权利要求1所述的一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物，其特征在于：所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂在组合物的质量百分含量为10-100％。4.根据权利要求3所述的一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物，其特征在于：烟碱乙酰胆碱受体占整体组合物比例的20-100％。5.根据权利要求4所述的一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物，其特征在于：烟碱乙酰胆碱受体占整体组合物比例的30-100％。6.根据权利要求5所述的一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物，其特征在于：烟碱乙酰胆碱受体占整体组合物比例的40-100％。7.根据权利要求1所述的一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物，其特征在于：所述组合物的剂型为水溶液、混悬液、固体粉末、膏状物或凝胶状物中的一种。8.根据权利要求1所述的一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物，其特征在于：所述组合物中还包括其他添加物，其他添加物选自ph调节剂、渗透压调节剂、缓冲对的一种或多种。9.根据权利要求8所述的一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物，其特征在于：所述ph调节剂选用氢氧化钠和盐酸；所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述缓冲对选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，枸橼酸和枸橼酸钠，冰醋酸和醋酸钠中的一种。10.如权利要求1-9中任一项所述的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物用于制备降低哺乳动物对烟碱成瘾或用于治疗哺乳动物下列疾病或病症的药物中的应用；所述疾病或病症包括：炎性肠病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、克罗恩病、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹型口炎性腹泻、结肠袋炎、血管收缩、焦虑症、恐慌症、抑郁症、双极性疾病、孤独症、睡眠失常、喷射迟后、肌萎缩性侧索硬化-als、识知功能障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸过多症、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性肌上麻痹、化学制剂依赖和成瘾症；对烟碱和/或烟草产品、酒精、苯并二氮杂卓、巴比妥酸盐、类阿片或可卡因有依赖性或成瘾、头痛、中风、外伤性脑损伤-tbi、强迫-冲动性障碍-ocd、精神病、亨延顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发梗死性痴呆、与年龄有关的识知衰退、癫痫、包括小发作失神癫痫、阿尔茨海默型老年痴呆-ad、帕金森病-pd，注意力缺乏活动过强亢进疾病-adhd和图雷特综合征。

技术总结
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是一种含酒石酸伐尼克兰的药物组合物及其在制备降低哺乳动物对烟碱成瘾或用于治疗哺乳动物下列疾病或病症的药物中的应用；包括烟碱乙酰胆碱受体激动剂和降低药物刺激性的化合物，所述降低药物刺激性的化合物选自薄荷粉末、薄荷油和薄荷脑中的一种；本发明中的药物组合物，通过添加降低药物刺激性的化合物，使得该药物组合物可以在较高浓度下给药且不会引起打喷嚏等不良反应。等不良反应。


技术研发人员：付翌秋 许瑞 哈继兵
受保护的技术使用者：海南文石继信生物科技有限责任公司
技术研发日：2023.03.16
技术公布日：2023/7/11